Genetica del suicidio e dell ideazione suicidaria. Lorenzo Sinibaldi

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1 Genetica del suicidio e dell ideazione suicidaria Lorenzo Sinibaldi Istituto Superiore di Sanità - Roma, 12 novembre 2008

2 STUDI SU AGGRESSIVITÀ E SUICIDIO - STUDIES ON AGGRESSIVENESS AND SUICIDE n. 4. Cassano GB e Rotondo A Librerieprogetto ed

3 studi genetico-epidemiologici STUDI DI ADOZIONE STUDI SUI GEMELLI STUDI FAMILIARI TRASMISSIONE DEI COMPORTAMENTI AUTOLESIVI ALL INTERNO DELLE FAMIGLIE RICONOSCE UNA PREDISPOSIZIONE GENETICA

4 STUDI FAMILIARI Confronto tra tasso di suicidio o comportamento Suicidario (CS) familiari di un probando con CS VS familiari di un probando senza CS Nei parenti di I grado di soggetti con CS R di suicidio significativamente più elevato dei familiari dei controlli sani R CS da 2 a 12 volte significativo aggregazione CS in familiari di probandi con comportamento aggressivo o personalità di Cluster B Rapporto tra trasmissione familiare di aggressività e CS Sia tentativi che compimenti tasso di suicidio nei familiari di chi ha tentato tentativi ne familiari dei suicidi

5 R sia tentativi che compimenti nei familiari di I grado Fenotipo clinico CS che includa entrambe NO Ideazione suicidaria nei familiari di I grado di soggetti suicidi Co-trasmessa con disturbo psichiatrico Tendenza al CS : Co-trasmessa con impulsività-aggressività EREDITABILITA Ideazione suicidaria Tentativo di suicidio Compimento del suicidio

6 STUDI SUI GEMELLI confermano i dati degli studi familiari predisposizione genetica al suicidio metanalisi degli studi gemellari 14.9% 0.7% predisposizione ereditaria ai comportamenti autolesivi indipendente dalla concomitante presenza disturbo psichiatrico EREDITABILITA Da ideazione a compimento 38% 55%.

7 CARATTERI MULTIFATTORIALI Geni Ambiente interazione tra fattori predisponenti, geneticamente determinati & fattori ambientali

8 Geni Ambiente disturbo borderline antisociale impulsività / aggressività Espressione genica

9 Geni Ambiente Espressione genica disturbi mentali, abuso di alcol e/o droghe eventi stressanti Fattori psico sociali

10 substrato neurobiologico & genetico Comportamento Suicidario Studi di associazione per geni candidati Circa 50 geni analizzati Sistemi neurotrasmettitoriali

11 SISTEMA SEROTONINERGICO Neurosviluppo Modulazione del tono dell umore e del comportamento Attività serotononinergica Comportamento Suicidario Comportamento Impulsivo-Aggressivo ivelli liquorali di 5-HIAA (acido acetico 5-idrossindolico) Adolescenti con CS: correlazione inversamente proporzionale tra livelli plasmatici di serotonina e violenza del CS Soggetti con CS: alterazioni densità e capacità leganti di trasportatore e recettori (CPF) Trasporto Trasmissione Anabolismo Catabolismo Trasportatore della serotonina (SERT) 9 geni dei recettori serotoninergici (HTR) 2 geni delle triptofano idrossilasi (TPH) Monoamminossidasi A (MAO)

12 SLC6A4 SERT: trasportatore della Serotonina Regolatore del tempo di durata del segnale serotoninergico Due Polimorfismi Studiati LPR : Del/Ins di 43 bp nel promotore: 2 forme alleliche S (Short) & L (Long) VNTR: nell introne 2

13 LPR: Del/Ins di 43 bp nel promotore: 2 alleli S (short) & L (Long) LPR: polimorfismo funzionale regolazione della trascrizione

14 Brezo J et al, 2008

15 Metanalisi: 44 studi caso-controllo 20 studi: allele S associato a predisposizione a CS nei portatori R volte Associazione con tentativo suicidio (TS), ma non con compimento La più recente (39 studi): confermata associazione popolazione Europea ed Asiatica con allele S Caso-Controllo: allele S Iperrappresentato in TS (P ¼.004) in suicidi violenti (P ¼.0001) Allele S livelli di espressione di SERT attività serotoninergica associata ad suicidarietà

16 Recettori per la Serotonina HTR1A, HTR1B & HTR2A Riceve e trasduce il segnale serotoninergico

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18 HTR2A - Recettore della Serotonina 2A densità HTR2A in aree cerebrali di Soggetti suicidi Due associazioni identificate: SNP rs6314 (T102C) SNP (A1438G) SNP rs6314 : Studio caso-controllo post-mortem: > n portatori allele T tra i soggetti suicidi densità del recettore

19 TPH - Triptofano Idrossilasi Modulante la concentrazione di SE Anabolismo della serotonina TPH1 Associazione con CS con compimento e tentativi reiterati e violenti 37% studi Metanalisi Risultati maggiormente negativi Due varianti associate A779C & A218C Espresso a livello periferico SNP intronici e con dubbio significato funzionale

20 TPH2 Espresso prevalentemente a livello cerebrale (Tronco encefalico) Coinvolto in risposta a stimoli emotivi amigdala-mediati Campione di 114 individui con depressione maggiore + CS omozigosi T SNP rs omozigosi G SNP rs R CS di 5 volte rispetto a CNTRL

21 MAO A Monoamminossidasi A Modulante la concentrazione di SE Catabolismo della serotonina Deaminazione ossidativa di ammine (serotonina & noradrenalina) sia a livello centrale che periferico 6 studi: VNTR nel promotore associata a CS (tentativi violenti e compimento) nei maschi ed in soggetti depressi

22 SISTEMI NORADRENERGICO & DOPAMINERGICO Sistemi trasmettitoriali coinvolti nella modulazione della risposta allo stress Esposizione ad eventi stressanti dell attività neuronale nel locus coeruleus, rilascio NA e del turnover di Na CS precipitato da eventi di vita stressanti (EVS) NA e neuroni noradrenergici e Recettore α nel tronco di soggetti suicidi Acido omovanillico e 3-metossi-4-idrofenilglicolo in soggetti con CS violento

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24 nella maggior parte degli studi di associazione genetica sul suicidio fenotipo clinico utilizzato era esclusivamente il CS Approcci alternativi incrementare il potere statistico dell analisi genetica utilizzare fenotipi più omogenei peso della componente genetica maggiore e più facilmente misurabile stratificazione del campione Moderatori (variabili demografiche) Mediatori (endofenotipi fenotipi intermedi) medino e predispongano al CS

25 MODERATORI demografici (sesso, età, etnia, etc) modalità del CS MEDIATORI FENOTIPI INTERMEDI correlato al fenotipo in esame ereditabile predittore dell insorgenza della condizione nella progenie azione di mediazione (Gottesman & Gould 2003) Associazione gene-endofenotipo teoricamente più agevole da investigare più vicino al carattere ereditabile Identificazione dei meccanismi di azione e delle fasi intermedie che portano all espressione del fenotipo

26 Neuroticismo : Tratti Neuropsicilogici : deficit memoria di lavoro e funzioni esecutive R di tentativi di suicidio Ereditabile media la trasmissione di CS Substrato per aggressività impulsiva, incapacità di risoluzione problematiche interpersonali ereditabille Aggressività-Impulsività: correlato a tenativi di suicidio ereditabile correlato a trasmissione familiare di CS - TPH1 : allele of SNP A218C aggressività in soggetti con CS - T-box 19 (TBX19) SNP rs : fortemente associato ad aggressività-ostilità - MAO-A: alterata attività associata ad Aggressività-Impulsività Ampia famiglia con aggressività impulsiva: mutazione non-sense esone 8 (Brezo et al, 2008)

27 CS correlata a comportamenti apparentemente non-genetici Associazioni geni-ambiente Esposizione ad eventi traumatici/stressanti (ES) Individui esposti ES nei primi anni di vita: portatori allele S di SERT: R di CS raddoppiato in presenza di ES (Caspi et al, 2003) Prevenzione: eventuale analisi della vulnerablità individuale

28 CS correlata a comportamenti apparentemente non-genetici Imitazione Presenza di trasmissione familiare CS : cluster spazio-temporali Esposizione alla esaltazione/celebrazione del CS via mass-media (Letteratura, Cinema, Musica, internet ) associato a CS suicidio 9 a causa di morte nel mondo 3 a fra i 15 e i 34 anni plasticità neuronale-sinaptica

29 Fattori ambientali alterazione stato epigenetico di geni che mediano funzioni neuronali differenze individuali nel rischio di suicidio Evidenze a favore del ruolo di fattori epigenetici nel suicidio non completa concordanza tra gemelli monozigoti e dizigoti stagionalità interazioni geni-ambiente dimorfismo sessuale imprinting (ereditarietà parentale del carattere)

30 Variazioni epigenetiche tessuto specifiche associate a suicidio ippocampo di soggetti suicidi con storia di abuso o trauma infantile ipermetilazione del promoter dei geni per l RNA ribosomiale McGowan et al, 2008

31 Geni effetti additivi effetti non additivi Ambiente eventi stressanti eventi precipitanti serotoninergico noradrenergico dopaminergico GABA glutammatergico altri sistemi candidati abusi nell infanzia avversità familiari psicopatologie dei genitori eventi stressanti disordini psichiatrici Endofenotipi marcatori delle emozioni, del comportamento, dei disordini cognitivi ideazione suicidaria tentativo di suicidio suicidio

32 STUDI SU AGGRESSIVITÀ E SUICIDIO - STUDIES ON AGGRESSIVENESS AND SUICIDE n. 4. Cassano GB e Rotondo A Librerieprogetto ed

33 Fattori ambientali potrebbero alterare lo stato epigenetico di geni che mediano funzioni neuronali e contribuire alle differenze individuali nel rischio di suicidio Le variazioni epigenetiche sono reversibili: NESSUN GENE CONDANNA AL SUICIDIO!

34 BIBLIOGRAFIA ESSENZIALE Familial Transmission of Suicidal Behavior David A. Brent, Nadine Melhem Psychiatr Clin N Am 31 (2008) Stress, Genes and the Biology of Suicidal Behavior Dianne Currier, J. John Mann Psychiatr Clin N Am 31 (2008) The Genetics of Suicide: A Critical Review of Molecular Studies Jelena Brezo, Tim Klempan, Gustavo Turecki Psychiatr Clin N Am 31 (2008) Promoter-Wide Hypermethylation of the Ribosomal RNA Gene Promoter in the Suicide Brain Patrick O. McGowan, Aya Sasaki, Tony C. T. Huang, Alexander Unterberger, Matthew Suderman, Carl Ernst, Michael J. Meaney, Gustavo Turecki, Moshe Szyf PLOS May 2008 Nature and nurture in suicidal behavior, the role of genetics: some novel findings concerning personality traits and neural conduction Danuta Wasserman, Thomas Geijer, Marcus Sokolowski, Vsevolod Rozanov, Jerzy Wasserman Physiology & Behavior 92 (2007) Aggressività e suicidio: aspetti genetici STUDI SU AGGRESSIVITÀ E SUICIDIO - STUDIES ON AGGRESSIVENESS AND SUICIDE n. 4. Cassano GB e Rotondo A Librerieprogetto ed