Principali categorie di disordini genetici

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Faustino Valsecchi
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1 Principali categorie di disordini genetici Difetti monogenici - Mendeliani - Atipici Difetti cromosomici Ereditarietà Complessa (multifattoriale) Difetti genetici somatici

2 Età di espressione delle malattie genetiche

3 Alberi Genealogici - Simboli

4 Terminologia genetica B 1 loci B 2 alleli A 1 A 2 alleli A a A (car.dominante) Cromosomi omologhi a a a (car.recessivo) genotipo fenotipo A A A A a a a a omozigoti gameti eterozigote

5 Familiarità

6 Modelli di ereditarietà monogenica mendeliana Dominante Recessiva Autosomica Autosomica dominante Autosomica recessiva Legata alla X Legata alla X dominante Legata alla X recessiva Legata all Y

7 Dominanza e Recessività Dominanza incompleta Relatività del termine Dominanza (sono i caratteri e non i geni ad essere dominanti o recessivi) Perdita e acquisto di funzione Aplo-insufficienza e dominanti negativi Perdita casuale del secondo allele

10 Elevata frequenza di casi isolati

11 Calcolo della frequenza dei portatori Incidenza Fibrosi cistica (Caucasici) Frequenza allelica q 2 = (1/2000) q=0.022 Frequenza eterozigote 2pq=0.043 (1/23)

12 Consanguineità

13 Omozigosità per discendenza La probabilità che III sia omozigote è ½ x ½ = ¼ Coefficiente di Inbreeding (F) tra I e II = 1/4

14 Tipo Gemelli monozigoti Coefficiente di inbreeding (probabilità di generare un figlio omozigote omozigosità per discendenza) Grado di parentela Geni in comune Coeff. Inbreeding figli Genitore-Figlio 1 grado ½ ¼ Fratello-Sorella 1 grado 1/2 1/4 Fratello- Sorellastra 2 grado 1/4 1/8 Zio-Nipote 3 grado 1/8 1/16 Primi cugini 3 grado 1/8 1/16 (0.0625) Cugini 2 gr. 5 grado 1/32 1/64 (0.016)

15 Rischio di omozigosità per uno specifico allele da un accoppiamento tra parenti stretti La probabilità che da un accoppiamento tra cugini primi nasca un figlio omozigote per un allele raro è: p x F cioè p/16 Per p = 0.001, c è 1 probabilità su ( ) di far nascere un omozigote dall accoppiamento tra cugini primi, rispetto a 1 su milione (0.001 x 0.001) dall accoppiamento tra individui non imparentati. Per p = 0.023, c è 1 probabilità su 696 (0.0014) di far nascere un omozigote dall accoppiamento tra cugini primi, rispetto a 1 su 1890 ( ) nell accoppiamento tra individui non imparentati.

16 Rischio di omozigosità per discendenza Coefficiente di inbreeding Importanza della frequenza eterozigoti nella popolazione (per p=0.023 Rischio relativo solo volte nell accoppiamento tra cugini primi) Isolati genetici

17 Coefficienti di inbreeding per alcune popolazioni umane Canada cattolico Stati Uniti Cattolici Hutterites 0.02 Dunkers 0.03 America latina Europa meridionale Giappone Samaritani 0.04

18 Complementazione di tratti recessivi

19 Test di complementazione Un locus Due locus Incrocio parentale a 1 a 1 x a 2 a 2 aabb x AAbb Progenie a 1 a 2 AaBb Fenotipo Mutante Selvatico Se due caratteri recessivi sono dovuti a mutazioni nello stesso gene, la progenie di un incrocio tra omozigoti avrà fenotipo mutante. Se invece sono dovuti a mutazioni in geni diversi, la progenie di un incrocio tra omozigoti avrà fenotipo selvatico.

20 Ereditarietà autosomica recessiva Il fenotipo si presenta in genere in una o poche generazioni (pedigree orizzontale) Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare il fenotipo I genitori sono generalmente portatori asintomatici Possibile presenza di matrimoni tra consanguinei (soprattutto se l allele è raro) Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/4

21 Ereditarietà autosomica dominante

22 Un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere il carattere La probabilità che più figli siano affetti è il prodotto delle loro probabilità indipendenti

23 Nuove mutazioni

24 Disorder Frequency of new mutations Cleidocranial dysostosis 30% Neurofibromatosis Type I 50% Achondroplasia 75% Apert's Syndrome 99% Relazione inversa tra la fitness di un certo disordine autosomico dominante e la proporzione di nuove mutazioni

25 Penetranza incompleta

26 Variabilità nel fenotipo dei geni mutanti espressività variabile: la severità di una patologia differisce all interno di persone con lo stesso genotipo pleiotropia: le manifestazioni del disordine interessano diversi organi e tessuti e variano negli individui portatori del gene mutante

28 Difetto nel gene per la fibrillina Esempio di espressività variabile e pleiotropia

29 Omozigosità per un tratto autosomico dominante Effetto del dosaggio genico Fenotipi più gravi che negli eterozigoti Es. Acondroplasia, Ipercolesterolemia familiare Eccezioni: Malattia di Hungtinton, Neoplasia Endocrina Multipla II (MENII)

30 Fenotipi limitati al sesso Albero della pubertà precoce limitata ai maschi

32 Ereditarietà autosomica dominante Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare e trasmettere il fenotipo Uno dei genitori generalmente manifesta il fenotipo (ecc. penetranza incompleta) Casi isolati possono essere dovuti a nuove mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa) Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/2

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36 Ereditarietà X-linked recessiva I:1 I:2 II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6 II:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 III:8 III:9 IV:1 IV:2 IV:3 Femmina portatrice

37 Incroci

38 Inattivazione del cromosoma X

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41 Mosaicismo funzionale nelle femmine portatrici della DMD normale affetto portatrice

42 Ereditarietà X-linked recessiva Il fenotipo è più frequente nei maschi Le femmine non mostrano il fenotipo o lo esprimono con severità variabile Il gene responsabile non è mai trasmesso da padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie Un figlio di una portatrice ha il 50% di probabilità di ereditare il gene responsabile Casi isolati possono essere dovuti a nuove mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa) I maschi affetti di una famiglia sono legati attraverso le femmine

43 Ereditarietà X-linked dominante

44 Ereditarietà X-linked dominante Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione Il fenotipo è più frequente anche se più lieve nelle femmine Il gene responsabile non è mai trasmesso da padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie Figli maschi e femmine di una portatrice hanno il 50% di probabilità di ereditare il fenotipo

45 Letalità nei maschi

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49 Regioni pseudo-autosomiche

50 Ereditarietà pseudoautosomica presenza di trasmissione maschio-maschio Discondrosteosi

51 Modelli Atipici di Ereditarietà Imprinting genomico Mosaicismo Ereditarietà mitocondriale

52 Imprinting genomico espressione dipendente dall origine gametica Paternal allele GENE 1 GENE 2 ON ON GENE 3 OFF non Imprinted Imprinted Imprinted Maternal allele GENE 1 GENE 2 ON OFF GENE 3 ON

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54 Modificazioni epigenetiche dei geni imprinted Reik & Walter, 2001

55 Perpetuazione della metilazione del DNA

56 Difetti dei geni Imprinted. 1. Disomia Uniparentale

57 Conseguenze della UPD sull espressione dei geni imprinted

58 2. Mutazioni. Il fenotipo dipende dall origine parentale dell allele mutato M Abnormal M Normal

59 3) Epimutazioni. Errori nel ciclo dell Imprinting

60 Difetti molecolari differenti degli stessi geni imprinted causano spesso fenotipi contrastanti Regione cromosomica 11p15.5 Ipermetilazione/ Duplicazione paterna Ipometilazione/ Duplicazione materna Beckwith-Wiedemann Syndrome (gigantismo) Silver-Russell Syndrome (nanismo)

Defect of paternally expressed genes Sindrome di Angelman

61 15q11-q13 and Prader-Willi and Angelman Syndromes Sindrome di Prader-Willi obesity short stature hypotonia mental retardation Defect of paternally expressed genes Sindrome di Angelman hyperactivity ataxia mental retardation happy disposition Defect of maternally expressed genes

62 Mosaici e Chimere 04_10.jpg

63 Mosaicismo mosaicismo somatico mosaicismo della linea germinale

64 Ereditarietà mitocondriale

65 Eteroplasmia Collo di bottiglia mitocondriale Penetranza incompleta, espressività variabile, pleiotropia

67 Effetto delle mutazioni sull espressione del fenotipo recessiva (ecc. aplo-insufficienza) recessiva dominante

68 Effetto delle mutazioni sulla funzione proteica Perdita di funzione (concentrazione o attività ridotta) Es. α- e β-talassemie, retinoblastoma, fenilchetonuria Aumento di funzione (concentrazione o attività aumentata) Es. Acondroplasia, alcune emoglobinopatie, Down, Charcot-Marie-Tooth Acquisizione di nuova proprietà Es. Anemia falciforme Espressione non corretta (nel tempo o nel luogo) Es. Tumori, HPFH

69 Stadi ai quali una mutazione può alterare la formazione di una proteina normale Trascrizione Traduzione Acquisizione della struttura sec. e terz. Localizzazione sub-cellulare Acquisizione della struttura quaternaria Interazione col cofattore o gruppo prostet. Funzione biologica Degradazione proteolitica

70 Anomalie primarie Cambiamenti della sequenza del DNA del gene strutturale che comportano difetti nella formazione della proteina Anomalie secondarie Cambiamenti negli eventi di modificazione o nella sintesi di molecole associate, richieste per la normale funzione

71 Relazioni tra Genotipo e Fenotipo nelle malattie genetiche

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