Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana

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1 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana

2 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Espressività variabile Mutazioni de novo Penetranza incompleta Mosaicismo Germinale Insorgenza Tardiva Eterogeneità genetica

3 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Un comune carattere recessivo, come il gruppo sanguigno O, può sembrare un carattere dominante.

4 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Famiglia con un carattere recessivo legato all X in cui la consanguineità produce una femmina affetta e un apparente trasmissione da maschio a maschio.

5 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Una patologia dominante legata all X in cui i maschi affetti vengono abortiti spontaneamente (quadratini)

6 Ambiente ed espressione genica Lo sviluppo di un organismo multicellulare a partire dallo zigote e un processo regolato di crescita e differenziamento risultato dall interazione del genoma con l ambiente cellulare interno e con l ambiente esterno Replicazione di materiale genetico Crescita Differenziamento dei diversi tipi cellulari Aggregazione delle cellule differenziate in tessuti ed organi definiti Il fenotipo e il risultato di interazioni strettamente interconnesse tra molti fattori durante lo sviluppo

7 Fattori che possono influenzare l espressione del fenotipo attraverso la modulazione dell espressione dei geni Ambiente interno Eta d insorgenza Interazione con altri geni Interazione tra geni ed ambiente circostante Influenza dell ambiente esterno Ambiente esterno Temperatura Sostanze chimiche (fenocopie es virus della rosolia, talidomide>focomelia)

8 Effetti dell ambiente interno sull espressione genica Sesso. Caratteri limitati al sesso e caratteri influenzati dal sesso (si manifestano in entrambi i sessi o con diversa frequenza o con diversa relazione tra genotipo e fenotipo). Influenza ormoni Famiglia con puberta precoce limitata ai maschi. La malattia e autosomica dominante e puo essere trasmessa attraverso maschi affetti o femmine portatrici sane. La trasmissione maschio-maschio esclude ereditarieta legata all X. La trasmissione attraverso femmine portatrici esclude trasmissione legata all Y.

9 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Espressività variabile Mutazioni de novo Penetranza incompleta Mosaicismo Germinale Insorgenza Tardiva Eterogeneità genetica

10 MALATTIE AD INSORGENZA TARDIVA Un caso particolarmente importante di penetranza ridotta è rappresentato dalle malattie ad insorgenza tardiva. Le malattie genetiche non necessariamente devono essere congenite. Quelle congenite sono quelle che si presentano alla nascita. In alcune malattie, sebbene l alterazione genetica sia presente fin dalla nascita, il quadro clinico può manifestarsi nell età adulta. Il ritardo nell insorgenza può essere dovuto a: lento accumulo di sostanze nocive diversa attivazione temporale dei geni morte rallentata di certi tessuti incapacità di riparare certe forme di danno ambientale geni oncosoppressori cause sconosciute

11 Come apparira un albero di malattia ad insorgenza tardiva?

12 George Huntington ( ) medico americano; nel 1872 a 22 anni, descrisse la malattia ( ballo di San Vito ) e riconobbe il pattern di ereditarieta prima della riscoperta (inzio 900) delle leggi di Mendel e del loro ruolo in medicina if by chance these children go through life without it, the thread is broken and the children and grand-children of the original shakers may rest assured that they are free from the disease George Huntington general practitioner Il gene responsabile e stato identificato nel 1993 e studi di biologia molecolare hanno evidenziato che si tratta di una malattia da espansione di triplette codificanti per glutamina. Piu di 34 glutamine provocano aggregati in cellule cerebrali che causano progressiva morte cellulare

13 Corea di Huntington" " Malattia neurologica devastante dovuta alla degenerazione dei neuroni del corpo striato Autosomica dominante. Incidenza 1: Eta di insorgenza :35-55 anni (media intorno ai 40 ) Sintomi iniziali irritabilita, depressione; progredisce con gravi disturbi del movimento (corea) e demenza Morte entro anni dalla diagnosi a) involuntary movements of the head and face. b) Post mortem sections comparing normal brain (left) with brain from Huntington disease patient (right); note the loss of tissue in the Huntington disease brain.

14 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Espressività variabile Mutazioni de novo Penetranza incompleta Mosaicismo Germinale Insorgenza Tardiva Eterogeneità genetica

15 Penetranza La penetranza è la probabilita che il fenotipo di una malattiasi manifesti quando e presente il genotipo responsabile della malattia si riferisce all espressione, o alla non espressione, di un dato allele mutato; E una caratteristica quantitativa per un carattere dominante è definita quantitativamente come la proporzione di portatori obbligati della mutazione (eterozigoti) che esprimono il fenotipo.

16 Penetranza incompleta la penetranza incompleta di un carattere si manifesta in una proporzione di figli affetti minore di quella attesa dalle proporzioni mendeliane (comunemente il 50% e 25% nei casi di caratteri autosomici rispettivamente dominanti e recessivi) Famiglia con mutation in BRCA1 (cancro mammario ereditario)

17 Il pedigree di una famiglia con eritromelalgia autosomica dominante che mostra un difetto di penetranza. Si osservi come l individuo III-1 è clinicamente sano, ma è portatore obbligato dell allele mutante. 9 dei 10 eterozigoti obbligati manifestano la malattia. Quindi la penetranza in questo caso e del 90%.

18 PENETRANZA INCOMPLETA Penetranza incompleta è una frequente complicazione di un carattere dominante. La penetranza di un carattere, per un determinato fenotipo, è definita come la probabilità che una persona che presenta l alterazione a livello genotipico manifesterà il carattere. Un carattere con penetranza completa (100%) deve manifestarsi in tutte le persone eterozigoti per quel carattere. Un indice di penetranza incompleta è il salto di generazione per certi caratteri quando si costruisce un albero genealogico. È facile spiegare la penetranza incompleta se pensiamo ad un locus genetico non isolato ma in un contesto differente da persona a persona (background genetico), sotto l influenza di geni che possono modificare il fenotipo (GENI MODIFICATORI).

19 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Espressività variabile Mutazioni de novo Penetranza incompleta Mosaicismo Germinale Insorgenza Tardiva Eterogeneità genetica

20 Espressività variabile Manifestazione più o meno marcata di un fenotipo dovuto ad un allele mutante. Geni mutanti con effetti pleiotropici, che coinvolgono le funzioni di diversi organi ed apparati, mostrano spesso un espressività variabile dovuta all azione dell ambiente od alla presenza di geni modificatori. L espressività di un carattere si riferisce alla natura ed alla gravità del fenotipo (Carattere qualitativo)

21 Waarderdenburg Syndrome type I Major criteria Minor criteria Six genes are involved in this syndrome: PAX3 (paired box 3 transcription factor), MITF (microphthalmia-associated transcription factor), EDN3 (endothelin 3), EDNRB (endothelin rec. type B), SOX10 (Sry box10 transcription factor), SNAI2 (snail homolog 2), with different frequencies.

22 Sordita Sordita + occhi di colore diverso Sordita + occhi di colore diverso + ciuffo di Capelli bianchi sulla fronte Sordita + occhi di colore diverso + ciuffo di Capelli bianchi sulla fronte + precoce incanutimento Eredità autosomica dominante con espressività variabile: in questa famiglia con sindrome di Waardenburg, l ombreggiatura del primo quadrante = sordità; del secondo quadrante = occhi di colore diverso; del terzo quadrante = ciuffo di capelli bianchi sulla fronte; del quarto quadrante = precoce incanutimento. Altri es Sindrome di Marfan, Osteogenesi imperfecta

23 ESPRESSIVITÀ VARIABILE Correlata con la penetranza incompleta c è l espressività variabile, che è presente soprattutto in condizioni dominanti. Differenti membri della stessa famiglia mostrano spettri fenotipici differenti della stessa malattia. Le cause sono comuni a quelle responsabili della penetranza incompleta: l influenza di altri geni o di fattori ambientali possono influire sullo sviluppo dei sintomi di una malattia. Penetranza Incompleta ed Espressività Variabile possono occasionalmente essere osservate in difetti genetici ad ereditarietà recessiva

24 Penetranza ed espressivita La penetranza e la frequenza con cui un allele dominante o omozigote recessivo si manifesta nel fenotipo di un individuo. L espressivita e il tipo o il grado di manifestazione fenotipica in un dato individuo di un gene o di un genotipo penetrante

25 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Espressività variabile Mutazioni de novo Penetranza incompleta Mosaicismo Germinale Insorgenza Tardiva Eterogeneità genetica

26 Eterogeneita Genetica Eterogeneità di locus si osserva quando lo stesso fenotipo clinico e causato da mutazioni in geni/loci diversi. Epistasi Mutazioni in geni che codificano per diverse unità o subunità di una proteina, o per proteine che interagiscono con altre proteine, o che agiscono a stadi diversi di un processo metabolico Esempio della Osteogenesis Imperfecta (OI), La tripla elica del collagene di tipo I è formata da 2 catene a1 (codificate sul cromosoma 17) and 1 catena a2 (codificata sul cromosoma 7). Mutazioni nei geni che modificano la produzione o la struttura di queste catene danno luogo a diversi tipi clinici di OI. Esempio del Ritardo Mentale di origine genetica

27 Eterogeneita Genetica Eterogeneità di locus: si osserva quando lo stesso fenotipo clinico e causato da mutazioni in geni/loci diversi. Epistasi Eterogeneità allelica: esistenza di diverse mutazioni all interno dello stesso gene in individui non imparentati con lo stesso fenotipo Eterogeneita clinica: condizione in cui mutazioni in uno stesso gene danno origine a malattie diverse in individui diversi

28 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Espressività variabile Mutazioni de novo Penetranza incompleta Mosaicismo Germinale Insorgenza Tardiva Eterogeneità genetica

29 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Una nuova mutazione autosomica dominante determina uno schema di eredità simile a quello di un carattere recessivo autosomico o legato all X ed invece si tratta di un caso sporadico (mutazione de novo) specialmente frequente nelle malattie che portano a morte prima dell eta riproduttiva (osteogenesi imperfetta 100%, acondroplasia 80%).

30 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Espressività variabile Mutazioni de novo Penetranza incompleta Mosaicismo Germinale Insorgenza Tardiva Eterogeneità genetica

31 Mosaicismo Le mutazioni possono avvenire a livello del gamete ma anche in ogni momento dopo la visita postzigotica. In questo caso si produranno dei mosaici Il mosaicismo puo essere sia a carico dei tessuti somatici (mosaicismo somatico) che a carico della linea germinale (mosaicismo germinale o gonadico)

32 Presentazione schematica di divisioni mitotiche della cellula. Una mutazione che avviene durante la proliferazione della cellula, indifferentemente nelle cellule somatiche o durante la gametogenesi, porta ad una porzione di cellule che portano la mutazione, risultando in mosaicismo somatico oppure della linea germinale.

33 Mosaicismo Mosaicismo: condizione in cui in un individuo sono presenti due o piu linee cellulari geneticamente diverse derivate da un singolo zigote, ma diverse per una mutazione o per una non disgiunzione. Queste mutazioni possono avere luogo in epoca prenatale o postnatale. Mosaicismo evento frequente. In quali circostanze il mosaicismo ha una rilevanza medica? La mutazione avviene in uno stadio embrionale precoce colpendo una cellula progenitrice di una frazione significativa dell intero organismo La mutazione causa una proliferazione abnorme di una cellula che altrimenti si replicherebbe solo lentamente o addirittura mai, generando cosi un clone di cellule anormali. Tumori

34 Mosaicismo Il Mosaicismo e un fenomeno abbastanza frequente inevitabile considerato il numero di divisioni mitotiche ed 30 divisioni mitotiche nelle cellule della linea germinale prima della meiosi nelle femmine e molte centinaia nei maschi Implicazioni per il counseling genetico

35 Esempio di mosaicismo germinale Famiglia con osteogenesi imperfetta (autosomica dominante). Alleli normali: 153 e 63 bp. Allele affetto: 72 bp. Il padre non ha la mutazione nelle cellule del sangue ma ha due figli affetti che hanno l allele mutato. L analisi dello sperma del padre (FSp) rivela la presenza della mutazione.

36 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana MOSAICO singola cellula uovo fecondata, CHIMERA Fusione di Due zigoti Gli individui mosaico hanno due o piu linee cellulari geneticamente diverse (per mutazione somatica) che derivano dallo stesso zigote. Gli individui chimera derivano da due zigoti diversi.

37 Casi in cui in una malattia trasmessa con modalita dominante un affetto ha entrambi i genitori sani Mutazione de novo Penetranza incompleta Mosaicismo germinale Errata attribuzione di paternita (5-10%)