Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana

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1 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana

2 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Mutazioni de novo Espressività variabile Penetranza incompleta Mosaicismo Germinale Insorgenza Tardiva Eterogeneità genetica

3 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Una nuova mutazione autosomica dominante determina uno schema di eredità simile a quello di un carattere recessivo autosomico o legato all X ed invece si tratta di un caso sporadico (mutazione de novo) specialmente frequente nelle malattie che portano a morte prima dell eta riproduttiva (osteogenesi imperfetta 100%, acondroplasia 80%).

5 Espressività variabile Manifestazione più o meno marcata di un fenotipo dovuto ad un allele mutante. In altre parole, differenti membri di una stessa famiglia mostrano spettri fenotipici differenti della stessa malattia. L espressività di un carattere si riferisce alla natura ed alla gravità del fenotipo

6 Sordita Sordita + occhi di colore diverso Sordita + occhi di colore diverso + ciuffo di Capelli bianchi sulla fronte Sordita + occhi di colore diverso + ciuffo di Capelli bianchi sulla fronte + precoce incanutimento Eredità autosomica dominante con espressività variabile: in questa famiglia con sindrome di Waardenburg, l ombreggiatura del primo quadrante = sordità; del secondo quadrante = occhi di colore diverso; del terzo quadrante = ciuffo di capelli bianchi sulla fronte; del quarto quadrante = precoce incanutimento. Altri es Sindrome di Marfan, Osteogenesi imperfecta, Distrofia miotonica

8 Penetranza La penetranza è un fenomeno tutto o nulla che si riferisce all espressione, o alla non espressione, di un dato gene mutante; per un carattere dominante è definita quantitativamente come la proporzione di portatori obbligati della mutazione (eterozigoti) che esprimono il fenotipo. Ad esempio se una malattia ha una penetranza del 90% significa che il portatore (carrier) dell allele mutato ha il 90% di probabiltà di esprimere la malattia a livelli osservabili. La penetranza si valuta guardando se la malattia è presente oppure no

9 Penetranza incompleta la penetranza incompleta di un carattere si manifesta in una proporzione di figli affetti minore di quella attesa dalle proporzioni mendeliane (comunemente il 50% e 25% nei casi di caratteri autosomici rispettivamente dominanti e recessivi) molte malattie autosomiche dominanti sono a penetranza incompleta: vengono all osservazione come fenotipi che saltano una generazione si esprime come una percentuale o una frazione di uno Esempio: la sindrome dell X Fragile ha una penetranza del 80% (8 su 10 con il genotipo della malattia esprimono il fenotipo)

10 Il pedigree di una famiglia con eritromelalgia autosomica dominante che mostra un difetto di penetranza. Si osservi come l individuo III-1 è clinicamente sano, ma è portatore obbligato dell allele mutante. 9 dei 10 eterozigoti obbligati manifestano la malattia. Quindi la penetranza in questo caso e del 90%.

11 Un esempio di penetranza incompleta spiegata molecolarmente: il locus di retinite pigmentosa RP11 Retinite pigmentosa: la forma piu frequente di retinopatia ereditaria (1:4000 individui); Clinica: esordio con cecita notturna e progressiva degenerazione della retina periferica, elettroretinogramma (ERG) ridotto o assente; Genetica molto complessa: puo essere causata da molti diversi geni (circa 50). La forma RP11 e causata da mutazioni nel gene PRPF31 (human homolog of yeast pre-mrna splicing factor 31). Penetranza incompleta descritta per questo locus

12 Un esempio di penetranza incompleta spiegata molecolarmente: il locus di retinite pigmentosa RP11 La penetranza incompleta e spiegata dal livello di espressione dell allele RP11 sano: livelli piu elevati hanno un effetto protettivo.

13 Complicazioni rispetto ai principali modelli di ereditarietà mendeliana Espressività variabile Mutazioni de novo Penetranza incompleta Mosaicismo Germinale Insorgenza Tardiva Eterogeneità genetica

14 Eterogeneita Genetica Eterogeneità genetica: lo stesso fenotipo causato da mutazioni in geni diversi mutazioni in geni che codificano per diverse unità o subunità di una proteina, o per proteine che interagiscono con altre proteine, o che agiscono a stadi diversi di un processo metabolico Esempio della Osteogenesis Imperfecta (OI), La tripla elica del collagene di tipo I è formata da 2 catene a1 (codificate sul cromosoma 17) and 1 catena a2 (codificata sul cromosoma 7). Mutazioni nei geni che modificano la produzione o la struttura di queste catene danno luogo a diversi tipi clinici di OI.

15 RETINITIS PIGMENTOSA The most frequent form of inherited retinopathy (1 in 4000 individuals worldwide) Characterized by night blindness and progressive degeneration of the mid-peripheral retina, bone spicule-like pigmentary deposits and reduced or absent electroretinogram (ERG).

16 RETINITIS PIGMENTOSA Isolated or syndromic The main syndromic forms are: Usher syndrome: RP + deafness Bardet-Biedle syndrome: RP + mental retardation + renal anomalies + hypogonadism + polydactyly, etc.

17 RETINITIS PIGMENTOSA Molecular genetics Over 130 loci involved in retinal diseases have been mapped. At least seventy of these loci are involved in the pathogenesis of RPs (both isolated and syndromic) Over 45 RP genes have been identified From RETnet,

18 Summary of genes involved in retinitis pigmentosa

19 MOLECULAR PATWAYS INVOLVED IN RP PATHOGENESIS: PHOTOTRANSDUCTION (1) PDE Transducin Rhodopsin

20 MOLECULAR PATWAYS INVOLVED IN RP PATHOGENESIS: PHOTOTRANSDUCTION (2)

21 MOLECULAR PATWAYS INVOLVED IN RP PATHOGENESIS: the retinoid cycle

22 NRL is a transcription factor regulating Rhodopsin expression. Retinal degeneration caused by splicing factors Mutations in PRP3, PRP31, PRPC8 cause autosomal dominant retinitis pigmentosa. These three proteins are pre-mrna splicing factors and are ubiquitously expressed.

23 RETINITIS PIGMENTOSA All types of inheritance have been described in RP (autosomal dominant, autosomal recessive, X- linked and mitochondrial)

24 AUTOSOMAL DOMINANT RETINITIS PIGMENTOSA (AD-RP)

25 GENES MOST COMMONLY INVOLVED IN AD-RP Other genes responsible for AD-RPs: Rhodopsin (40% of AD-RP) Peripherin (5% of AD-RP) RP10 (5-10% of AD-RP) RP11 (21% of AD-RP) RP1 (5-10% of AD-RP) HPRP3, NRL, PRPC8, FSCN2, CRX, ROM1

26 AUTOSOMAL RECESSIVE RETINITIS PIGMENTOSA (AR-RP)

27 GENES INVOLVED IN AR-RP MERTK PDE6B PDE6A CNGA1 CNGB1 ABCA4 CRB1 TULP1 RGR PNR RLBP1 SAG (arrestin) USH2A LRAT

28 X-LINKED RETINITIS PIGMENTOSA (XL-RP).....

29 GENES INVOLVED IN XL-RP RPGR (RP3) RP2

30 GENES INVOLVED IN USHER SYNDROME Autosomal recessive Usher I= USH1B (Myosin7a), USH1C (Harmonin), (protocadherin 15), USH1D (cadherin- USH1F like gene 23) Usher II= USH2A (Usherin) Usher III= clarin-1

31 GENES INVOLVED IN BARDET- BIEDLE SYNDROME Autosomal recessive BBS1 BBS2 BBS3 BBS4 BBS5 BBS6 BBS7 BBS8 BBS9 BBS10 BBS11 BBS12

32 RETINITIS PIGMENTOSA All types of inheritance have been described in RP (autosomal dominant, autosomal recessive, X- linked and mitochondrial) BUT About fifty percent of RP cases are sporadic (new mutations, recessive inheritance, digenic inheritance)

33 WHY? - new mutations - recessive inheritance - more complex patterns of inheritance

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35 DIGENIC INHERITANCE HAS BEEN OBSERVED IN BARDET- BIEDLE SYNDROME

37 Mosaicismo Mosaicismo: condizione in cui in un individuo sono presenti due o piu linee cellulari geneticamente diverse derivate da un singolo zigote, ma diverse per una mutazione o per una non disgiunzione. Queste mutazioni possono avere luogo in epoca prenatale o postnatale.

38 Presentazione schematica di divisioni mitotiche della cellula. Una mutazione che avviene durante la proliferazione della cellula, indifferentemente nelle cellule somatiche o durante la gametogenesi, porta ad una porzione di cellule che portano la mutazione, risultando in mosaicismo somatico oppure della linea germinale.

39 Mosaicismo Mosaicismo germinale: nella linea germinale possono essere presenti due o piu linee cellulari derivate da un singolo zigote che differiscono per la presenza di una mutazione somatica o una non-disgiunzione. Chiamato anche mosaicismo gonadico Durante le prime fase dello sviluppo embrionale di un genitore e possibile ipotizzare che sia avvenuta una mutazione in una cellula o in un precursore della linea germinale che poi e persistito in tutti i discendenti del clone di quella cellula e successivamente hanno formato una porzione di gameti. 30 divisioni mitotiche nelle cellule della linea germinale prima della meiosi nelle femmine e molte centinaia nei maschi Implicazioni per il counseling genetico

40 Esempio di mosaicismo germinale Famiglia con osteogenesi imperfetta (autosomica dominante). Alleli normali: 153 e 63 bp. Allele affetto: 72 bp. Il padre non ha la mutazione nelle cellule del sangue ma ha due figli affetti che hanno l allele mutato. L analisi dello sperma del padre (FSp) rivela la presenza della mutazione.

42 MALATTIE AD INSORGENZA TARDIVA Un caso particolarmente importante di penetranza ridotta è rappresentato dalle malattie ad insorgenza tardiva. Le malattie genetiche non necessariamente devono essere congenite. Quelle congenite sono quelle che si presentano alla nascita. In alcune malattie, sebbene l alterazione genetica sia presente fin dalla nascita, il quadro clinico può manifestarsi nell età adulta. Il ritardo nell insorgenza può essere dovuto a: lento accumulo di sostanze nocive morte rallentata di certi tessuti incapacità di riparare certe forme di danno ambientale geni oncosoppressori cause sconosciute

43 Come apparira un albero di malattia ad insorgenza tardiva?

44 Casi in cui in una malattia trasmessa con modalita dominante un affetto ha entrambi i genitori sani Mutazione de novo Penetranza incompleta Mosaicismo germinale Errata attribuzione di paternita (5-10%)

45 Alcune classi particolari di malattie genetiche Malattie Mitocondriali Imprinting (sindrome di Prader-Willi e sindrome di Angelman) Malattie da triplette (X-fragile, SCA). Concetto di premutazione ed anticipazione

46 Organizzazione del Genoma Umano Genoma umano Genoma nucleare Mb geni Genoma mitocondriale 16,6 kb 37 geni ~ 30% ~ 70% Geni e sequenze correlati ai geni DNA extra- genico Due geni Per rrna 22 geni Per trna 13 geni che codificano polipeptidi Sequenze uniche o moderatamente ripetute ~ 10% ~ 90% ~ 80% ~ 20% DNA codificante DNA non codificante Sequenze uniche o con un basso numero di copie Da mediamente ad altamente ripetute Pseudogeni Frammenti genici Introni, sequenze non tradotte, ecc. Ripetizioni in tandem o ripetizioni raggruppate Ripetizioni intersperse

47 Le proteine mitocondriali sono prodotte da geni mitocondriali e geni nucleari Le proteine mitocondriali

48 CARATTERISTICHE dell mtdna POLIPLASMIA ETEROPLASMIA EFFETTO SOGLIA SEGREGAZIONE MITOTICA EREDITÀ MATERNA

49 POLIPLASMIA In ogni cellula sono presenti molti mitocondri ed ogni mitocondrio contiene multiple copia del suo genoma (eccetto piastrine e ovulo non fertilizzato) migliaia di copie mtdna / cell. Durante la divisione cellulare i mitocondri vengono distribuiti casualmente alle cellule figlie ETEROPLASMIA In tessuti normali tutte le copie di mtdna sono identiche. Nel caso di una mutazione del mtdna questa può colpire tutte le copie omoplasmia oppure essere presente solo in una percentuale di genomi eteroplasmia. Generalmente i polimorfismi neutrali sono omoplasmici mentre la maggior parte delle mutazioni-malattia sono eteroplasmiche

50 EFFETTO SOGLIA L espressione clinica delle mutazioni del mtdna è determinata dalla relativa proporzione wild type/mutato in un determinato tessuto; è necessario un numero minimo di copie per danneggiare il metabolismo energetico di un determinato organo o tessuto (valore relativo e non assoluto) (SNC, cuore, muscolo, rene e ghiandole esocrine) (bilancio energetico). SEGREGAZIONE MITOTICA Durante la divisione cellulare la proporzione di genomi mutati può variare per deriva nelle cellule figlie, con conseguente cambiamento fenotipico. EREDITÀ MATERNA Virtualmente tutti i mitocondri dello zigote derivano dall oocita e perciò la modalità di trasmissione delle mutazioni mt differisce dalla trasmissione mendeliana classica: madre portatrice trasmissione a tutta la progenie, ma solo le figlie femmine possono trasmettere la mutazione ai loro figli (eredita matrilineare). Eteroplasmia + effetto dose eccezioni fenotipiche all eredità matrilineare.

51 GENOMA MITOCONDRIALE bp - 37 geni (13 codificano per proteine che rappresentano subunità di enzimi coinvolti nella catena respiratoria; 22 per RNA transfer; 2 per RNA ribosomiale) - Codice genetico leggermente diverso da quello nucleare (AGA e AGG sono STOP) - Le mutazioni possono essere eteroplasmiche e omoplasmiche

52 - Frequenza 6-7/ nati MALATTIE MITOCONDRIALI - Malattie da mutazioni di geni del genoma mitocondriale Mutazioni puntiformi, delezioni o duplicazioni - Malattie da mutazioni di geni del genoma nucleare che codificano per proteine che vengono trasportate nel mitocondrio (proteine strutturali, proteine deputate all importazione o alla comunicazione tra i due genomi) - Poiche la funzione mitocondriale e necessaria a quasi tutte le cellule e poiche l espressione fenotipica di una mutazione nell mtdna dipende dalla proporzione relativa di mtdna normale e mutante nelle cellule che formano i tessuti, la ridotta penetranza l espressivita variabile e la pleiotropia sono caratteristiche tipiche di un albero genealogico di un disordine mitocondriale

53 Malattie mitocondriali L eredita e matrilineare e nessun maschio affetto trasmette la malattia alla sua progenie mentre la femmina affetta trasmette la malattia a tutti i figli senza distinzione di sesso.

54 EXAMPLES OF MITOCHONDRIAL DISORDERS

55 Neuropatia Ottica Ereditaria di Leber (LHON) Perdita acuta o subacuta della visione senza dolore, acc. Da scotoma centrale, per atrofia ottica nel giovane adulto - teleangectasia peripapillare nel p. presintomatico. NUCLEOTIDE GENE FREQUENZA ND % ND 1 15% ND 6 10% Sono geni del complesso 1 della catena respiratoria = NADH - coenzima Q ossido reduttasi

56 Alcune classi particolari di malattie genetiche Malattie Mitocondriali Imprinting (sindrome di Prader-Willi e sindrome di Angelman) Malattie da triplette (X-fragile, SCA). Concetto di premutazione ed anticipazione

57 IMPRINTING GENOMICO: La battaglia dei sessi comincia nello zigote

58 DEFINIZIONE Per la maggioranza dei geni di mammifero l espressione di un allele non dipende dal fatto che l allele sia stato ereditato dalla madre o dal padre. Tuttavia alcuni geni sono particolari poiché l espressione di un allele dipende dalla sua origine parentale: per alcuni geni viene espresso l allele materno per altri quello paterno. A questo fenomeno si dà il nome di IMPRINTING GENOMICO. Si definisce imprinted la copia del gene che non viene espressa.

59 The expression of an imprinted gene depends on its parental origin Paternal allele GENE 1 GENE 2 GENE 3 ON ON OFF non Imprinted Imprinted Paternally expressed Imprinted Maternally expressed Maternal allele GENE 1 GENE 2 GENE 3 ON OFF ON

60 La scoperta dell Imprinting Genomico Solter e Surani (1980):trapianti di nuclei. Embrioni di topo manipolati in modo da contenere due genomi materni o due genomi paterni non si sviluppavano Pronucleus transplantation

61 Altre osservazioni Gravidanze umane con assetto triploide hanno caratteristiche diverse a seconda che il genoma in più sia materno o paterno. Caratteri autosomici dominanti che si manifestano solo quando ereditati da un genitore. La delezione di certe regioni cromosomiche dà un certo fenotipo a seconda che si trovi sul cromosoma paterno o materno.

62 QUANTI SONO I GENI IMPRINTED Ad oggi sono stati identificati 31 geni imprinted nell uomo e 45 nel topo. Nell uomo quasi tutti i cromosomi presentano geni imprinted. I cromosomi maggiormente coinvolti sono il cromosoma 2, 6, 7, 11, 14, 15, 16, 20. Sono geni coinvolti nel controllo della crescita fetale.

63 CARATTERISTICHE DEI GENI IMPRINTED Tendenza a formare cluster (80%); Metilazione differenziale dei due alleli; Possono codificare sia per proteine che RNA non tradotti.

64 Metilazione del DNA Addizione covalente di gruppi metilici alle basi del DNA. Negli eucarioti consiste principalmente nella metilazione delle citosine ed e associata a ridotti livelli di trascrizione dei geni. Ad esempio nelle femmine di mammiferi il cromosoma X inattivo e estesamente metilato.

65 METILAZIONE DIFFERENZIALE (presenza di differentially methylated regions: MDRs) HA UNA RUOLO FONDAMENTALE NEL MANTENERE L IMPRINTING La metilazione può essere introdotta nella linea germinale e mantenuta durante lo sviluppo in tutte le cellule. Può esserci una modificazione della metilazione durante lo sviluppo in alcuni tessuti. Alcune MDRs sono metilate nella copia inattiva del gene altre in quella attiva.

66 Genomic Imprinting and Human Disease Syndromes involving imprinted genes Beckwith Wiedemann syndrome Prader Willi syndrome Angelman syndrome Silver Russell syndrome Transient neonatal diabetes mellitus PHP1b, Albright hereditary osteodystrophy Familial nonchromaffin paraganglioma Maternal and paternal UPD14 syndromes Syndromes that probably involve imprinted genes Turner syndrome phenotypes Familial pre-eclampsia Maternal UPD2 syndrome Maternal UPD16 syndrome Complex genetic diseases with parent-of-origin effects Asthma, atopy Autism Hirschsprung disease Cornelia de Lange syndrome Psoriasis Handedness Type I diabetes Type II diabetes Alcoholism Alzheimer disease Bipolar affective disorder Schizophrenia

67 IMPRINTING E MALATTIE GENETICHE Delezione del gene; Mutazioni del centro dell imprinting; Disomia uniparentale (UDP). SINDROME DI BECKWITH-WIEDEMANN SINDROME DI SILVER RUSSEL 11p15.5 SINDROME DI PRADER-WILLI SINDROME DI ANGELMAN. 15q11-13

68 Disomia Uniparentale presenza di due copie dello stesso cromosoma ereditate dallo stesso genitore, mentre nessuna copia viene dall altro genitore Materna M M Paterna P P

69 Sindrome di Prader - Willi Ipotonia, debole succhiatura Testicoli ritenuti (M)/Labbra ipoplastiche (F) Iperfagia (2-3 anni) OBESITA Facies: stretto diametro bitemporale occhi a mandorla, strabismo Bassa statura, piccole mani e piedi Capelli chiari e ipopigmentazione RITARDO MENTALE medio

70 Sindrome di Angelman Inappropriati accessi di riso Andatura atassica (a marionetta) EPILESSIA Facies: bocca larga, lingua protrusa, labbro sup. sottile, mandibola prominente Ipopigmentazione RITARDO MENTALE grave con assenza di parola

71 Prader-Willi (PWS) Angelman (AS) Ipotonia, debole, succhiatura Inappropriati accessi di riso Testicoli ritenuti (M)/Labbra Andatura atassica (a marionetta) ipoplastiche (F) EPILESSIA Iperfagia (2-3 anni) OBESITA Facies: bocca larga, lingua protrusa Facies: stretto diametro bitemporale labbro sup. sottile, mandibola occhi a mandorla, strabismo prominente Bassa statura, piccole mani e piedi ASSENZA DELLA PAROLA Capelli chiari e ipopigmentazione Ipopigmentazione RITARDO MENTALE medio RITARDO MENTALE grave LA MAGGIOR PARTE DEI CASI SONO SPORADICI In entrambe le sindromi si trovano anomalie della stessa regione del cromosoma 15 (delezione 15q11-q13)

72 L analisi molecolare ha dimostrato che è deleto lo stesso intervallo La differenza del fenotipo è dovuta alla differente origine parentale della delezione Delezione dell allele paterno PWS Delezione dell allele materno AS Ci sono due o più geni "imprinted " in maniera opposta nella regione deleta

73 Il gene PWS è espresso Esclusivamente nell omologo paterno Il gene AS è espresso esclusivamente nell omologo materno La delezione dell allele espresso determina nullisomia IMPRINTING La copia paterna e la copia materna di un gene sono espressi DIFFERENTEMENTE Il pattern di eredità è deviato rispetto alle regole mendeliane

74 70 % Delezione 15 q 85% visibile al cariotipo PWS UPD = uniparental 20 % disomy (disomia < 1 % uniparentale) AS restanti casi Mutazioni puntiformi nei geni restanti casi UPD = eredità di entrambi i cromosomi omologhi da un singolo genitore UPD Materna PWS ( = delezione omologo paterno) UPD Paterna AS ( = delezione omologo paterno) Il meccanismo alla base sarebbe una non disgiunzione nella meiosi materna

75 The PWS/AS Imprinting Cluster

76 Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS, 1/13700) overgrowth neonatal hypoglycemia visceromegaly ear pits/creases macroglossia abdominal wall defects naevus flammeus hemihypertrophy increased susceptibility to childhood tumours

77 Silver-Russell syndrome (SRS) congenital dwarfism body asymmetry triangular face

78 11p15.5 Imprinting Cluster Human 11p15.5 Domain 1 IC1 cen CARS NAP1L4 TSSC3 TSSC5 CDKN1C KCNQ1OT1/ LIT1 KCNQ1 LTRPC5 TSSC4 CD81 TSSC6 ASCL2 TH INS IGF2 H19 RPL23 tel Cars Nap1l4 Tssc3 Tssc5 Cdkn1c IC2 Kcnq1ot1/ Lit1 Kcnq1 Ltrpc5 Tssc4 Cd81 Tssc6 Ascl2 Th Ins2 Igf2 IC1 H19 100kb John et al., 1998

79 Pathogenesis of BWS CDKN1C KCNQ1OT1/ LIT1 IGF2 H19 cen tel IC2 IC1 Domain 2 Domain 1 Excess of paternally expressed genes Defect of maternally expressed genes

80 Pathogenesis of SRS CDKN1C KCNQ1OT1/ LIT1 IGF2 H19 cen tel IC2 IC1 Domain 1 Excess of maternally expressed genes Defect of paternally expressed genes

81 La genetica della sindrome BWS Mutazioni loss of function del gene CDKN1C (40% familiari e nel 5% sporadici) uniparental disomy paterna (UPD) di 11p15.5 (1%) maternal translocation con punto di rottura in 11p15.5 (molto raro) Mutazioni nel centro dell Imprinting Aumento di metilazione del DNA materno (ICD1) Perdita della metilazione del DNA materno ICD2

82 LA GUERRA TRA I SESSI Osservazione: i geni imprinted influenzano la crescita fetale (molti geni imprinted sono espressi nella placenta) e ciò avviene potenzialmente in modo antagonistico: i geni espressi dal cromosoma paterno aumentano la crescita; i geni espressi dal cromosoma materno la sopprimono TEORIA DEL CONFLITTO PARENTALE

83 MODELLO DEL CONFLITTO PARENTALE I geni espressi dal cromosoma paterno sono selezionati in modo da estrarre maggiori risorse dalla madre per incrementare il benessere della propria prole. I geni espressi dal cromosoma materno tendono a conservare le risorse per dividerle tra un maggior numero di figli (magari con un diverso padre) in modo da aumentare le proprie capacità riproduttive. SPECIAZIONE

84 FILOGENESI L imprinting genomico è stato trovato nei MAMMIFERI EUTERI; MARSUPIALI; PIANTE CON FIORI. Non è stato trovato nei Monotremi (mammiferi non euteri) né in altri vertebrati ed invertebrati.