Il surrene. Midollare. Il surrene è un organo VITALE!
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- Saverio Ferraro
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1 Il surrene Il surrene è un organo VITALE! Il surrene è un organo pari retroperitoneale situato sul polo superiore di ciascun rene fra l undicesima vertebra toracica e la prima vertebra lombare Ciascuna ghiandola pesa 3-5 g, è lunga 5 cm, larga 2,5 cm con uno spessore di 0,6 cm La GHIANDOLA SURRENALICA è costituita da due parti anatomicamente ed embriologicamente distinte: Corticale Midollare scaricato da 1
2 La corteccia surrenalica La corteccia surrenalica è costituita da tre strati distinti Zona glomerulare, più esterna, deputata esclusivamente alla produzione di aldosterone Zona fascicolata, intermedia, costituita da colonne di cellule ricche di lipidi, produce cortisolo ed androgeni ed è regolata dal sistema ipotalamo-ipofisario tramite l ACTH Zona reticolare, più interna, produce steroidi sessuali Corteccia surrenale zona glomerulare aldosterone zona fasciculata cortisolo zona reticulare androgeni (20%) (80%) scaricato da 2
3 Il corticosurrene La ghiandola surrenalica secerne oltre 50 tipi di ormoni differenti per struttura chimica e attività funzionale Produzione di cortisolo fondamentale per la sua azione antiinfiammatoria e immunosoppressiva e sul metabolismo glucidico e proteico Produzione di aldosterone e altri ormoni mineraloattivi deputati al controllo della pressione arteriosa, alla omeostasi del Na+ e del K+ ed al controllo del volume dei fluidi extracellulari Produzione di ormoni con azione androgenica deputati alla determinazione e mantenimento dei caratteri sessuali secondari La corteccia surrenalica La struttura chimica generale degli ormoni corticosurrenalici è quella steroidea simile a quella del colesterolo La sintesi degli ormoni corticosurrenalici avviene a partire dal colesterolo Gli ormoni steroidei sono liposolubili ( si sciolgono nei grassi ), si trovano in circolo legati a proteine plasmatiche che ne consentono il trasporto e ne costituiscono un mezzo di stoccaggio scaricato da 3
4 Sintesi ormoni corticosurrenalici Azione mineralattiva Azione glucoattiva, anti infiammatoria, immunosoppressiva Azione androgenica Regolazione della sintesi ormonale Secrezione dei Glucocorticoidi (cortisolo ( e androgeni) Stimolata da ACTH nella zona fasciculata La secrezione degli androgeni nella zona reticularis è co-stimolata dall ACTH Ipotalamo CRH Ipofisi Ormone adrenocorticotropo (ACTH) surrene CORTISOLO e ANDROGENI scaricato da 4
5 Regolazione della sintesi ormonale Cortisolo ACTH Cortisolo ACTH Ritmo circadiano della secrezione di cortisolo Ondata principale notturna (prima del risveglio): viene secreto il 50% del cortisolo giornaliero totale 7-13 scariche (episodi secretori) nel corso della giornata Sonno Ora del giorno scaricato da 5
6 Fattori che influenzano la secrezione di ACTH Bioritmo giornaliero Feedback retroattivi Stress ed altri fattori corticali e ipotalamici Pulsatilità Fattori che influenzano la secrezione di cortisolo Tipi di stress che inducono secrezione di cortisolo: Stress fisici Ipoglicemia Traumi (fratture, ustioni, operazioni chirurgiche, parto) Esposizioni al freddo Infezioni Esercizio pesante Stress psicologici Ansia acuta (anticipazioni di situazioni pesanti: operazioni chirurgiche, parto, esami universitari, voli aerei, situazioni nuove) Ansia cronica scaricato da 6
7 Azioni dei glucocorticoidi Il Cortisolo è essenziale per la vita!!! Fortemente anti-infiammatorio Fortemente immunosoppressivo Necessario per la maturazione del feto Glicemia Lipolisi catabolismo del muscolo e del connettivo Inibisce la formazione delle ossa Mantiene il tono vasale Principali effetti metabolici di gluco- e mineral-corticoidi Glucocorticoidi Metabolici Immunologici Generali - lipolisi, glicogenolisi,gluconeogenesi - utilizzazione periferica del glucosio - risposta linfociti B e T - mediatori umorali immunità - omeostasi fluidi ed elettroliti - comportamento ed attività neuropsichiche -(cognitive, umorali,ecc) Generali Mineralcorticoidi - omeostasi idrosalina extra ed intra-cellulare scaricato da 7
8 Azioni dell aldosterone dell assorbimento del sodio a livello del tubulo renale con aumento della sodiemia e del volume di sangue circolante dell eliminazione di potassio a livello tubulare renale Azioni degli androgeni Androgeni surrenalici e loro azioni Androgeni surrenalici (deidroepiandrosterone DHEA, DHEA-S e androstenedione) hanno debole attività androgenica Convertiti in testosterone nei tessuti periferici Mantengono la distribuzione pilifera femminile e contribuiscono all eritropoiesi; risorsa di estrogeni in menopausa Funzioni biologiche ancora incerte. Nei maschi, I testicoli rappresentano la principale fonte di androgeni scaricato da 8
9 CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA cortisolo - a livello osseo stimola l attività osteoclastica inibisce l attività osteoblastica - inibisce l assorbimento intestinale di calcio - aumenta l escrezione renale di calcio ipercalciuria osteoporosi Ipercortisolismi: classificazione Patologia Patologia ipofisaria (80% adenoma) associata a iperplasia surrenalica diffusa iperplasia surrenalica micronodulare iperplasia surrenalica macronodulare iperplasia corticotropa primaria Produzione ectopica di ACTH Produzione ectopica di CRF Somministrazione esogena di ACTH Patologia surrenalica: tumori surrenalici: adenoma singolo adenomi multipli carcinoma displasia nodulare primitiva (autoimmune) Somministrazione esogena di steroidi S. da pseudocushing (depressione, alcolismo) ACTH dip X X X X X X X A scaricato da 9
10 Ipercortisolismo endogeno ACTHdipendente ed ACTH-indipendente ACTH-dipendente X X X X ACTH-indipendente Sindrome di Cushing Quadro clinico sostenuto da un eccesso cronico di glicocorticoidi Primitivo Secondario Ectopico ACTH ACTH CRH Cortisolo Cortisolo scaricato da 10
11 SINDROME DI CUSHING Condizione caratterizzata da eccesso di glucocorticoidi conseguente all eccessiva produzione surrenalica per causa primitiva o per l eccessiva produzione di ACTH da tumore ipofisario od altro tumore Ha una frequenza di 8-10 casi per milione ed è più frequente nelle donne che negli uomini Tale frequenza si riferisce ai casi conclamati, ma è attualmente opinione comune che sia fondamentale sospettare un ipercortisolismo prima che i caratteristici segni e sintomi divengano evidenti scaricato da 11
12 QUANDO SOSPETTARE UN IPERCORTISOLISMO Ipertensione arteriosa Soggetti in apparente buona salute mancato controllo nonostante una politerapia Assente familiarità Diabete mellito e insulino-resistenza/ sindrome metabolica Soggetti giovani Assenza di familiarità e fattori predisponenti Necessità di frequenti cambi di terapia Necessità di una terapia aggressiva Rachialgie/osteoporosi Soggetti giovani QUANDO SOSPETTARE UN IPERCORTISOLISMO Disturbi dell umore mancato controllo nonostante una politerapia Cambiamento della conformazione corporea Alterazioni del ciclo mestruale Comparsa di irsutismo/acne Riduzione della libido/potenza sessuale scaricato da 12
13 Sindrome di Cushing Il quadro clinico della S. Cushing è caratterizzato da una estrema variabilità I segni ed i sintomi sono di entità variabile e variamente associati fra di loro Tale variabilità dipende: Dall entità dell ipercortisolismo Dalla durata dell ipercortisolismo Dalla sensibilità individuale al cortisolo Dalle secrezioni steroidee associate Segni e Sintomi CORTISOLO!! Frequenza % Obesità tronculare 90 Facies lunare 88 Ipertensione arteriosa 80 Irsutismo 80 Ipogonadismo (amenorrea, impotenza) 75 Osteoporosi 65 Astenia 65 Ridotta tolleranza ai carboidrati 65 Strie purpuree 60 Fragilità vasale 60 Acne 55 Rachialgie 50 Alterazioni psichiche 45 Scompenso di circolo 22 Iperpigmentazione ( solo nelle forme ACTH-dipendenti) 6 scaricato da 13
14 assottigliamento dei capelli guance rosse gibbo di bufalo infarcimento fosse sopraclavicolari iperpigmentazione ipotrofia muscolare acne facies lunare ipertensione aumento dei peli terminali incremento ponderale obesità centripeta strie rubre ipogonadismo ecchimosi cute sottile Lenta guarigione delle ferite Ipercorticosurrenalismo: Sindrome di Cushing Obesità tronculare scaricato da 14
15 Ipercorticosurrenalismo: Sindrome di Cushing S. Cushing: Gibbo di bufalo Ipercorticosurrenalismo: Sindrome di Cushing M. Cushing: Faccia a luna piena scaricato da 15
16 03/11/2011 Ipercorticosurrenalismo: Sindrome di Cushing Irsutismo Ipercorticosurrenalismo: Sindrome di Cushing S. Cushing: ipotrofia muscolare scaricato da 16
17 03/11/2011 Ipercorticosurrenalismo: Sindrome di Cushing Sindrome di Cushing: strie rubre Ipercorticosurrenalismo: Sindrome di Cushing Strie rubre scaricato da 17
18 Ipercorticosurrenalismo: Sindrome di Cushing Fragilità vasale ecchimosi Ipercorticosurrenalismo Manifestazione clinica secondaria ad eccesso di cortisolo!!!! 15% da tumore primitivo della ghiandola surrenalica 65% da adenoma ipofisario con conseguente secrezione di ACTH 12% da secrezione ectopica di ACTH o CRH Le forme iatrogene sono in assoluto le più frequenti (assunzione di cortisonici ) scaricato da 18
19 Ipercorticosurrenalismo TUMORI SURRENALICI Può trattarsi di adenomi (più frequentemente) o carcinomi cortisolosecernenti Prediligono il sesso femminile (F:M 5:1) Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizzano per: -elevati livelli di cortisolo con livelli indosabili di ACTH -androgeni surrenalici di solito inferiori alla norma negli adenomi, (bassi valori di DHEAS), ma spesso elevati nel caso di carcinomi MORBO DI CUSHING Incidenza 2,5-6 casi per milione di abitanti Predilige il sesso femminile (F:M 8:1) Legato alla presenza di adenomi ipofisari ACTH- secernenti Da un punto di vista fisiopatologico si caratterizza per: - globale della produzione di ACTH e cortisolo con perdita del ritmo circadiano - C è spesso ipersecrezione di androgeni surrenalici QUALI ESAMI DI SCREENING? Valutazione del ritmo circadiano di ACTH e cortisolo (prelievo ore 8 e ore 16) scaricato da 19
20 INOLTRE: Il cortisolo inibisce la pulsatilità di LH e FSH: Donna: amenorrea, ipogonadismo ipog. PCOS-like Uomo: ipogonadismo ipogonadotropo IL CUSHING SI TROVA ANCHE NEGLI AMBULATORI GINECOLOGI E DERMATOLOGICI Iperproduzione di androgeni Irsutismo, acne scaricato da 20
21 CENNI DI FISIOLOGIA E FISIOPATOLOGIA cortisolo - il sistema nervoso centrale è ricco di recettori per il cortisolo; in particolare a livello dell ippocampo, del setto e dell amigdala che sono riconosciuti essere i centri del comportamento, dell umore, dell apprendimento e della memoria della concentrazione della memoria insonnia - labilità emotiva - irritabilità - depressione QUALI ESAMI DI SCREENING? Test di soppressione con desametasone 1 mg Assunzione di 1 mg desametasone alle ore della notte precedente il mattino prestabilito per il prelievo. Sottoporsi al prelievo entro le ore 9, a digiuno. Corretta inibizione del cortisolo: nmol/l (=5 mcg/dl) - 40 nmol/l (=1.5 mcg/dl) scaricato da 21
22 Protocollo diagnostico 1. Definire l entità dell ipercortisolemia e valutare i livelli di ACTH FCU Cortisolo, ACTH 2. Valutare la conservazione del bioritmo ACTH,cortisolo 3. Valutare la capacità del desametazone di sopprimere la sintesi del cortisolo 4. Valutare l integrità di secrezione dell ACTH Test CRF Test soppressione c desametazone (1-2- mg) 5. Esaminare la morfologia dell ipofisi e del surrene 6. Valutare eventuali risposte abnormi dell ACTH : - a stimoli non specifici - ad agenti dopaminergici - ecc. Rx, TC,RMN QUALI ESAMI DI SCREENING? Valutazione dell escrezione del cortisolo libero urinario Spiegare la modalità per una corretta raccolta delle urine delle 24 ore: In un bidone per raccolta urine 24 ore disponibile in farmacia, buttare via le prime urine del mattino e raccogliere le altre nel bidone fino e comprese le prime del mattino successivo avendo cura di svegliarsi alla stessa ora del giorno precedente. scaricato da 22
23 SINDROME DI CUSHING: DIAGNOSI INDAGINI DI LOCALIZZAZIONE 1) Quando l ACTH è dosabile: -RMN sella con mdc (nel sospetto di M. di Cushing) -TC torace/addome nel sospetto di S. da ACTH ectopico -Octreoscan -Cateterismo dei seni petrosi (nel sospetto di M. di Cushing, ma con RMN sella negativa): si va alla ricerca di un gradiente centroperiferia 2) Quando l ACTH è indosabile -TC/RMN addome + eventuale scintigrafia surrenalica con I-colesterolo Ipercorticosurrenalismo Laboratorio ACTH = senza ritmo;basso nelle forme primitive (surrene) elevato nelle forme secondarie (ipofisi) terziarie (ipotalamo) ed ectopiche Cortisolo= elevato Cortisolo libero urinario (CLU) = elevato Potassiemia bassa; Sodiemia= n o elevata Test dinamici per la diagnosi di sede Imaging Ecografia surrenalica TC o RM Addome RMN ipofisi TC Torace scaricato da 23
24 Test di soppressione nella S. di Cushing Test di soppressione rapida con desametasone (Test di Nugent) Risposta normale: valori inferiori a 5 µg/dl dopo soppressione. Nel Cushing: valori generalmente superiori a 10 µg/dl. Test di soppressione nella S. di Cushing Test di soppressione con desametasone a basse dosi (Test di Liddle basse dosi) Valutazione del cortisolo plasmatico basale Somministrazione di 0.5 mg di desametasoneo ogni 6 ore per 2 gg Rivalutazione del cortisolo plasmatico basale dopo il test. Da utilizzare nel caso di risultati dubbi del test rapido scaricato da 24
25 Test di soppressione nella S. di Cushing Test di soppressione con desametasone ad alte dosi (Test di Liddle ad alte dosi) Valutazione della cortisoluria delle 24 ore Somministrazione di 2 mg di desametasone ogni 6 ore per 2 gg Test di soppressione nella S. di Cushing Test di soppressione con desametasone ad alte dosi (Test di Liddle ad alte dosi) Rivalutazione della cortisoluria delle 24 ore dopo il test. Soppressione del 50% nel normale e nella malattia di Cushing. Soppressione non significativa nella S. ACTH ectopico e nel Cushing surrenalico scaricato da 25
26 Algoritmo diagnostico Sospetto Cushing: FCU, test Desametazone 1 mg Normale No cushing No soppressione Test Desametasone basse dosi, bioritmo cortisolo/acth No soppressione, ACTH soppresso CUSHING ACTH indip No soppressione, ACTH non soppresso CUSHING ACTH dip Test Desametasone alte dosi TC surrene TUMORE SURRENALICO No soppressione No soppressione CRH test Soppressione CUSHING IPOFISARIO No soppressione ACTH ECTOPICO Ipercorticosurrenalismo: Sindrome di Cushing TC: Ghiandole normali scaricato da 26
27 Ipercorticosurrenalismo: Sindrome di Cushing TC: adenoma del surrene destro. Surrene sinistro normale. Sindrome di Cushing Adenoma surrenalico Chirurgica: surrenectomia mono o bilaterale Carcinoma surrenalico Chirurgica: surrenectomia bilaterale Medica: mitotano S. da ACTH ectopico TERAPIA Chirurgica: spesso palliativa Medica: chemioterapia, metirapone, aminoglutemide, trilostano, ketoconazolo Radiante: convenzionale scaricato da 27
28 TERAPIA Malattia di Cushing (ipofisi) Chirurgica: Ipofisectomia transfenoidale Medica: ciproeptadina, bromocriptina, ketoconazolo Radiante: convenzionale o con particelle pesanti Terapia della malattia di Cushing (adenoma ipofisario ACTH - secernente) Chirurgia transfenoidale Curati 70-80% (Recidiva 10-30%) Non curati 20-30% Radioterapia Non curati 20% Curati 80 % Surrenalectomia totale bilaterale scaricato da 28
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