I polipi serrati del colon-retto

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1 I polipi serrati del colon-retto I polipi serrati del colon-retto rappresentano un gruppo eterogeneo di lesioni alcune delle quali con un potenziale rischio di malignità. La progressione si estrinseca attraverso una via di carcinogenesi distinta da quella degli adenomi tradizionali che prende il nome di carcinogenesi serrata. Dalla revisione dei lavori clinici e di ricerca di base pubblicati negli ultimi 2 anni emerge la necessità di identificare ed asportare tali lesioni con conseguenti importanti risvolti nella pratica endoscopica quotidiana e nelle campagne di screening. Introduzione Una delle problematiche emergenti nell'ambito dello screening del cancro del colon-retto (CCR) è rappresentata dai cancri intervallo, meglio definiti come PCCRC (post-colonoscopy colorectal cancer). I cancri riscontrati in pazienti che sono già stati sottoposti a una colonscopia nei 5 anni precedenti ammontano al 5% di tutti i CCR, sono soprattutto a destra e presentano un pattern molecolare che differisce da quello degli adenomi tradizionali individuato negli anni 90 da Fearon e Vogelstein (1). Molteplici sono le ragioni del ridotto effetto protettivo della colonscopia nel colon prossimale rispetto a quello distale, quali limitazioni tecniche (scadente toilette intestinale, parziale resezione della lesione) e diverso comportamento biologico della lesione stessa. Lo sviluppo di circa il 20% dei cancri sporadici è da ricondursi a un precursore che per molti anni è stato misconosciuto: il polipo serrato, lesione che segue una via carcinogenetica peculiare che è la via serrata (2). L idea che una sequenza diversa da quella classica adenoma-carcinoma potesse condurre al cancro fu inizialmente suggerita dal lavoro di Torlakovic e Snoover i quali, analizzando i polipi - - Daniele Canova Francesca Lamboglia RL - U.O.C. di Gastroenterologia Ospedale San Bassiano Azienda ULS 3 di Bassano del Grappa (Vi) - U.S.C. di Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale Provinciale S. Andrea ASL 11 di Vercelli Articolo Commissionato dal GLS<35 di sei pazienti con la sindrome della poliposi iperplastica (HPS), rilevarono che alcuni avevano sviluppato contemporaneamente un cancro del colon e i polipi asportati in questi pazienti avevano caratteristiche istologiche diverse dai polipi iperplastici dei controlli (2). Questi polipi presentavano caratteristiche più simili a quelli che nel 1990 Longacre e Fenoglio-Presiser avevano descritto come adenomi serrati (2). Queste osservazioni portarono negli anni successivi a comprendere i meccanismi molecolari della via serrata, caratterizzata da mutazione di oncogeni coinvolti nella proliferazione e differenziazione cellulare quali BRAF e K-ras. Classificazione delle lesioni serrate del colon-retto Le lesioni serrate del colon-retto si caratterizzano dal punto di vista istologico dall aspetto a dente di sega delle cripte dell epitelio. Per circa dieci anni si è dibattuto sui criteri di classificazione delle lesioni serrate; nel 2010 l Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) ha definito 4 tipi di lesioni serrate (3) (tabella 1). 303

2 L Ulteriormente suddivisi istologicamente in base alla presenza di microvescicole (MVHP) o di globlet cell (GCHP), oppure per la scarsa presenza di mucina. In questi polipi la presenza di atipie citologiche è pressoché inesistente. Adenomi o polipi serrati (SSA/P) con o senza displasia Caratterizzati da una crescita disorganizzata delle cripte che appaiono dilatate e ramificate soprattutto nelle porzioni basali assumendo l aspetto a stivale ; sono spesso ricoperti da uno strato di muco (figura 1A). Gli SSA/P con displasia presentano l inattivazione dell MLH1 (vedi sotto) e l instabilità microsatellitare, caratteristiche queste che, dal punto di vista clinico, devono fare considerare questi polipi alla stregua degli adenomi con alto grado di displasia. A figura 1: aspetto endoscopico e corrispettivo istologico dei polipi serrati (A) Polipo serrato sessile (SSA/P) del colon discendente, da notare il cappuccio di muco che ricopre la lesione. L istologia dimostra il tipico aspetto a dente di sega delle cripte che in alcuni casi dimostrano una dilatazione del compartimento basale. B 304 Daniele Canova et al > Polipi serrati del Colon-retto Gli adenomi serrati tradizionali (TSA) Endoscopicamente sono quasi sempre lesioni protrudenti e dal punto di vista istologico presentano una configurazione villiforme con presenza di cellule con abbondante citoplasma eosinofilo (figura 1B). Nel 25% dei casi i TSA presentano displasia di alto grado e nell 8% mostrano adenocarcinoma intramucoso. Alcune evidenze suggeriscono che i TSA facciano tabella 1: classificazione delle lesioni serrate raccomandata dalla World Health Organization (3) Tipo microvescicolare (MVHP) Tipo ricco di goblet cells (GCHP) Tipo povero di mucina (MPHP) Adenoma/polipo serrato sessile (SSA/P)* Con o senza displasia citologica Adenoma sessile tradizionale (TSA) Con o senza displasia Polipi serrati non classificabili * adenoma serrato sessile e il polipo serrato sessile possono essere considerati sinonimi (B) Adenoma serrato tradizionale (TSA) del colon trasverso, da notare l aspetto endoscopico più protrudente e all istologia l aspetto composto da proiezioni villiformi con presenza di cellule abbondante citoplasma eosinofilo. Cortesia del Dott. M. De Boni, U.O.C. Gastroenterologia, Ospedale S. Maria del Prato, Feltre (BL) parte di una via dei serrati alternativa, in quanto presentano prevalentemente la mutazione di K-ras piuttosto che di BRAF. Polipi serrati non classificabili Lesioni serrate che presentano caratteristiche comuni tra le categorie sopra citate oppure lesioni in cui la classificazione è impedita da difficoltà tecniche legate alla raccolta e alla conservazione del campione bioptico (4). Sindrome della poliposi iperplastica L Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO) ha stabilito inoltre i seguenti criteri per la definizione di sindrome della poliposi iperplastica che rappresenta una condizione precancerosa con incidenza di cancro del colon-retto pari al 40-50% da quanto riportato da case reports e case series (3,5):

3 L la regione CpG della zona promotrice di uno dei geni del sistema riparativo chiamato MLH-1. Questi eventi molecolari sono fortemente associati alle varianti istologiche dei vari sottotipi di lesioni serrate. Mutazioni di BRAF sono state individuate sia negli SSA/P che nei MVHP (6) che negli adenocarcinomi serrati, a conferma che questo è un evento precoce e che si mantiene nel tempo. Gli SSA/P con displasia presentano inoltre di frequente ipermetilazione di MLH-1 e MSI nei foci di displasia. Una volta che MLH1 è stato inattivato vi è un rapido sviluppo verso la displasia seguita da una rapida trasformazione maligna (7). almeno 5 polipi iperplastici localizzati prossimalmente al sigma, 2 dei quali di dimensioni > di 10 mm qualsiasi numero di polipi iperplastici localizzati prossimalmente al sigma in un soggetto con familiarità di primo grado per poliposi iperplastica presenza di > 30 polipi iperplastici di qualsiasi dimensione, distribuiti in tutti i settori del colon. Trattandosi di una condizione geneticamente e fenotipicamente eterogenea, è stata proposta la distinzione di due diversi tipi di sindrome della poliposi iperplastica (3,5): tipo I (poliposi adenomatosa serrata): caratterizzata da multipli ( 5) adenomi sessili serrati di grandi dimensioni e localizzati al colon prossimale (copresenza di TSA, polipi misti e adenomi convenzionali); si associa spesso a mutazioni BRAF e CIMP-H e a significativo rischio di cancro del colon-retto tipo II: caratterizzata da numerosi ( 30) piccoli polipi iperplastici, distribuiti lungo tutto il colon; si distingue per una più debole associazione al cancro colon-rettale. Una familiarità per cancro del colon-retto è riscontrata solo in circa 50% dei pazienti con sindrome della poliposi iperplastica; non è nota un ereditarietà di tale sindrome ma sussiste forte evidenza di eziologia genetica (5). Meccanismi di carcinogenesi: la via dei serrati A scopo esemplificativo si può affermare che esistono tre tipi di meccanismi molecolari che conducono allo sviluppo del CCR. Il meglio conosciuto è quello dell instabilità cromosomica (CIN), mentre i tumori caratterizzati dall instabilità microsatellitare (MSI) sono quelli in cui vi è un alterato sistema di riparazione del DNA. La sequenza polipo serrato-carcinoma si basa invece su un meccanismo di mutazione genetica del gene BRAF ed epigenetico definito di ipermetilazione (CIMP, CpG island methylated phenotype - terza via di cancerogenesi); l ipermetilazione della zona promotrice (CpG) di un gene porta alla mancata espressione del gene stesso. La mutazione iniziale di BRAF comporta proliferazione incontrollata delle cellule epiteliali, che viene perpetuata dalla mancata azione correttiva dei sistemi di riparazione della cellula (CIMP). Nelle lesioni serrate è stata riscontrata un elevata instabilità microsatellitare (MSI-H) data dalla ipermetilazione nel- Epidemiologia delle lesioni serrate del colon-retto Vi è una certa variabilità sulla prevalenza delle lesioni serrate, in quanto la maggior parte degli studi si basa su dati retrospettivi, inficiati sia da un mancato riconoscimento della lesione che dalle tecniche di endoscopia utilizzate. Le lesioni serrate sono anche l entità che meno trova consenso tra gli anatomopatologi come evidenziato nello studio in cui la concordanza nel riconoscere gli SSA nella stessa serie di polipi analizzata da diversi patologi in tre momenti diversi non andava oltre lo 0.47 (8). A riprova di ciò è interessante notare che negli studi retrospettivi la percentuale dei serrati varia dal 2 al 3.9% (9,10), mentre questa percentuale si attesta sul 9% negli studi prospettici pubblicati di recente ove sono state utilizzate non solo tecniche di magnificazione e cromoendoscopia ma anche marker molecolari come BRAF (6,11). Dagli studi prospettici emerge inoltre che tra le lesioni serrate, gli iperplastici sono le lesioni più frequenti (66%), seguiti dagli SSA/P (27.4%) e dai TSA (5.8 %). Rischio di polipi e neoplasie sincrone e metacrone in pazienti con polipi serrati del colon Gli studi riportano che la presenza di lesioni serrate di dimensioni maggiori di 1 cm, a destra, in particolar modo di aspetto protrudente/polipoide secondo classificazione di Parigi, si associa a un maggior rischio di neoplasie sincrone (5). Un recente studio prospettico italiano ha dimostrato che in una popolazione di soggetti consecutivi, in cui l'unico fattore di rischio era rappresentato dall'età (average risk), la presenza di SSP era indipendentemente associata a una maggiore probabilità di lesioni adenomatose sincrone avanzate (11). La presenza di adenomi serrati alla prima colonscopia predice un aumentato rischio di riscontro di adenomi serrati metacroni e sincroni più che di adenomi convenzionali, supportando pertanto il ruolo di fattori genetici 305

4 Daniele Canova et al > Polipi serrati del Colon-retto L e ambientali nel determinare il tipo di polipo e la predisposizione di tali pazienti a sviluppare multipli polipi serrati del colon (5). Caratteristiche endoscopiche dei polipi serrati e ruolo delle tecniche avanzate di imaging endoscopico I polipi serrati (tabella 2) sono spesso difficili da identificare in corso di colonscopia per le loro caratteristiche macroscopiche; il reperto endoscopico di tali lesioni, soprattutto se localizzate al colon prossimale, è stato dimostrato essere un fattore operatore dipendente oltre che correlare con il riscontro di adenomi del colon e può pertanto essere considerato una misura di qualità della colonscopia (5). Le tecniche avanzate di imaging endoscopico (cromoendoscopia virtuale, endoscopia ad alta risoluzione ed endoscopia a magnificazione d immagine) vengono utilizzate per aumentare la capacità di identificare tali lesioni durante la colonscopia. Generalmente di piccole dimensioni (< 5 mm) e localizzati al colon distale e al retto. Endoscopicamente sono facilmente identificabili per il loro aspetto regolare e simmetrico, di colorito pallido, a superficie liscia e uniforme, lievemente protrudenti o anche piatti (subtipo IIa o IIb secondo classificazione di Parigi) e tendenza ad appiattirsi con l insufflazione di aria nel colon (5,11). Le tecniche avanzate di imaging endoscopico identificano due differenti pattern di superficie (5,12): pit pattern regolare, ampio, a stella che corrisponde istologicamente al polipo serrato microvescicolare pit pattern regolare, ampio e ovalare con espansione della zona pericriptica, che corrisponde istologicamente al polipo iperplastico con globet-cells. Polipi serrati sessili con o senza displasia (SSA/P) Generalmente di dimensioni maggiori dei polipi iperplastici (nel 50% casi > 10 mm) con superficie omogenea, liscia o granulare, a margini poco definiti e irregolari, dello stesso colore della mucosa colica circostante, spesso con un sottile strato di muco giallastro che ricopre il polipo stesso e più frequentemente localizzati nel colon prossimale (5,12,13). Gli SSA/P senza displasia presentano pattern di crescita predominante laterale con morfologia generalmente non-polipoide o una combinazione di non-polipoide e sessile che tende ad assomigliare alle LST (subtipo IIa o IIa+Is) mentre gli SSA/P con displasia tendono a crescere in altezza e profondità ma anche lateralmente e la loro morfologia è polipoide o non-polipoide (subtipi Ip, Is e IIa) (5,13). Le tecniche avanzate di imaging endoscopico rivelano che la maggior parte degli SSA/P senza displasia presentano pit patern di tipo II (stellato/asteroide) e intensità del pattern vascolare bassa o normale (5) mentre gli SSA/P con displasia presentano pit pattern variabile da tipo II dei piccoli adenomi a tipo IIIL e IV dei grandi adenomi (13). Un recente studio giapponese ha identificato un nuovo pattern della microstruttura superficiale dei polipi serrati (Tipo II-O: open-shape pit-pattern simile al pattern tipo II convenzionale ma con pits più ampi e rotondi da dilatazione delle cripte ghiandolari) specifico per gli adenomi serrati sessili con mutazione BRAF e CIMP, che potrebbe rappresentare un precursore di tumore colon-rettale, da confermare però in un futuro studio multicentrico (13,14). Adenomi serrati tradizionali (TSA) Spesso raggiungono dimensioni di 10 mm, tendono a crescere in altezza e profondità ma anche lateralmente. Diversamente dagli SSA/P con o senza displasia, la loro crescita è più frequentemente polipoide rispetto a sessile, con architettura di tipo tubulo-villoso, sono più frequentemente localizzati in sede colica distale (5,13). Il pit-pattern di superficie valutato con le tecniche avanzate di imaging endoscopico varia da tipo II dei piccoli adenomi a tipo IIIL e IV dei grandi adenomi (13). tabella 2: caratteristiche delle lesioni serrate del colon-retto (12) Classificazione Prevalenza Forma Distribuzione Potenziale maligno Polipo iperplastico Molto comune Sessile/piatta Prevalente distale Molto basso Adenoma serrato sessile/polipo - no displasia - displasia Comune Sessile/piatta 80% prossimale Basso Significativo 306 Adenoma serrato tradizionale Poco comune Sessile o peduncolata Prevalente distale Significativo

5 tabella 3: sorveglianza endoscopica dopo asportazione di lesioni serrate del colon-retto (12) Colonscopia basale Polipi iperplastici piccoli (< 10 mm) nel retto e sigma < 3 Polipi serrati sessili piccoli (< 10 mm) senza displasia Polipi serrati sessili grandi ( 10 mm) 3 Polipi serrati sessili Polipi serrati sessili con displasia Adenoma serrato sessile Poliposi iperplastica tipo I Sorveglianza endoscopica raccomandata 10 anni 5 anni 1-1 anno L Corrispondenza Daniele Canova U.O.C. di Gastroenterologia Ospedale San Bassiano Via dei Lotti, Bassano del Grappa (Vi) Tel Fax daniele.canova@aslbassano.it Sorveglianza endoscopica dopo resezione di polipi serrati del colon-retto Non ci sono studi longitudinali disponibili sull intervallo di sorveglianza endoscopica dopo asportazione di polipi serrati del colon-retto alla colonscopia basale. Le raccomandazioni attuali si basano sull evidenza che la dimensione ( 10 mm), l istologia, la localizzazione (prossimale al sigma) dei polipi serrati sono fattori che si associano a un aumentato rischio di tumore del colonretto (5,15). Oltre che sul numero, dimensioni, caratteristiche istologiche delle lesioni asportate, il timing della sorveglianza endoscopica dei polipi serrati viene stabilito ovviamente anche considerando la completezza dell esame endoscopico, l adeguata pulizia intestinale e l asportazione completa o en-bloc delle lesioni riscontrate. La tabella 3 fa riferimento alle recenti linee guida americane da poco pubblicate (12). Conclusioni I polipi serrati del colon-retto rappresentano delle lesioni eterogenee con potenziale rischio di trasformazione maligna che segue una via differente dalla sequenza adenoma-carcinoma tipica degli adenomi classici. Dagli studi finora pubblicati emerge che la presenza di lesioni serrate sia correlata a un maggior rischio di lesioni adenomatose avanzate ma anche di neoplasie sincrone oltre che di polipi sessili metacroni. Tutte queste evidenze suggeriscono come i polipi serrati rappresentino una nuova entità con importanti risvolti nella pratica endoscopica quotidiana e nelle campagne di screening in quanto, fino a quando studi longitudinali non chiariranno la loro storia naturale, la sorveglianza trova indicazione anche in assenza di alterazioni displastiche. Ringraziamenti Si ringrazia il Dott. Andrea Buda dell U.O.C di Gastroenterologia di Padova per la revisione critica del manoscritto. Bibliografia 1. Farrar WD, Sawheney MS, Nelson DB et al. Colorectal cancer found after a complete colonoscopy. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4: Leggett B, Whitehall V. Role of the serrated pathway in colorectal cancer pathogenesis. Gastroenterology 2010;138: Snover D, Ahnen DJ, Burt RW et al. Serrated polyps of the colon and rectum and serrated ( hyperplastic ) polyposis. In Bozman FT, Carneiro F, Hruban RH et al (eds). WHO Classification of Tumours Pathology and genetics Tumours of the digestive system, 4th edn. Berlin: Springer-Verlag, Rex DK, Ahnen DJ, Baron JA et al. Serrated lesions of the colorectum: review and recommendations from an expert panel. Am J Gastroenterol 2012;107: Huang CS, Farraye FA, Yang S, O Brien MJ. The clinical significance of serrated polyps. Am J Gastroenterol 2011;106: Spring KJ, Zhao ZZ, Karamatic R et al. High prevalence of sessile serrated adenomas with BRAF mutations: a prospective study of patients undergoing colonoscopy. Gastroenterology 2006;131: Snover DC. Update on the serrated pathway to colorectal carcinoma. Hum Pathol 2011;42: Farris AB, Misdraji J, Srivastava A et al. Sessile serrated adenoma: challenging discrimination from other serrated colonic polyps. Am J Surg Pathol 2008;32: Higuchi T, Sugihara K, Jass JR. Demographic and pathological characteristics of serrated polyps of colorectum. Histopathology 2005;47: Carr NJ, Mahajan H, Tan KL et al. Serrated and non-serrated polyps of the colorectum: their prevalence in an unselected case series and correlation of BRAF mutation analysis with the diagnosis of sessile serrated adenoma. J Clin Pathol 2009;62: Buda A, De Bona M, Dotti I et al. Prevalence of different subtypes of serrated polyps and risk of synchronous advanced colorectal neoplasia in average-risk population undergoing first-time colonoscopy. Clinical and Translational Gastroenterology (2012) 3, e6; doi: /ctg Lieberman DA, Rex DK, Winawer SJ, Giardiello FM, Johnson DA, Levin TR. Guidelines for colonoscopy surveillance after screening and polypectomy: a consensus update by the US multi-society task force on colorectal cancer. Gastroenterology 2012;143: Yano Y, Konishi K, Yamochi T et al. Clinicopathological and molecular features of colorectal serrated neoplasias with different mucosal crypt patterns. Am J Gastroenterol 2011;106: Kimura T, Yamamoto E, Yamano H et al. A novel pitt pattern identifies the precursor of colorectal cancer derived from sessile serrated adenoma. Am J Gastroenterol 2012;107: Terdiman JP, McQuaid KR. Surveillance guidelines should be updated to recognize the importance of serrated polyps. Gastroenterology 2010;139: