Fisiopatologia dello IUGR

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1 Fisiopatologia dello IUGR Francesco Labate U.O.C. Ginecologia ed Ostetricia A. O. Ospedali Riuniti «Villa Sofia Cervello» - Palermo

2 Easiest way to think about these terms are IUGR: is a term used by OB to describe a pattern of growth over a period of time. SGA: is a term used by Peds to describe a single point on a growth curve.

3 Ritardo di crescita intrauterina IUGR (intrauterine growth retardation) Lo IUGR rimane tuttora una sfida per i medici. Anche perché la maggior parte dei casi si verificano in gravidanze in cui non sono presenti fattori di rischio

4 Il termine ritardo di crescita intrauterino è forse tra quelli usati più impropriamente in ostetricia in quanto in passato, per la sua identificazione, ci si basava sul peso alla nascita, classificando i neonati come : Battaglia F.C. and Lubchenco L.O.: A practical classification of newborn infants by weight and gestational age. J. Pediatr., 71: 159, 1967

5 Ma già agli inizi degli anni 70, vari studi pediatrici hanno dimostrato l inadeguatezza di questa definizione poiché molti bambini con evidenza clinica di ritardo di accrescimento intrauterino non avevano un peso al di fuori del range arbitrariamente fissato tra il 10 e 90 centile. Patterson R.M.: Analysis of birth weight percentile as a predictor of perinatal outcome. Obstet. Gynecol, 68: 459, 1986

6 IUGR si riferisce ad una condizione in cui un feto non è in grado di raggiungere il suo potenziale di crescita geneticamente determinato. Questa definizione esclude intenzionalmente i feti che sono piccoli per età gestazionale (SGA) ma non sono patologicamente piccoli.

7 Non tutti i feti SGA sono patologicamente IUGR e, di fatto, possono essere costituzionalmente piccoli. Allo stesso modo, non tutti i feti che non hanno raggiunto il loro potenziale genetico di crescita sono al di sotto del 10 percentile di peso stimato fetale (EFW).

8 Alcuni dati: 3-10 % di tutte le gravidanze sono IUGR 20% dei prematuri sono IUGR 30 % dei bambini con Sindrome della Morte Infantile Improvvisa (SIDS) erano: IUGR 1/3 dei neonati con PESO CORPOREO < 2800 gr sono IUGR e non prematuri 9-27 % hanno alterazioni anatomiche e/o anomalie genetiche Mortalità perinatale è 8-10 volte superiore per questi feti

9 6% delle nascite nei paesi sviluppati fino al 40% nei paesi in via di sviluppo IUGR mortalità e morbilità feto/neonatale handicap neurologici nei bambini aumento del rischio di problemi della salute nell età adulta, compreso lo sviluppo di malattie cardiovascolari, diabete ed obesità

10 Implicazioni Perinatali Lo IUGR cause uno spettro di complicanze perinatali, morbilità e mortalità fetale e prematurità iatrogena, compromissione fetale in travaglio, necessità di induzione del travaglio, e parto cesareo. I feti IUGR che sopravvivono all ambiente intrauterino compromesso sono ad aumentato rischio di morbilità neonatale. La morbilità per neonati con IUGR comprende fra gli altri: un aumento del tasso di enterocolite necrotizzante, trombocitopenia, instabilità, della temperatura corporea ed insufficienza renale.

11 Da notare che la morbilità nel periodo prenatale non può essere predetta con sufficiente accuratezza dalla convenzionale classificazione in termini di peso alla nascita poiché gran parte dei problemi neurologici, a lungo e breve termine, si verificano in bambini di peso appropriato Patterson R.M.: Analysis of birth weight percentile as a predictor of perinatal outcome. Obstet. Gynecol, 68: 459, 1986

12 Di tutti i feti a/o al di sotto del 10 percentile di crescita, solo circa il 40% sono ad alto rischio di morte perinatale potenzialmente prevenibile. Un altro 40% di questi feti sono costituzionalmente piccoli Dato che la diagnosi può essere fatta con certezza solo nei neonati, un significativo numero di feti che sono sani ma SGA sarà sottoposto a protocolli ad alto rischio e, potenzialmente, prematurità iatrogena.

13 Il restante 20% di feti SGA sono intrinsecamente piccoli per eziologia cromosomica o ambientali. Gli esempi includono i feti con trisomia 18, infezione da citomegalovirus, o sindrome alcoolica fetale. Tali feti hanno meno probabilità di beneficiare di intervento prenatale, e la loro prognosi è più strettamente correlata alla relativa eziologia.

14 What s the question.? Il problema è quello di identificare i feti IUGR la cui salute è in pericolo a causa di un ambiente intrauterino ostile e di monitorarli / intervenire in maniera adeguata. Questo include anche l individuare i feti piccoli ma sani al fine di evitare danni iatrogeni a loro o alle loro madri

15 Definizione IUGR: difetto della normale crescita causata da vari effetti avversi sul feto? SGA: bambini con peso < 10% percentile per età, o > 2 SD sotto la media per GA.

16 Quando.

17 Modello di Normale Crescita Intrauterina Fase I (Iperplasia) Da 4 a 20 settimane Rapida mitosi aumento del contenuto DNA Fase II (Iperplasia ed Ipertrofia) Da 20 a 28 settimane In calo la mitosi Aumento della dimensione delle cellule

18 Modello di Normale Crescita Intrauterina Fase III ( Ipertrofia) - da 28 a 40 settimane Rapido aumento delle dimensioni cellulari Rapido accumulo di grasso, muscolo e tessuto connettivo 95% dell aumento del peso fetale si verifica durante le ultime 20 settimane di gravidanza

19 CRESCITA FETALE Vorherr AJOG 142:579, 1982

20 Se.. Growth inhibition in stage I: - Undersized fetus with fewer cells. - Normal cell size. Result in symmetric IUGR Associated conditions: Genetic Congenital anomalies Intrauterine infections Substance abuse Cigarette smoking Therapeutic irradiation

21 Se.. Growth Inhibition in Stage II/III -Decrease in cell size and fetal weight - Less effect on total cell numeric, fetal length, head circumferance Result in asymmetric IUGR Associated Conditions: Uteroplacental insufficiency

22 Tipi di IUGR Nel 1977, Campbell e Thoms hanno introdotto il concetto di crescita simmetrica ed asimmetrica. IUGR Simmetrico: peso, lunghezza e circonferenza testa sono tutti al di sotto dei 10 percentile. (33 % di IUGR) IUGR Asimmetrico: peso inferiore al 10 percentile ; circonferenza della testa e lunghezza sono conservati. (55 % di IUGR) IUGR di tipo combinato: il bambino può avere brevità scheletrica, riduzione della massa dei tessuti molli. (12 % di IUGR)

23 Simmetrico compare generalmente dopo la 20^ e prima della 30^ settimana di gravidanza costante e consistente ritmo di crescita subottimale, difficile da distinguere di per sé dai limiti inferiori di una crescita normale, è caratterizzato da una crescita insufficiente del corpo, testa, estremità e si verifica nel 25% dei feti IUGR. Il problema della crescita è il risultato di una diminuzione del tasso di riproduzione delle cellule, con conseguente minor numero di esse. Rischio del 20-25% di anomalie cromosomiche (trisomia 21, trisomia 13, trisomia 18 ) G. De Vore, M.D.

24 Asimmetrico Si verifica generalmente dopo la 30 Ws ed è associata ad una crescita ridotta del corpo, con una crescita normale della testa e degli arti; è il risultato del mancato aumento della crescita cellulare con conseguente riduzione delle dimensioni degli organi addominali. Questi feti spesso sembrano essere 'lunghi e magri.' G. De Vore, M.D.

25 Varietà di IUGR Winick, 1971

26 IUGR simmetrici e asimmetrici: ricaduta clinica

27 E importante capire che il 10^ percentile non è un peso fisso, ma varia a secondo della settimana di gestazione G. De Vore, M.D.

28 Eziologia dei ritardi di crescita intrauterina Idiopatici 30-50% Fattori fetali Fattori utero-placentari Fattori materni Fattori ambientali 5-15% 25-40%

29 Eziologia dei ritardi di crescita intrauterina 1) Fetal factors: Genetic Factors: - Race, ethnicity, nationality - sex ( male weigh gm more than female ) - parity ( primiparous, weigh less than subsequent siblings) -genetic disorders ( Achondroplasia, Russell - silver syn.) Chromosomal anomalies: - Chromosomal deletions - trisomies 13,18 & 21

30 Eziologia dei ritardi di crescita intrauterina 1) Fetal factors: Congenital malformations: examples: Anencephaly, GI atresia, potter s syndrome, and pancreatic agenesis. Fetal Cardiovascular anomalies Congenital Infections: mainly TORCH infections. Inborn error of metabolism: - Transient neonatal diabetes - Galactosemia - PKU

31 Eziologia dei ritardi di crescita intrauterina 2) Maternal Factors: Decrease Uteroplacental blood flow: - Pre eclampsia / eclampsia - chronic renovascular disease - Chronic hypertension Maternal malnutrition Multiple pregnancy Drugs - Cigarettes, alcohol, heroin, cocaine - Teratogens, antimetabolites and therapeutic agents such as trimethadione, warfarin, phenytoin

32 Eziologia dei ritardi di crescita 2) Maternal Factors: - Maternal hypoxemia intrauterina - Hemoglobinopathies - High altitudes - Others - Short stature - Younger or older age (<15 and >45) - Low socioeconomic class - Primiparity - Grand multiparity - Low pregnancy weight - Previous h/o preterm IUGR baby - Chronic illness ( DM, renal failure, cyanotic heart disease, etc.)

33 Patologie ostetriche che si associano alle 3 mutazioni più frequenti Tipo di deficit Patologia gravidica associata Iperomocisteinemia In omozigosi (mutazione C677T della MTHFR) È presente nel 22 % delle gravidanze complicate contro 8% delle non complicate. 1. Aborti ricorrenti precoci 2. Distacco di placenta 3.IUGR 4.Preeclampsia Fattore V Leiden Presente nel 20% delle gravidanze complicate contro il 6% dei controlli. 1. Aborti ricorrenti 2. Aborti del 2 trimestre 3. Distacco di placenta 4. Preeclampsia 5. MEF Mutazione protrombina (gene G20210A) Presente nel 10% delle grav. complicate e nel 3% dei controlli 1. Ipertensione gestazionale 2. Distacco di placenta 3.IUGR (da Kupferminc et al., N. Engl. J. Med. 340 (1): 9-13, 1999)

34 Eziologia dei ritardi di crescita intrauterina 3) Placental Factors: Placental insufficiency ( most imp in 3 rd trimester) Anatomic problems: Multiple infarcts Aberrant cord insertions Umbilical vascular thrombosis & hemangiomas Premature placental separation Small Placenta

35 Come.

36 Come? Per comprendere la fisiopatologia del difetto di crescita fetale dobbiamo considerare il complesso interagire di tre compartimenti interdipendenti: il feto, la madre e la placenta

37 Fattori utero-placentari, materni e ambientali come causa di IUGR Fattori uteroplacentari deficit di sviluppo del circolo uteroplacentare placenta previa emangiomi Fattori materni ipertensione malattie autoimmuni nefropatie cardiopatie diabete Fattori ambientali malnutrizione radiazioni dipendenze tabagismo PLACENTA

38 La placenta svolge un ruolo chiave: la sua funzione non è semplicemente di interfaccia passiva tra madre e feto, ma di soddisfare le richieste fetali adeguandole alle condizioni nutrizionali materne e di regolare la crescita fetale tramite le sue funzioni metaboliche ed endocrine

39 Endovascular Trophoblast Invasion: Implications for the Pathogenesis of Intrauterine Growth Retardation and Preeclampsia Peter Kaufmann,Simon Black, and Berthold Huppertz Department of Anatomy II, University of Technology Aachen, D Aachen, Germany BIOLOGY OF REPRODUCTION 69, 1 7 (2003) Maternal uteroplacental blood flow increases during pregnancy. Altered uteroplacental blood flow is a core predictor of abnormal pregnancy. Il flusso di sangue materno uteroplacentare aumenta durante la gravidanza. L alterazione del flusso ematico uteroplacentare è un valido predittore di gravidanza anomala.

40 Circolazione uterina Arterie spirali Utero non gravido sezione a livello della giunzione endometrio/miometrio Arterie spirali Secondo trimestre (Bonnar et al: Pregnancy induced hypertension, 1980)

41 Nella prima metà della gestazione, le arterie uteroplacentari vanno incontro ad una serie di specifici cambiamenti che comportano : o Apparente sostituzione dell endotelio e delle cellule muscolari lisce della tonaca media vasale per l invasione del trofoblasto o Perdita di elasticità o Dilatazione in tubi larghi e non contraibili o Perdita del controllo vasomotorio

42 Il rimodellamento delle arteriole spirali riduce la resistenza arteriosa al flusso materno di sangue ed aumenta la perfusione uteroplacentare per soddisfare le esigenze del feto La perdita di contrattilità e di controllo vasomotorio garantisce l apporto di sangue alla placenta indipendentemente dal tentativo materno di regolamentare la distribuzione ematica all'interno del corpo..disturbed remodeling is associated with maintenance of high uteroplacental vascular resistance and intrauterine growth restriction (IUGR) and preeclampsia. Endovascular Trophoblast Invasion: Implications for the Pathogenesis of Intrauterine Growth Retardation and Preeclampsia BIOLOGY OF REPRODUCTION 69, 1 7 (2003)

43 Invasione trofoblastica delle arterie utero-placentari GRAVIDANZE NORMALI PRE-ECLAMPSIA Invasione endometrio e terzo interno miometrio Invasione limitata all endometrio trombosi e ateromatosi RIDUZIONE DELLA PORTATA EMATICA UTERO-PLACENTARE

44 Intrauterine growth restriction and placental angiogenesis Figen Barut, Aykut Barut, Banu D Gun, Nilufer O Kandemir, Mehmet I Harma, Muge Harma, Erol Aktunc and Sukru O Ozdamar - Diagnostic Pathology 2010, 5:24 Premessa Il Vascular endothelial growth factor (VEGF), basic-fibroblast growth factor (b-fgf), e l endothelial nitric oxide synthase (enos) sono fattori che prendono parte all angiogenesi placentare. Essi sono particolarmente presenti durante lo sviluppo embrionale e fetale, soprattutto nel primo trimestre. In questo studio, abbiamo esaminato il ruolo dell'angiogenesi placentare nello sviluppo dello IUGR mettendo a confronto i livelli di espressione di VEGF-A, b-fgf ed enos nelle placente di Gr normalmente a termine ed IUGR Risultati Nelle Placente dei casi con IUGR si è registrato un tasso significativamente più alto di tutti questi markers (p < 0,001 ) nel citotrofiblasto, sinciziotrofoblasto, trofoblasto extravilloso, cellule muscolari lisce, cellule stromali dei villi coriali, cellule endoteliali dei villi rispetto a quello notato nelle placente raccolte da gravidanze normalmente a termine. Conclusioni Il livello più elevato di VEGF-A, b-fgf e enos può essere il risultato di insufficiente perfusione uteroplacentare e ciò supporta la tesi che un anormale angiogenesi svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dello IUGR.

45 Intrauterine growth restriction and placental angiogenesis Figen Barut, Aykut Barut, Banu D Gun, Nilufer O Kandemir, Mehmet I Harma, Muge Harma, Erol Aktunc and Sukru O Ozdamar - Diagnostic Pathology 2010, 5:24 Premessa Il Vascular endothelial growth factor (VEGF), basicfibroblast growth factor (b-fgf), e l endothelial nitric oxide synthase (enos) sono fattori che prendono parte all angiogenesi placentare. Essi sono particolarmente presenti durante lo sviluppo embrionale e fetale, soprattutto nel primo trimestre. In questo studio, abbiamo esaminato il ruolo dell'angiogenesi placentare nello sviluppo dello IUGR mettendo a confronto i livelli di espressione di VEGF-A, b-fgf ed enos nelle placente di Gr normalmente a termine ed IUGR

46 Intrauterine growth restriction and placental angiogenesis Figen Barut, Aykut Barut, Banu D Gun, Nilufer O Kandemir, Mehmet I Harma, Muge Harma, Erol Aktunc and Sukru O Ozdamar - Diagnostic Pathology 2010, 5:24 Premessa Il Vascular endothelial growth factor (VEGF), basic-fibroblast growth factor (b-fgf), e l endothelial nitric oxide synthase (enos) sono fattori che prendono parte all angiogenesi placentare. Essi sono particolarmente presenti durante lo sviluppo embrionale e fetale, Risultati Nelle Placente dei casi con IUGR si è registrato un tasso significativamente più alto di tutti questi markers (p < 0,001 ) nel citotrofiblasto, sinciziotrofoblasto, trofoblasto extravilloso, cellule muscolari lisce, cellule stromali dei villi coriali, cellule endoteliali dei villi rispetto a quello notato nelle placente raccolte da gravidanze normalmente a termine. Conclusioni Il livello più elevato di VEGF-A, b-fgf e enos può essere il risultato di insufficiente perfusione uteroplacentare e ciò supporta la tesi che un anormale angiogenesi svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dello IUGR.

47 Perfusione placentare Nella gravidanza fisiologica la capacità di adattamento utero placentare dipende in gran parte dall adeguato rimodellamento della arterie spirali secondario all invasione trofoblastica. Pardi G, Marconi AM, Cetin I. Placental fetal interrelationship in IUGR fetuses a review. Trophoblast Res 2002;23:S136 41

48 Perfusione placentare Nella maggior parte delle restrizioni dell accrescimento fetale vi è la persistenza di un flusso ad alta resistenza delle arterie spirali dimostrato alla Velocimetria Doppler, che potrebbe causare una condizione di ipoperfusione placentare con una conseguente eventuale riduzione dell ossigenazione fetale Pardi G, Marconi AM, Cetin I. Placental fetal interrelationship in IUGR fetuses a review. Trophoblast Res 2002;23:S136 41

49 Parametri biometrici placentari La crescita placentare segue un andamento ad S italica con un plateau tra la 20 e 24 settimana di gestazione; nella seconda metà della gravidanza prosegue la sua maturazione funzionale consentendo l apporto di nutrienti essenziali per la crescita fetale. A questi processi si accompagna l aumento del rapporto tra peso fetale e peso placentare Pardi G, Marconi AM, Cetin I. Placental fetal interrelationship in IUGR fetuses a review. Trophoblast Res 2002;23:S

50 Parametri biometrici placentari La differente proporzione feto placentare porta ad una modificazione nello scambio di nutrienti e gas che viene compensato da un fisiologico aumento della superficie placentare e dalla riduzione di spessore della stessa che permette un aumento la permeabilità Pardi G, Marconi AM, Cetin I. Placental fetal interrelationship in IUGR fetuses a review. Trophoblast Res 2002;23:S

51 Parametri biometrici placentari E proprio in quest epoca che gli squilibri feto-placentari si rendono manifesti. Infatti nelle placente associate al difetto di crescita fetale sono state riscontrate alcune alterazioni come un alterata morfologia dei villi coriali, un aumentato spessore e una ridotta superficie di scambio che ne riducono la permeabilità Pardi G, Marconi AM, Cetin I. Placental fetal interrelationship in IUGR fetuses a review. Trophoblast Res 2002;23:S

52 Parametri biometrici placentari Inoltre, esaminando la relazione tra peso fetale e peso placentare, spesso è presente una stretta correlazione tra restrizione dell accrescimento fetale e ridotto peso placentare che correla con i diversi gradi di gravità Pardi G, Marconi AM, Cetin I. Placental fetal interrelationship in IUGR fetuses a review. Trophoblast Res 2002;23:S

53 La Crescita Fetale è subordinata alla fornitura di sostanze nutritive e ossigeno che, a sua volta, è determinata dalla capacità materna di acquisirle e dirottarle verso la placenta nonché dalla capacità di questa di trasferirle al feto. Come funziona.

54 Funzione endocrina La disfunzione placentare nelle gravidanze con IUGR è associata ad un elevato numero di cambiamenti ormonali. E stato dimostrato che il ridotto trasporto di aminoacidi condiziona la regolazione genetica di fattori di crescita, come IGF-I, l ormone di crescita placentare e la Leptina

55 Trasporto placentare glucosio E il nutrienteessenziale per la crescita fetale Il suo passaggio attraverso la placenta avviene tramite diffusione facilitata Vi è una relazione lineare tra concentrazione materna e concentrazione fetale di glucosio, con un gradiente materno fetale che rende il feto dipendente dalla madre. Il trasporto placentare di glucosio sembra esser preservato nelle gravidanze con IUGR proteine L accrescimento dei tessuti fetali richiede la sintesi di enormi quantità di proteine: è quindi fondamentale che siano messe a disposizione ingenti quantità di aminoacidi, che vengono trasportati attivamente contro gradiente. Il trasporto degli aminoacidi essenziali è regolato dalla placenta in accordo con le capacità materne di supplire alle esigenze fetali IL DIFETTO DI CRESCITA FETALE: ASPETTI DI FISIOPATOLOGIA Irene Cetin, Martina Mazzocco, Manuela Cardellicchio - Atti SIGO-Vol. LXXXVIII

56 IGF (Insulin-Like Growth Factor I e II) IGF-I è il più importante ormone coinvolto nella crescita fetale, poiché regola la proliferazione cellulare e lo sviluppo somatico, aumentando l uptake cellulare di glucosio e aminoacidi. (IGF-II sintetizzata per lo più dalla placenta). In caso di IUGR i livelli circolanti sono marcatamente ridotti e così pure la biodisponibilità a causa di un aumento dei livelli di IGFBP IL DIFETTO DI CRESCITA FETALE: ASPETTI DI FISIOPATOLOGIA Irene Cetin, Martina Mazzocco, Manuela Cardellicchio - Atti SIGO-Vol. LXXXVIII

57 IGF (Insulin-Like Growth Factor I e II) In concomitanza con la riduzione di IGF è presente un ridotto rilascio nella circolazione materna dell ormone placentare di crescita che ha il compito di regolare il metabolismo materno e la crescita fetale tramite una corretta ripartizione dei nutrimenti trai due compartimenti Lassarre C, Hardouin S, Daffos F, Forestier F, Frankenne F, Binoux M.Serum insulin-like growth factors and insulin-like growth factor binding proteins in the human fetus. Relationships with growth in normal subjects and in subjects with intrauterine growth retardation. Pediatr Res. 1991;29(3):219-25

58 Funzione endocrina IGF ridotto trasporto di aminoacidi che condiziona la regolazione genetica di fattori di crescita Fowden AL.The insulin-like growth factors and feto-placental growth. Placenta. 2003;24(8-9):803-12

59 In caso di insufficienza placentare avremo una compromissione nel trasferimento di sostanze nutritive e ossigeno al feto

60 Con riserve nutrizionali limitate, il feto ridistribuisce il flusso di sangue per sostenere la funzione e per contribuire allo sviluppo degli organi vitali. Questo è chiamato il brain-sparing effect e produce un aumento di flusso di sangue al cervello, al cuore, alle ghiandole surrenali e placenta, con relativa diminuzione del flusso al midollo osseo, ai muscoli, ai polmoni, al tratto gastrointestinale, ed ai reni

61 Fisiopatologia IUGR asimmetrici

62 MESSAGES

63 Ciò che conta è la stima della crescita e non della grandezza di un feto, poiché l obiettivo della sorveglianza prenatale è anticipare o dimostrare dei problemi clinici che possano giovarsi di una condotta appropriata

64 . ed evidenziare che un feto è piccolo non stabilisce che esiste un problema come solo la dimostrazione di una crescita alterata può fare

65 allora.. Il termine difetto di crescita intrauterino ( IUGR ) dovrebbe quindi essere riservato a quei feti nei quali è dimostrata l evidenza di una anomala riduzione della crescita rispetto al proprio potenziale di sviluppo. Altman D.G e Hytten F.E: Assessment of fetal size and fetal growth. in: Effective Care in pregnancy and Childborth. Chalmers I, Enkin M. and Keirse MJNC, eds, Oxford University Press, Oxford, p. 411, 1989.

66 E questi feti non debbono necessariamente essere piccoli per l epoca gestazionale; un feto infatti, che in un lasso di tempo relativamente breve sia passato dal 90 al 30 centile è quasi certamente più a rischio ipossico di un feto che abbia mantenuto costantemente una crescita al 5 centile Altman D.G e Hytten F.E: Assessment of fetal size and fetal growth. in: Effective Care in pregnancy and Childborth. Chalmers I, Enkin M. and Keirse MJNC, eds, Oxford University Press, Oxford, p. 411, 1989.

67 Grazie