Principali categorie di disordini genetici

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Mauro Greco
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1 Principali categorie di disordini genetici Difetti monogenici - Mendeliani -Atipici Difetti cromosomici Ereditarietà Complessa (multifattoriale) Difetti genetici somatici

2 Età di espressione delle malattie genetiche

3 Alberi Genealogici - Simboli

4 Terminologia genetica B 1 loci B 2 alleli A 1 A 2 alleli A a A (car.dominante) Cromosomi omologhi a a a (car.recessivo) genotipo fenotipo A A A A a a a a omozigoti gameti eterozigote

5 Familiarità

6 Modelli di ereditarietà monogenica mendeliana Dominante Recessiva Autosomica Autosomica dominante Autosomica recessiva Legata alla X Legata alla X dominante Legata alla X recessiva

7 Dominanza e Recessività Dominanza incompleta Relatività del termine Dominanza (sono i caratteri e non i geni ad essere dominanti o recessivi) Perdita e acquisto di funzione Aplo-insufficienza e dominanti negativi Perdita casuale del secondo allele

10 Elevata frequenza di casi isolati

11 Frequenza dei portatori Incidenza Fibrosi cistica (Caucasici) Frequenza allelica q 2 = (1/2000) q=0.022 Frequenza eterozigote 2pq=0.043 (1/23)

12 Consanguineità

13 Omozigosità per discendenza La probabilità che III sia omozigote è ½ x ½ = ¼ Coefficiente di Inbreeding (F)

14 Tipo Coefficiente di inbreeding (probabilità di omozigosità per discendenza) Grado di parentela Geni in comune Coeff. Inbreeding figli Gemelli monozigoti Genitore-Figlio 1 grado ½ ¼ Fratello-Sorella 1 grado 1/2 1/4 Fratello- Sorellastra 2 grado 1/4 1/8 Zio-Nipote 3 grado 1/8 1/16 Primi cugini 3 grado 1/8 1/16 (0.0625) Cugini 2 gr. 5 grado 1/32 1/64 (0.016)

15 Rischio di omozigosità per uno specifico allele da un accoppiamento tra parenti stretti p x F La probabilità che da un accoppiamento fratello-sorella nasca un figlio omozigote per un allele raro è: p/4 Per p = 1/1000, c è 1 probabilità su 4000 di un omozigote, rispetto a 1 su milione nell accoppiamento casuale. Nell accoppiamento tra fratelli, il rapporto tra i rischi è: cioè F/p

16 Rischio di omozigosità per discendenza Coefficiente di inbreeding Importanza della frequenza eterozigoti nella popolazione (per p=0.023 Rischio relativo solo 2.7 nell acc. tra cugini primi) Isolati genetici

17 Coefficienti di inbreeding per alcune popolazioni umane Canada cattolico Stati Uniti Cattolici Hutterites 0.02 Dunkers 0.03 America latina Europa meridionale Giappone Samaritani 0.04

18 Complementazione di tratti recessivi

19 Ereditarietà autosomica recessiva Il fenotipo si presenta in genere in una o poche generazioni (pedigree orizzontale) Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare il fenotipo I genitori sono generalmente portatori asintomatici Possibile presenza di matrimoni tra consanguinei (soprattutto se l allele è raro) Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/4

20 Ereditarietà autosomica dominante

21 Un individuo affetto ha il 50% di probabilità di trasmettere il carattere La probabilità che più figli siano affetti è il prodotto delle loro probabilità indipendenti

22 Nuove mutazioni

23 Disorder Frequency of new mutations Cleidocranial dysostosis 30% Neurofibromatosis Type I 50% Achondroplasia 75% Apert's Syndrome 99% Relazione inversa tra la fitness di un certo disordine autosomico dominante e la proporzione di nuove mutazioni

24 Penetranza incompleta

25 Variabilità nel fenotipo dei geni mutanti espressività variabile: la severità di una patologia differisce all interno di persone con lo stesso genotipo pleiotropia: le manifestazioni del disordine interessano diversi organi e tessuti e variano negli individui portatori del gene mutante

26 Sindrome di Marfan Difetto nel gene per la fibrillina Esempio di espressività variabile e pleiotropia

27 Omozigosità per un tratto autosomico dominante Effetto del dosaggio genico Fenotipi più gravi che negli eterozigoti Es. Acondroplasia, Ipercolesterolemia familiare Eccezioni: Malattia di Hungtinton, Neoplasia Endocrina Multipla II (MENII)

28 Fenotipi limitati al sesso Albero della pubertà precoce limitata ai maschi

29 Ereditarietà autosomica dominante Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione Maschi e femmine hanno la stessa probabilità di manifestare e trasmettere il fenotipo Uno dei genitori generalmente manifesta il fenotipo (ecc. penetranza incompleta) Casi isolati possono essere dovuti a nuove mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa) Probabilità di ricorrenza nei fratelli: 1/2

31 Ereditarietà X-linked recessiva I:1 I:2 II:1 II:2 II:3 II:4 II:5 II:6 II:1 III:2 III:3 III:4 III:5 III:6 III:7 III:8 III:9 IV:1 IV:2 IV:3 Femmina portatrice

32 Incroci

33 Inattivazione del cromosoma X

34 Mosaicismo funzionale nelle femmine portatrici della DMD normale affetto portatrice

35 Ereditarietà X-linked recessiva Il fenotipo è più frequente nei maschi Le femmine non mostrano il fenotipo o lo esprimono con severità variabile Il gene responsabile non è mai trasmesso da padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie Un figlio di una portatrice ha il 50% di probabilità di ereditare il gene responsabile Casi isolati possono essere dovuti a nuove mutazioni (soprattutto se la fitness è bassa) I maschi affetti di una famiglia sono legati attraverso le femmine

36 Ereditarietà X-linked dominante

37 Ereditarietà X-linked dominante Il fenotipo si presenta in genere ad ogni generazione Il fenotipo è più frequente anche se più lieve nelle femmine Il gene responsabile non è mai trasmesso da padre a figlio, ma lo è a tutte le figlie Figli maschi e femmine di una portatrice hanno il 50% di probabilità di ereditare il fenotipo

38 Letalità nei maschi

39 Regioni pseudo-autosomiche

40 Ereditarietà pseudoautosomica presenza di trasmissione maschio-maschio Discondrosteosi

41 Modelli Atipici di Ereditarietà Imprinting genomico Mosaicismo Ereditarietà mitocondriale

42 Imprinting Genomico Paternal allele GENE 1 GENE 2 GENE 3 ON non Imprinted ON Imprinted Paternally expressed OFF Imprinted Maternally expressed Maternal allele GENE 1 GENE 2 ON OFF GENE 3 ON L espressione di un gene imprinted dipende dalla sua origine parentale

43 Modificazioni epigenetiche dei geni imprinted Reik & Walter, 2001

44 Difetti dei geni Imprinted. 1. Disomia Uniparentale UPD F M Normale P

45 2. Mutazioni. Il fenotipo dipende dall origine parentale dell allele mutato M Abnormal M Normal

46 3) Epimutazioni. Errori nel ciclo dell Imprinting

47 Difetti molecolari differenti degli stessi geni imprinted causano fenotipi contrastanti Regione cromosomica 11p15.5 Ipermetilazione/ Duplicazione paterna Ipometilazione/ Duplicazione materna Beckwith-Wiedemann Syndrome (gigantismo) Silver-Russell Syndrome (nanismo)

48 The PWS/AS Imprinting Cluster

49 15q11-q13 and Prader-Willi and Angelman Syndromes Sindrome di Prader-Willi obesity short stature hypotonia mental retardation Defect of paternally expressed genes Sindrome di Angelman hyperactivity ataxia mental retardation happy disposition Defect of maternally expressed genes

50 Molecular defects in PWS/AS

51 The two-domain 11p15.5 Imprinting Cluster Human 11p15.5 cen tel Th Ins2 Igf2 H19 CARS NAP1L4 TSSC3 TSSC5 CDKN1C KCNQ1OT1/ LIT1 KCNQ1 LTRPC5 TSSC4 CD81 TSSC6 ASCL2 TH INS IGF2 H19 RPL23 IC1 Cars Nap1l4 Tssc3 Tssc5 Cdkn1c Kcnq1ot1/ Lit1 Kcnq1 Ltrpc5 Tssc4 Cd81 Tssc6 Ascl2 tel Mouse Distal 7 IC2 100kb

52 Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS, 1/13700) overgrowth macroglossia abdominal wall defects neonatal hypoglycemia visceromegaly ear pits/creases naevus flammeus hemihypertrophy increased susceptibility to childood tumours

53 Silver-Russell syndrome (SRS) congenital dwarfism body asymmetry triangular face

54 Difetti epigenetici diversi dello stesso locus causano fenotipi opposti Pat Mat IGF2 IGF2 CTCF H19 H19 E E E E WT CTCF Pat Mat IGF2 IGF2 CTCF CTCF H19 H19 E E E E Pat Mat IGF2 IGF2 CTCF CTCF H19 H19 E E E E SRS (growth retardation) (Gicquel et al., 2005) BWS (growth enhancement)

55 Mosaicismo mosaicismo somatico mosaicismo della linea germinale

56 Ereditarietà mitocondriale

57 Eteroplasmia Collo di bottiglia mitocondriale Penetranza incompleta, espressività variabile, pleiotropia

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