GENETICA MEDICA Prof.ssa Rita Selvatici Sezione di Genetica Medica Via Fossato di Mortara 74 Tel

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1 DIPARTIMENTO DI SCIENZE MEDICHE SEZIONE DI MICROBIOLOGIA E GENETICA MEDICA Coordinatore: Prof. Dario Di Luca GENETICA MEDICA Prof.ssa Rita Selvatici Sezione di Genetica Medica Via Fossato di Mortara 74 Tel rita.selvatici@unife.it

2 1. CONCETTI GENERALI DI GENETICA : PROGRAMMA dominanza, recessività, codominanza e allelia multipla - Modalità di trasmissione ereditaria e analisi di pedigree 2. MALATTIE EREDITARIE CON COMPROMISSIONE DEL MOVIMENTO: - distrofinopatie, distonie, corea, parkinson, atassie, mioclonie, tic 3. VARIAZIONI NELL ASSETTO GENOTIPICO DI UN INDIVIDUO CHE SI ASSOCIANO A VARIABILITA NEL RENDIMENTO SPORTIVO: - Variazioni polimorfiche del DNA: polimorfismi nel gene ACE del sistema reninaangiotensina; polimorfismi gene alpha-actinin-3 (ACTN3) -Esempi di mutazioni con effetto sulla performance atletica: Sindrome del QT lungo; Sindrome di Brugada 3. DOPING GENETICO: - Sostanze e Metodi proibiti - Terapia genica - Doping genetico

3 TESTI CONSIGLIATI: 1. Biologia e genetica di Giacomo De Leo, Enrico Ginelli, Silvia Fasano Edizione Edises( 49) 2. Genetica generale e umana S. Dolfini - M.L. Tenchini, Edizione Edises ISBN: ( 15) 3. igenetica Fondamenti Peter J. Russell, Edizione Edises ( 58) 4. Le Basi Biologiche Della Vita Miozzo M., Sirchia S.,..., Prinetti A., Gervasini C. Edizione Elsevier ( 45,00)

4 ESAME SCRITTO: 2 domande aperte su argomenti svolti a lezione: Canalopatie Polimorfismi associati alla performance sportiva (polimorfismi dell enzima ACE, variazioni del gene alpha-actin-3) Malattie genetiche con compromissione del movimento (distrofie, distonie, atassie, corea) Effetti del doping Terapia genica Doping ematico Doping genetico

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6 La genetica è la scienza che studia le modalità di trasmissione dei caratteri ereditari La genetica studia: La trasmissione dei geni da una generazione all altra La variazione dei geni che determinano le caratteristiche fisiche ereditarie dell uomo e di ogni essere vivente

7 I caratteri ereditari sono determinati dai geni Un geneè un tratto di DNA che fornisce le istruzioni per formare una determinata proteina. I geni contengono l informazione per la sintesi delle proteine e determinano i caratteri ereditari.

8 Geni e alleli I geni responsabili dei caratteri ereditari sono come gli anelli di una catena e si trovano sui cromosomi. Essi determinano le caratteristiche fisiche ereditarie dell uomo, degli animali, delle piante e di ogni essere vivente

9 Geni e alleli Ogni carattere ereditario è controllato da una coppia di geni (uno materno e uno paterno). Le differenti caratteristiche che può assumere lo stesso gene si chiamano alleli.

10 Geni e alleli Tutti gli individui possiedono una coppia di alleli per ogni carattere ereditario: quando la coppia responsabile di un carattere è formata da alleli identicil individuo è detto geneticamente puro o omozigote. Quando la coppia è formata da allelidiversil individuo è detto misto o eterozigote

11 Geni e alleli Se per una determinata caratteristica genetica sono presenti due alleli diversi (eterozigoti), quella che si manifesta nell individuo viene detta dominante mentre quella che non si manifesta è detta recessiva.

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13 Geni e alleli Nei cromosomi si trovano quindi tutte le informazioni ereditarie che permettono la costruzione dell individuo.

14 Geni e alleli Tutte le informazioni dipendono unicamente dalla particolarità del gene responsabile di quel carattere ereditario. Un gene è dunque una parte di cromosoma che descrive una certa caratteristica dell individuo.

15 Genotipo e fenotipo L insieme dei geni di un individuo è detto genotipo; quindi il genotipo e tutto quello che si trova nei cromosomi. Invece, l insieme dei caratteri di un individuo è detto fenotipo; quindi il fenotipo è tutto ciò che possiamo osservare di un individuo, come altezza, colore degli occhi,

16 CARIOTIPO In tutto possediamo 46 cromosomi: 22 coppie di autosomi e 1 coppia di cromosomi sessuali (XX femmine) (XY maschi)

17 I cromosomi sessuali XY Anche nella specie umana il fenotipo sessuale è determinato dai cromosomi. Il nostro corredo cromosomico è composto da 46 cromosomi: 22 coppie di autosomi e i due cromosomi sessuali XX per le femmine e XY per i maschi.

18 I cromosomi sessuali XY Il sesso del nascituro quindi, dipende da quale spermatozoo feconda l ovulo!

19 Gene= un segmento di DNA che codifica per una proteina o per uno specifico RNA Allele = una forma alternativa di un gene ad uno specifico locus Locus = localizzazione su un cromosoma di un gene o di una specifica sequenza di DNA Omozigote = un individuo che possiede due alleli identici ad un determinato locus Eterozigote = un individuo che possiede due alleli diversi ad un determinato locus Emizigote = un individuo che possiede una sola copia di un gene o di una sequenza di DNA (maschi sono emizigoti per il cromosoma X)

20 Il gene è costituito da DNA Ciascun gene controlla un carattere fenotipico I geni sono localizzati sui cromosomi I geni segregano con i cromosomi (meiosi) Gli esperimenti di Mendel stabilirono i tre principi di base della genetica: 1) Alcuni alleli sono dominanti, altri recessivi 2) Durante la formazione dei gameti, gli alleli segregano l uno dall altro 3) Geni indipendenti assortiscono indipendentemente

21 Un allele si trasmette alla discendenza attraverso i gameti Durante la meiosi, tutti i cromosomi si separano dai loro omologhi e si dispongono casualmente in gameti differenti. Un individuo eterozigote può trasmettere ai suoi figli l allele dominante A o l allele recessivo a. 50% degli spermatozoi/cellule uovo avrà genotipo A e 50% genotipo a.

22 La trasmissione di un solo carattere M allele dominante occhi marroni m allele recessivo occhi azzurri Fenotipo: Occhi azzurri Occhi marroni Occhi marroni Genotipo: mm omozigote MM omozigote Mm eterozigote

23 La trasmissione di un solo carattere Tutti i figli saranno eterozigoti Mm

24 La trasmissione di un solo carattere mamma papà M m M MM Mm m Mm mm I figli saranno per il 75% con occhi marroni e per il 25% con occhi chiari

25 Le leggi di Mendel non sono sempre valide 1. Dominanza incompleta: l eterozigote ha un fenotipo intermedio tra quello dei due omozigoti 2. Codominanza e Allelia multipla: l eterozigote ha il fenotipo di entrambi gli omozigoti. Esempio di codominanza e allelia multipla sono i gruppi sanguigni ABO

26 Alleli multipli In generale a determinare un carattere in un organismo intervengono solo due alleli. Tuttavia vi sono molti caratteri controllati da più di due alleli. È il caso dei gruppi sanguigni, la cui trasmissione ereditaria è determinata da tre alleli: A B O.

27 1900: Landsteiner scopre i gruppi sanguigni (sistema AB0) Karl Landsteiner Premio Nobel per la Medicina 1930

28 antigeni-anticorpi Sangue tipo A Sangue tipo B Anticorpo anti-b Antigene A Anticorpo anti-a Antigene B Sangue tipo AB Antigene B Sangue tipo 0 Anticorpo anti-a Antigene A nessun anticorpo Anticorpo anti-b nessun antigene

29 Trasmissione ereditaria del gruppo sanguigno Il gruppo sanguigno del sistema AB0 si trasmette come un carattere mendeliano. Nel genoma di ogni individuo ci sono 2 alleli. Ogni allele ha 50% di probabilità di essere trasmesso alla prole. Incrocio tra 2 individui A eterozigote e B eterozigote P B 1/2 0 1/2 A 1/2 AB 1/4 A0 1/4 0 1/2 B0 1/4 00 1/4 Incrocio tra 2 individui entrambi AB A B M M P 1/2 1/2 A 1/2 AA 1/4 AB 1/4 B 1/2 AB 1/4 BB 1/4 Incrocio tra 2 individui A eterozigote e AB P A 1/2 0 M 1/2 A 1/2 AA 1/4 A0 1/4 B 1/2 AB 1/4 B0 1/4

30 Genetica e malattie ereditarie I principi della genetica si possono applicare al genere umano come a qualsiasi altro essere vivente. Per quanto riguarda l uomo è importante non solo lo studio della trasmissione dei caratteri normali, ma anche quello delle malattie.

31 MALATTIE GENETICHE Mutazioni Genomiche (n Cromosomi # 46) Cromosomi Autosomici Cromosomi Sessuali NON compatibili con la vita Mutazioni Cromosomiche (Alterazione Struttura Cromosomi) Traslocazioni Delezioni EREDITARIE E NON EREDITARIE Mutazioni Geniche Delezioni, Inserzioni, Mutazioni Puntiformi, Espansione di Triplette ) Possono essere EREDITATE in modo : MENDELIANO: singolo gene dominate/recessivo, cromosomi sessuali NON MENDELIANO: Espansione triplette, mitocondriali

32 La segregazione dei caratteri umani Albino = aa

33 Simboli usati nell analisi degli alberi genealogici

34 Classificazione delle malattie monogeniche nell uomo Monogeniche (Mendeliane) Autosomiche Associata all X Dominante Recessiva Dominante Recessiva

35 Malattia autosomica dominante La mutazione genica è presente nell allele dominante A aa Aa aa Aa Aa aa

36 Esempio di albero genealogico con le principali caratteristiche di trasmissione autosomica dominante

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38 Malattia autosomica recessiva La mutazione è presente nell allele recessivo a Aa Aa AA Aa Aa aa

39 Ogni individuo è identificato in modo non ambiguo da una coppia di numeri: un numero romano (I, II, III, IV. ) identifica la generazione un numero arabo (1, 2, 3, 4.) identifica l individuo in esame

40 2. EREDITA MENDELIANA AUTOSOMICA RECESSIVA Gli affetti sono generalmente figli di non affetti I genitori degli affetti sono portatori asintomatici Sono colpiti entrambi i sessi E trasmesso da entrambi i sessi C è aumentata consanguineità tra i genitori Dopo la nascita di un affetto, i figli successivi hanno la probabilità del 25% di essere affetti. La malattia non si presenta in tutte le generazioni: c è salto generazionale

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42 Eredità X-linked (o Eredità legata all X o eredità legata al sesso) Nella specie umana sono presenti, oltre ai 44 autosomi (22 coppie), 2 cromosomi sessuali che determinano il sesso: Femmine: XX Maschi: XY Il sesso maschile è determinato dalla presenza del cromosoma Y. I maschi vengono anche detti EMIZIGOTI L eredità dei caratteri presenti sul cromosoma X è quindi legata al sesso.

43 Analisi di alberi genealogici: eredità X-linkedrecessiva Il gene che dà la malattia è trasmesso dal cromosoma X: dalle madri passa ai figli maschi e alle figlie, e dai padri alle figlie ma non ai figli maschi i maschi non affetti non hanno il gene che dà la malattia (non possono essere portatori) la madre di un figlio maschio affetto è portatore obbligato, a meno che il figlio abbia una nuova mutazione mutazioni nuove sono comune per molte malattie recessive X- linked tutte le figlie di un padre affetto ed il 50% delle figlie di una madre portatrice, sono portatrici discendendo di generazione in generazione nell albero genealogico sulla linea femminile, il rischio di essere portatrice si dimezza ad ogni generazione

44 Eredità X-linked recessiva normale (X H Y) x portatrice sana (X H X h ) 50% femmine, normali 50% femmine, portatrici 50% maschi, normali 50% maschi, affetti Qual è la probabilità di generare un figlio maschio affetto se il padre è affetto?

45 EREDITA X-LINKED RECESSIVA: solo maschi affetti

46 Eredità X- linked Dominante I) I maschi affetti trasmettono il carattere a tutte le figlie; i figli maschi sono tutti sani A a a X Y X X a a A a A a X Y X Y X X X X II) Le femmine affette trasmettono la malattia al 50% dei figli (sia maschi sia femmine) A A a X Y X X A a A a a a X Y X Y X X X X

47 EREDITA X-LINKED DOMINANTE: sia maschi che femmine possono essere affetti ma.. Tra gli affetti il rapporto maschi:femmine è 1:2

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49 Difficoltà nello studio dei caratteri genetici nell uomo: Non si possono programmare gli incroci Il tempo di generazione dello sperimentatore è uguale al tempo di generazione della specie oggetto di studio Le fratrie sono di piccole dimensioni Vantaggi Per l uomo le conoscenze mediche (anatomia, fisiologia, patologia ecc.) sono molto più avanzate rispetto a quelle sugli altri organismi Fenotipi molto rari è difficile che sfuggano all osservazione CHI STUDIA I CARATTERI GENETICI NELL UOMO? La figura professionale che studia la trasmissione dei caratteri nell uomo è il consulente medico genetista che opera all interno del servizio di genetica medica

50 Il Servizio di Genetica Medica Servizio assistenziale complesso che prevede il coinvolgimento ideale di più figure professionali adeguatamente addestrate: Medici e Biologi, Tecnici di laboratorio, Infermieri e Personale amministrativo Genetica Clinica Cito-genetica Genetica Molecolare Immuno- Genetica Genetica clinica-consulenti genetisti medici per la definizione della diagnosi Genetica molecolare-genetisti biologi per l esecuzione di test molecolari e identificazione di geni malattia CitoGenetica medici e biologi per identificazione del cariotipo ImmunoGenetica biologi per identificazione di aplotipihla in associazione alla predisposizione di malattie. Genetica Medica: disciplina medica che si occupa della diagnosi delle malattie genetiche e partecipa all assistenza dei pazienti e dei loro familiari con (i) la definizione della diagnosi, (ii) la stima dei rischi di ricorrenza, (iii) la pianificazione del monitoraggio di future gravidanze e (iv) coadiuvando gli interventi di altri specialisti sugli individui affetti e/o sui familiari

51 Consulenza genetica L obiettivo della consulenza genetica è quello di aiutare il consultante, la coppia o la famiglia a. comprendere le informazioni mediche, inclusa la diagnosi, la prognosi e le terapie disponibili rendersi conto del contributo ereditario alla malattia e del rischio di ricorrenza prendere le decisioni che sembrano appropriate in rapporto al rischio di ricorrenza, ai progetti familiari, agli standard etici e religiosi e ad agire in accordo con queste decisioni ottenere il miglior possibile adattamento alla malattia (in un soggetto affetto) o al rischio di ricorrenza Ogni consulenza è un caso a sé, con problematiche diverse legate sia alla patologia sia alla particolare situazione di chi richiede la consulenza

52 LA CONSULENZA GENETICA..è un processo informativo attraverso il quale i pazienti affetti da una malattia geneticamente determinata, o i loro familiari, ricevono informazioni relative: ALLE CARATTERISTICHE DELLA MALATTIA STESSA ALLE MODALITÀ DI TRASMISSIONE AL RISCHIO DI RICORRENZA ALLE POSSIBILI TERAPIE, INCLUSE LE OPZIONI RIPRODUTTIVE La diagnosi precisa della malattia costituisce premessa fondamentale e necessaria per poter effettuare la consulenza genetica. Può essere esclusivamente clinica, ovvero basata sulla valutazione del medico specialista e su dati derivati da indagini strumentali, oppure può richiedere l impiego di test genetici

53 FASI DELLA CONSULENZA GENETICA La consulenza genetica si articola in diverse fasi, che possono richiedere incontri successivi 1. Raccolta delle Informazioni Viene effettuata tramite l anamnesi personale e familiare del probando. E un momento fondamentale, in cui vengono raccolte tutte le informazioni necessarie, che possono aiutare lo specialista in genetica medica a far luce sulla reale origine genetica della malattia. Vengono annotate informazioni precise sui diversi componenti familiari, inclusi quelli deceduti, che si ritiene abbiano avuto la stessa malattia. A tal fine possono essere utili, oltre alle cartelle cliniche e alle varie documentazioni sanitarie, anche fotografie dei familiari deceduti. 2. Ricostruzione Dell albero Genealogico (Pedigree) 3. Richiesta di VISITE SPECIALISTICHE vengono richieste dal genetista per confermare o escludere altri eventuali segni minimi della malattia nel probando e nei suoi familiari. Possono essere richiesti anche esami strumentali, come RX, TAC o esami di laboratorio. Nel sospetto di una specifica condizione vengono effettuati ESAMI GENETICI (molecolari e/o citogenetici)

54 4. CALCOLO DEL RISCHIO è la possibilità che una condizione patologica a base genetica presente nel probando si verifichi nuovamente in altri membri appartenenti alla stessa famiglia. Il calcolo del rischio si basa sull accertamento della modalità di trasmissione della malattia, sui dati strumentali e di laboratorio disponibili e sulla posizione del probando all interno della famiglia. Il rischio genetico può essere fornito in termini probabilistici o con un valore percentuale. 5. COMUNICAZIONE è il momento in cui lo specialista in genetica medica comunica al probando o ai suoi familiari le informazioni ottenute e le possibili conseguenze. La consulenza non dev essere mai direttiva e quindi non deve influenzare le possibili decisioni del probando o della famiglia L acquisizione dei dati, la comunicazione dei risultati e il sostegno psicologico adeguato, in caso di conferma di malattia genetica, sottolineano come lo specialista in genetica medica abbia la necessità di avvalersi della collaborazione di altri professionisti, medici e non medici, per raggiungere gli obiettivi della consulenza genetica stessa

55 Tipologie di Consulenza Genetica Prenatale Neonatale Riproduttiva Teratologica Per Patologie Tumorali associata a Test Genetici di Screening

56 Malattie Monogeniche Frequenza: 10 per per Autosomiche Dominanti 2.5 per Autosomiche recessive 0.5 per X-linked Età di comparsa: entro la pubertà oltre il 90% Incidenza in Italia di alcune malattie monogeniche: Autosomiche Dominanti Ipercolesterolemia familiare 1/500 Neurofibromatosi 1/3.000 Autosomiche Recessive Fibrosi Cistica 1/2.000 Fenilchetonuria 1/ X-linked Duchenne 1/3.500 Emofilia 1/10.000