ovaio 38th BREAST CANCER SYMPOSIUM (SABCS) Hot topics ANNUAL SAN ANTONIO MASTECTOMIA Opzione costosa nei tumori in fase precoce

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1 CHIRURGIA CONSERVATIVA Margine negativo = fattore positivo PROFESSIONAL Tumore & al seno EDITION ovaio MASTECTOMIA Opzione costosa nei tumori in fase precoce GESTIONE LESIONI RESIDUE nel tumore HER-2 negativo SAN ANTONIO Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 38th ANNUAL SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM (SABCS) Hot topics

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3 SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM Le novità Mastectomia un opzione costosa Una scoperta fondamentale Margine ristretto va bene se negativo SAN ANTONIO 2015 PROFESSIONAL EDITION 1 Tumore Supplemento al n 2 di Popular Science Aprile - Maggio 2016& al seno ovaio Direttore Responsabile Francesco Maria Avitto Direttore Editoriale Vincenzo Coluccia Direttore Scientifico Lucia Limiti EDITORIAL STAFF Medical Editor Patrizia Maria Gatti, Sara Raselli, Leonardo Scalia Magazine Editor Marco Landucci Web Editor Marzia Caposio ART Art Director Francesco Morini Impaginazione Niccolò Iacovelli Web Developer Roberto Zanetti, Paolo Cambiaghi, Paolo Gobbi IT&DIGITAL ICT Manager Giuseppe Ricci Digital Operation Manager Davide Battaglino REDAZIONE Via Boncompagni, (Roma) Viale Monza, (Milano) redazione@popsci.it Tumore al seno & ovaio TUMORE MAMMARIO STADIO PRECOCE GESTIONE LESIONI RESIDUE CHIRURGIA CONSERVATIVA Annual San Antonio Breast Cancer Symposium 38th ANNUAL SAN ANTONIO BREAST CANCER SYMPOSIUM (SABCS) Hot topics DISTRIBUZIONE DIGITALE Seguici su Totale Farmacisti ospedalieri Pubblicità SEBASTIAN KAULITZI/SHUTTERSTOCK.COM Mmg Internisti Oncologi Ginecologi * Dati aggiornati al * Dati aggiornati al Viale Zara, 129 a (Milano) Via Boncompagni, (Roma) info@sicseditore.it Kekoa Publishing S.r.l. REGISTRAZIONE TRIBUNALE DI ROMA N. 82/2014 DEL 24/04/2014 Iscritta al Registro degli Operatori di Comunicazione in data 28/05/2013 con numero Via Mantova 44, ROMA 04 SABCS 2015 Highlights 08 Mastectomia Opzione costosa nei tumori in fase precoce 12 Chirurgia conservativa Margine negativo=fattore positivo 16 Gestione delle lesioni residue nel tumore HER-2 negativo 3

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5 SABCS 2015 Highlights Le novità del San Antonio Breast Cancer Symposium L'edizione 2015 del San Antonio Breast Cancer Symposium non è stata tanto caratterizzata dalla presentazione di studi rivoluzionari, quanto da comunicazioni potenzialmente in grado di aumentare la comprensione clinica e migliorare l assistenza nella patologia oncologica del seno. In particolare, i riflettori si sono accesi sulle combinazioni chemioterapiche per i tumori HER2-positivi, sulla terapia mirata per le patologie metastatiche con una mutazione specifica, sugli esiti di diversi interventi chirurgici per i tumori in stadio precoce e sul primo studio mai effettuato su un RANKL-inibitore come trattamento adiuvante dei tumori mammari per le donne in età postmenopausale. 5

6 Panoramica dei principali studi Sono stati presentati in anteprima i risultati del controverso studio BCIRG 006, che ha aiutato a stabilire i benefici del trastuzumab nelle pazienti con tumore mammario HER2-positivo in fase precoce, e che ha valutato questo agente in combinazione con un regime contenente antracicline ed uno che invece non ne conteneva. Lo studio, che ha coinvolto più di 3000 pazienti, aveva l obiettivo di accertare se le antracicline adiuvanti fossero realmente necessarie nel trattamento di questi tumori. Secondo l autore, Dennsi Slamon dell Università della California, i risultati ad interim dopo cinque anni hanno indicato che le antracicline per lo più non sono necessarie in questo ambito e risultano peraltro tossiche soprattutto a livello cardiaco, mentre altri esperti si erano pronunciati a favore di questi farmaci, che rappresentano un punto fermo della terapia sistemica per i tumori mammari. Secondo C. Kent Osborne, del Baylore College of Medicine di Houston, la combinazione di carboplatino e trastuzumab si è dimostrata quasi altrettanto efficace ma meno tossica, ed entrambi i regimi esaminati vengono oggi considerati standard terapeutici. Lo studio MANTICORE è stato a sua volta condotto su pazienti con tumori mammari HER2 in fase precoce, e si è trattato del primo studio randomizzato a valutare l impiego degli agenti antiipertensivi per la prevenzione del danno cardiaco associato al trattamento con trastuzumab, che in queste pazienti rappresenta un problema. Lo studio si propone di valutare se un anno di trattamento con l ACE-inibitore perindopril ed il beta-bloccante bisoprololo possano prevenire il rimodellamento ventricolare sinistro associato ad un anno di terapia con trastuzumab. È stato effettuato uno studio preliminare sull avelumab, in cui sono stati riportati i tassi di risposta all immunoterapia nelle pazienti con tumori mammari localmente avanzati o metastatici refrattari alla terapia standard o che vanno incontro a progressione nonostante la terapia. I tumori mammari metastatici ER-positivi ed HER2-negativi sono stati anche oggetto dello studio di fase 3 SANDPIPER sull inibitore sperimentale della PI3-chinasi, noto come taselisib, che viene applicato in combinazione con l ER-degradante selettivo fulvestrant. Tutte le pazienti dello studio erano in età postmenopausale ed erano andate incontro a recidive o progressione dopo il trattamento con un aromatasi-inibitore. Esse inoltre erano caratterizzate da una mutazione PIK3CA, che rappresenta una delle più frequenti alterazioni genomiche nei tumori mammari, ed è presente nel 40% circa dei tumori HER2-negativi ed ER-positivi.Queste mutazioni promuovono la crescita e la proliferazione dei tumori e mediano la resistenza alle terapie endocrine. La resistenza endocrina, peraltro, interagisce con altre cascate: il taselisib è diretto contro una particolare cascata di segnalazione intracellulare che è associata proprio alla resistenza endocrina. Michael Gnant dell Università medica di Vienna ha presentato i risultati dello studio di fase 3 ABCSG-18, che ha paragonatp il denosumab al placebo in combinazione con la terapia adiuvante con aromatasi-inibitori in più di 3000 donne postmenopausali con tumori mammari in fase precoce e positivi ai recettori ormonali: il denosumab è stato approvato come trattamento per incrementare la massa ossea nelle pazienti con tumori mammari sotto terapia endocrina ad elevato rischio di fratture, ma i nuovi dati riguardano invece il suo ruolo come terapia antitumorale. Vi sono prove del fatto che i bisfosfonati rappresentino un efficace trattamento adiuvante, in quanto producono una 6

7 Una nota particolare meritano gli studi sulle combinazioni chemioterapiche per i tumori HER2-positivi, sulla terapia mirata per le patologie metastatiche con una mutazione specifica, sugli esiti di diversi interventi chirurgici per i tumori in stadio precoce, e sul primo studio mai effettuato su un RANKL-inibitore come trattamento adiuvante dei tumori mammari per le donne in età postmenopausale riduzione nel tasso di recidiva del 30% circa nelle donne postmenopausali con tumori in stadio precoce. I nuovi risultati di uno studio osservazionale tedesco hanno fornito ulteriori dati sulla sopravvivenza di pazienti con tumore mammario in fase precoce trattate mediante quadrantectomia e radioterapia o sola mastectomia: i risultati dello studio, che coprono 10 anni e derivano dal Netherlands Cancer Registry, saranno utili ai medici nelle discussioni sulle pazienti su rischi e benefici dei due approcci. 7

8 TUMORI MAMMARI IN FASE PRECOCE Mastectomia opzione costosa 8

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10 Il tasso di complicazioni associato alla mastectomia ed alla ricostruzione dei tumori mammari in fase precoce è quasi doppio rispetto a quello della nodulectomia e dell irradiazione mammaria completa, e questo porta a costi sostanzialmente più elevati per l intervento più invasivo. Una revisione dei dati relativi a più di pazienti di età non superiore a 65 anni in un database commerciale ed a quasi donne di età non inferiore a 66 anni di un database sanitario, ha dimostrato che, tenendo conto dei costi totali della terapia e delle complicazioni a breve termine, la mastectomia con ricostruzione costa dollari USA in più per ciascun caso rispetto alla nodulectomia con irradiazione. É quanto ha riportato il prof. Benjamin Smith dell università del Texas, autore della ricerca: la nodulectomia con irradiazione rappresenta dunque un trattamento di valenza elevata nelle donne giovani, e la nodulectomia con o senza irradiazione rappresenta il trattamento dal miglior rapporto costo/beneficio in quelle più anziane. In ogni caso, la valenza di nodulectomia ed irradiazione potrebbe essere ulteriormente migliorata mediante l uso di programmi di radioterapia ipofrazionata. Negli USA circa donne all anno ricevono una diagnosi di tumore mammario, e la maggior parte è candidata a diverse forme di terapia localizzata, fra cui la nodulectomia con o senza irradiazione mammaria completa o brachiterapia, e mastectomia con o senza ricostruzione. Alcuni studi hanno dimostrato che nei casi in cui queste opzioni vengono applicate in modo appropriato, non sussistono differenze significative nei tassi di sopravvivenza complessiva. Quasi il 40% delle donne con tumore mammario in fase precoce opta per la mastectomia, e fra queste il 40% sceglie di sottoporsi alla ricostruzione. Le ragioni per sottoporsi alla mastectomia variano dalle indicazioni mediche ai timori della paziente, passando per il timore delle recidive ed una malintesa comprensione dei danni derivanti da un intervento Negli USA circa donne all anno ricevono una diagnosi di tumore mammario e la maggior parte è candidata a diverse forme di terapia localizzata, fra cui la nodulectomia, con o senza irradiazione mammaria completa o brachiterapia, e mastectomia con o senza ricostruzione. Alcuni studi hanno dimostrato che nei casi in cui queste opzioni vengono applicate in modo appropriato, non sussistono differenze significative nei tassi di sopravvivenza complessiva 10

11 maggiormente estensivo, ma raramente viene preso in considerazione il rapporto costo/beneficio. In questo studio, invece, sono stati presi in considerazione il carico delle complicazioni, costi totali, costi correlati alle complicazioni e costi non correlati alle complicazioni per ciascuna opzione. Le complicazioni della terapia locale sono state individuate in termini di una procedura diagnostica o operatoria effettuata entro 2 anni in conseguenza di problemi della ferita chirurgica, infezioni locali, sieromi o ematomi, necrosi dell adipe, dolore mammario, polmoniti, fratture costali, rimozione dell impianto o fallimento del trapianto. Per quanto i dati raccoli favoriscano l approccio meno invasivo, alcune pazienti potrebbero comunque trarre maggiore beneficio dalla mastectomia con ricostruzione, e quanto riscontrato non dovrebbe essere usato per negare alla paziente la copertura finanziaria per procedure più costose. Lo studio, peraltro, ha preso in considerazione solamente le complicazioni precoci dell intervento, e quelle che intervengono successivamente potrebbero avere altri effetti sui costi relativi dell assistenza per ciascun tipo di terapia. Secondo Annes Chagpar, dello Yale-New Haven Hospital, sembrerebbe che la sola mastectomia sia la strategia più conveniente per le donne giovani, e la sola nodulectomia lo sia per quelle anziane, ma i dati dello studio andrebbero interpretati con cautela, nel contesto delle preferenze della paziente e della biologia della sua patologia: il tasso di complicazioni a breve termine riportato è in linea con le attese, ma sussistono anche complicazioni più a lungo termine - sia della radioterapia che della ricostruzione - da tenere in considerazione. Inoltre, non è stato tenuto conto dei costi dello screening: con la mastectomia non è necessario continuare ad effettuare un monitoraggio radiologico a vita, mentre con la nodulectomia si configura anche questa necessità, e quindi è opportuno tenere conto anche degli altri fattori che accompagnano queste decisioni. 11

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13 Chirurgia conservativa MARGINE NEGATIVO = FATTORE POSITIVO 13

14 Qualunque margine chirurgico negativo, per quanto ristretto, è un fattore positivo per le pazienti con tumore mammario invasivo sottoposte a chirurgia conservativa. In un campione di donne danesi, l incidenza della recidiva ipsilaterale del tumore mammario (IBTR) risulta simile fra coloro che sono state sottoposte inizialmente a chirurgia conservativa o re-escissione, sia che esse presentassero un ampio margine negativo (2-4 mm) o un margine negativo ristretto (non superiore ad 1 mm). In ogni caso, secondo Anne Bodilsen dell ospedale universitario di Aarhus, autrice dello studio, un margine finale positivo di un qualunque spessore risulta associato ad un aumento di 2,5 volte nel rischio di IBTR, ma questo incremento del rischio riguarda solamente le pazienti che presentano una massa tumorale residua, e in ogni caso lo spessore del margine negativo non si traduce in differenze in termini di sopravvivenza complessiva. Nello studio le pazienti erano di età compresa fra 27 e 75 anni, e sono state seguite per una media di 4,9 anni: il rischio complessivo di IBTS è stato del 2,4% a 5 anno e del 5,9% a 9 anni. Non sono state riscontrate differenze nelle IBTR fra le pazienti con margini negativi, a prescindere dallo spessore dei margini. Tenendo conto dell età e delle caratteristiche dell umore, il rischio di IBTR risulta maggiore nelle pazienti di età non superiore a 40 14

15 anni rispetto a quelle di età compresa fra 40 e 49 anni. Le donne sottoposte a re-escissione risultavano anche a maggior rischio di recidive, ma la differenza dipendeva dalle donne i cui chirurghi non avevano ottenuto un margine negativo all atto dell intervento finale. I fattori che hanno ridotto il rischio di IBTR comprendevano chemioterapia e patologia ER-positiva, ed in quest ultimo caso la terapia endocrina era legata ad una lieve e non significativa riduzione del rischio di IBTR. Nel complesso, il 17% delle pazienti è stato sottoposto a ripetizione dell intervento, l 11% a re-escissione ed il 6% a mastectomia: fra queste pazienti, il 20% presentava patologia residua nel tessuto resecato. Nelle pazienti con patologia residua dopo la re-escissione, la frequenza delle IBTR è stata significativa, ma un analisi della sopravvivenza complessiva in base alla procedura chirurgica ed ai reperti residui, comunque, ha dimostrato l assenza di alcuna differenza significativa fra le varie combinazioni possibili. Alcuni esperti si sono chiesti se i margini positivi siano oggi ancora associati ad un maggior tasso di recidive, in un epoca in cui la terapia sistemica e radiante è ubiquitaria. Questo studio conferma l'ipotesi e va tenuto anche conto del fatto che alcune pazienti - i cui margini vengono ritenuti negativi - sono state classificate come caratterizzate da patologia residua. Nello studio è emerso che circa nel 12% delle pazienti è presente tessuto patologico nei margini della cavità operatoria, anche se nella nodulectomia originale i margini erano negativi. Un'indagine su 235 pazienti sottoposte a mastectomia parziale da Anees Chagpar dell ospedale di Yale-New Haven - in cui i margini positivi sono stati descritti come tessuto tumorale che toccava il bordo del campione che è stato rimosso in caso di tumore invasivo, e tumore che giungeva ad 1 mm dal bordo del campione rimosso nel caso del DCIS - ha dimostrato che la rasatura della cavità operatoria dimezza la frequenza dei margini positivi e delle re-escissioni, riducendo pertanto anche il rischio di IBTR. (San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS) 2015: Abstract S2-01, presentato il 9/12) Nello studio le pazienti erano di età compresa fra 27 e 75 anni e sono state seguite per una media di 4,9 anni: il rischio complessivo di IBTS è stato del 2,4% a 5 anno e del 5,9% a 9 anni. Non sono state riscontrate differenze nelle IBTR fra le pazienti con margini negativi, a prescindere dallo spessore dei margini 15

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17 Gestione delle lesioni residue nel tumore HER-2 negativo 17

18 Che cosa dovrebbe fare un medico quando una paziente con tumore mammario HER2-negativo viene sottoposta a chemioterapia neoadiuvante, ma all atto della chirurgia viene riscontrato tessuto patologico residuo? Secondo un recente studio giapponese, l'opzione migliore consiste nel trattare la paziente con ulteriore chemioterapia: l aggiunta di capecitabina ai farmaci usati come terapia adiuvante, come il tamoxifene, estende la sopravvivenza complessiva e quella libera da malattia nelle donne con tumore mammario HER2-negativo che non è stato completamente eradicato dalla chemioterapia neoadiuvante e dalla chirurgia. Lo studio, denominato CREATE-X, ha coinvolto 900 pazienti che non hanno ottenuto una risposta patologica completa (pcr) o con patologia linfonodo-positiva nonostante la chemioterapia adiuvante con antracicline e/o taxani, seguita dalla chirurgia. Secondo Masakazu Toi dell ospedale universitario di Kyoto, autore dello studio, il bilancio fra beneficio e tossicità favorirebbe l impiego della capecitabina nella chemioterapia postneoadiuvante, ma la previsione dei benefici terapeutici dovrebbe essere ulteriormente investigata. Secondo Virginia Kaklamani dell Università del Texas, la capecitabina non viene attualmente impiegata nel contesto adiuvante in questa popolazione di pazienti negli USA, ed i risultati ottenuti dallo studio sono impressionanti quanto sorprendenti, giacchè la maggior parte dei medici non penserebbe che l aggiunta di ulteriore chemioterapia possa essere di beneficio: il miglioramento della sopravvivenza complessiva è tanto più impressionante in relazione alla convenienza correlata, dato che la capecitabina è un farmaco che consente alla paziente di effettuare visite ambulatoriali ogni 4-6 settimane. Secondo l esperta comunque questa scoperta difficilmente influenzerà la pratica clinica negli USA, e non soltanto per via della necessità di ulteriori studi, ma anche per via delle compagnie assicurative, poichè la capecitabina è un farmaco orale, in molti casi è difficile ottenerne il rimborso, persino nelle pazienti con tumore mammario metastatico. Lo studio CREATE-X è stato concluso precocemente dopo 2 anni di monitoraggio, quando un analisi interimale ha dimostrato che esso aveva raggiunto i criteri di efficacia primaria, una sopravvivenza libera da malattia a 2 anni dell 82,8% nel gruppo trattato con capecitabina e del 74% in quello di controllo. I dati sulla sicurezza di questa strategia, riportati nel congresso SABCS del 2013, hanno dimostrato che la neutropenia o la diarrea di grado non inferiore al 3 risultavano significativamente più frequenti nelle pazienti trattate con capecitabina, ed inoltre l incidenza degli effetti collaterali di ogni grado risultava più elevata con questo farmaco per quanto riguarda neutropenia, anemia, trombocitopenia, enzimi epatici elevati, bilirubina totale, anoressia, diarrea, stomatite ed astenia. Secondo Michael Untch dell ospedale Helios Berlin-Buch, sia gli studi tedeschi che quelli internazionali non hanno riscontrato alcun beneficio addizionale dall aggiunta di capecitabina alla terapia. Buck ha chiesto agli autori se le pazienti considerate nello studio avessero ricevuto le dosi ed il numero di cicli ottimali della chemioterapia: gli autori però hanno risposto di aver scelto sin dall inizio di prendere in considerazione quella che all epoca era la chemioterapia standard per queste pazienti. Secondo Steven Vogl, specialista privato in tumori mammari di New York, lo studio comprendeva due popolazioni differenti: le pazienti ER-positive e quelle triplo-ne- 18

19 gative. Le pazienti triplo negative hanno molto più da guadagnare dalla capecitabina, dato che in assenza di pcr vanno incontro ad una prognosi molto negativa: esse infatti manifestano una recidiva entro 5 anni nel 60% dei casi. In queste pazienti, nonostante la sua tossicità, la capecitabina potrebbe rappresentare un opzione ragionevole, ma essa non sarebbe altrettanto giustificata in una paziente ER-positiva. Secondo Hope Rugo dell Università della California, comunque, le pazienti nello studio sembravano tollerare bene la capecitabina, nonostante il fatto che essa fosse stata somministrata a dosi di 500 mg/m2 maggiori rispetto a quelle impiegate negli USA, ed ha suggerito che, alla luce di questa maggiore tolleranza nelle donne giapponesi, potrebbe essere in atto un effetto farmacogenomico. Lo studio, denominato CREATE-X, ha coinvolto 900 pazienti che non hanno ottenuto una risposta patologica completa (pcr) o con patologia linfonodo-positiva nonostante la chemioterapia adiuvante con antracicline e/o taxani seguita dalla chirurgia. Secondo Masakazu Toi dell ospedale universitario di Kyoto, autore dello studio, il bilancio fra beneficio e tossicità favorirebbe l impiego della capecitabina nella chemioterapia postneoadiuvante, ma la previsione dei benefici terapeutici dovrebbe essere ulteriormente investigata 19

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