Università degli Studi di Perugia. Azienda Ospedaliera S. Maria Terni

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1 Università degli Studi di Perugia Azienda Ospedaliera S. Maria Terni Cattedra di Malattie dell Apparato Respiratorio U.C. di Malattie dell Apparato Respiratorio BPCO L. Casali

2 Definizione La BroncoPneumopatia Cronica Ostruttiva ( BPCO ) è una malattia respiratoria cronica prevenibile e trattabile associata a significativi effetti e comorbidità extrapolmonari che possono contribuire alla sua gravità Le alterazioni broncopolmonari sono costituite da una ostruzione al flusso persistente ed evolutiva legata a rimodellamento delle vie aeree periferiche ed enfisema L ostruzione, il rimodellamento delle vie aeree periferiche e l enfisema sono dovuti ad una abnorme risposta infiammatoria delle vie aeree, del parenchima polmonare e sistemica all inalazione di fumo di sigaretta o di altri inquinanti come polveri, gas, vapori irritanti e infezioni ricorrenti

3 Comorbidità della BPCO: altamente prevalenti e clinicamente importanti La BPCO si associa frequentemente con altre malattie croniche, definite comorbidità Le comorbidità possono essere classificate come: 1) con-causali (malattie che condividono fattori di rischio, es. fumo ed età, con la BPCO) 2) complicanti (effetti sistemici della BPCO) 3) concomitanti (malattie croniche coesistenti senza relazione causale nota con la BPCO) Tuttavia, la distinzione tra categorie non sempre è agevole. Da Fabbri. L, Ferrari R. Breathe 2006; 3:41 mod.

4 BPCO e comorbidità: un tentativo di classificazione Con-Causale Complicante Concomitante Patologia aterosclerotica: Depressione Glaucoma coronarica, Insufficienza cerebrale, renale Deficit cognitivo OSA periferica Neoplasia polmonare Osteoporosi Diabete mellito Scompenso cardiaco Sarcopenia Obesità Aneurisma aortico Aritmie Anemia Embolia polmonare Patologia peptica

5 At Risk for COPD Vengono definiti a rischio i pazienti con tosse ed espettorazione cronica, ma con spirometria normale. Questi pazienti non necessariamente progrediscono allo Stadio I: BPCO lieve. La presenza di tosse ed espettorato è comunque patologica e deve indurre alla ricerca di una causa sottostante.

6 La bronchite cronica è definita come la presenza di tosse ed espettorato per almeno tre mesi all anno anno per due anni consecutivi. L enfisema polmonare è definito come un anomalo allargamento degli spazi aerei distali al bronchiolo terminale accompagnato da distruzione delle loro pareti, in assenza di evidenti segni di fibrosi, con ripercussione sulle componenti alveolari dipendenti e sugli scambi gassosi. GOLD Linee-Guida Italiane 2004 mod

7 Iperplasia delle cellule caliciformi in un paziente bronchitico cronico. L ipersecrezionel di muco è la causa principale dell ostacolo al flusso aereo nei pazienti affetti da BPCO

8 Photomicrographs showing the bronchial epithelium of a a) control nonsmoker, b) healthy smoker and c) patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD) immunostained for identification of p65+ cells Di Stefano et al., ERJ, 2002

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10 Calco delle unità aeree terminali nel polmone normale (A), in caso di enfisema centroacinare (B) e in caso di enfisema panlobulare (C)

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12 Prevalenza nel mondo Colpisce tutte le popolazioni ma è maggiore nei Paesi industrializzati rispetto a quelli in via di sviluppo. È in continuo aumento nei Paesi industrializzati. Interessa entrambi i sessi ed è in aumento soprattutto nel sesso femminile. Aumenta con l età. Il 4-6% degli adulti europei soffre di BPCO clinicamente rilevante. La pooled prevalenza di BPCO, sulla base dei valori spirometrici è del 8.9%. La prevalenza dei sintomi aumenta con l età ed interessa più del 50% di maschi fumatori di età superiore ai 60 anni.

13 Le malattie dell apparato respiratorio rappresentano la terza causa di morte in Italia. Le BPCO rappresentano il 50-55% 55% delle morti per malattie dell apparato respiratorio. La mortalità interessa le fasce di età più avanzate e maggiormente i maschi rispetto alle femmine.

14 VARIAZIONE PERCENTUALE DELLA MORTALITÀ AGGIUSTATA PER L ETÀ IN U.S.A. Proporzione della frequenza del Coronaropatie Infarto Altre Malattie CV BPCO Tutte le altre cause 0-59% -64% -35% +163% -7%

15 BPCO: PATOGENESI INFIAMMAZIONE Patologia piccole vie aeree Infiammazione bronchiale Rimodellamento bronchiale Distruzione parenchimale Perdita attacchi alveolari Riduzione tono elastico RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO

16 Particelle e gas nocivi Anti-ossidanti Infiammazione polmonare Fattori legati all ospite Anti-proteasi Stress ossidativo Proteasi BPCO Meccanismi di riparazione

17 BPCO: PATOGENESI AGENTI NOCIVI (fumo di sigaretta, inquinanti, agenti professionali) Fattori genetici Infezioni respiratorie Altri fattori BPCO

18 Patogenesi ASMA Allergeni BPCO Fumo di sigaretta Infiammazione bronchiale Linfociti T CD4+ Eosinofili Infiammazione bronchiale Linfociti T CD8+ Macrofagi, neutrofili REVERSIBILE RIDUZIONE DEL FLUSSO AEREO ESPIRATORIO IRREVERSIBILE

19 Prevalenza dei fumatori secondo le indagini DOXA Condotte tra il 1957 ed il Fumatori nell ultimo anno

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21 Flusso = PARENCHIMA Infiammazione e distruzione Perdita attacchi alveolari (ENFISEMA) Riduzione della pressione di ritorno elastico Pressione di ritorno elastico Resistenze VIE AEREE PERIFERICHE Infiammazione e rimodellamento Restringimento del lume (BRONCHITE) Aumento delle resistenze Limitazione al Flusso Aereo

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24 Fattori di rischio Messaggi principali I fattori di rischio per la BPCO comprendono i fattori individuali e l esposizione ad agenti ambientali. La malattia di solito deriva dall interazione fra questi due diversi tipi di fattori. Il fattore individuale che è meglio documentato è il deficit ereditario severo di alfa-1 antitripsina. Altre condizioni genetiche potenzialmente candidate nella patogenesi della BPCO sono state identificate (tra queste, il deficit intermedio di alfa-1 antitripsina). I principali fattori ambientali sono rappresentati dal fumo di sigaretta, attivo e passivo, da polveri e sostanze chimiche (vapori, irritanti, fumi) in ambiente professionale, dall inquinamento degli ambienti interni ed esterni.

25 α 1 - antitripsina (1) Glicoproteina di fase acuta sentetizzata prevalentemente dal fegato Inibisce numerose proteasi seriche soprattutto l elastasi neutrofila Gene che la codifica nel cromosoma 14 >70 varianti alleliche divise in 4 gruppi: a) Normali ( mg/dl) b) Carenti c) Disfunzionali (proteina funzionalmente anomala) d) Nulle (livelli indosabili)

26 α 1 - antitripsina (2) Il fenotipo deriva dall espressione indipendente dei 2 alleli parentali. La q. totale deriva dalla loro combinazione L allele più comune è quello M (90% degli Europei) L allele difettivo è quello Z (codifica per il 16% della proteina che è funzionalmente scadente) Soggetti M-Z producono valori che sono il 57% del normale. Valori protettivi anche di 80 mg/dl (35% del normale) Fumo di sigaretta ed inquinamento sono necessari a superare lo schermo antiproteasico

27 BPCO: DIAGNOSI SINTOMI Tosse Escreato +/- Dispnea + SEGNI + FATTORI DI RISCHIO Fumo di sigaretta Fattori professionali Inquinanti atmosferici SPIROMETRIA (Gold Standard)

28 BPCO: Diagnosi La spirometria è l esame più standardizzato, riproducibile ed obiettivo disponibile per misurare la limitazione al flusso aereo. Un rapporto FEV1/FVC FVC<70% ed un VEMS <80% del teorico dopo inalazione di un broncodilatatore confermano una limitazione del flusso aereo non completamente reversibile.

29 Valutazione e monitoraggio Spirometria misura della riduzione del flusso aereo La presenza di ostruzione delle vie aeree non reversibile viene definita dalla presenza di un VEMS/CVF < 0.7 misurato 30 minuti dopo 400 mcg di salbutamolo somministrato per via inalatoria* (Criterio GOLD 2008 Linee Guida ERS/ATS 2004 e Canadian Society) Poiche questo cut-off fisso non considera l andamento fisiologico correlato all eta determinando una sottostima della riduzione del flusso aereo nei soggetti giovani e una sovrastima nei soggetti dopo i 50 anni, la Task Force ATS/ERS per la standardizzazione della spirometria raccomanda di basare la diagnosi sul Limite Inferiore della norma (LLN) (< 5 percentile del valore teorico)* * ATS/ERS Task Force. Standardisation of spirometry. Eur Respir J Aug;26(2):

30 Litri 0 BPCO: DIAGNOSI SPIROMETRIA FEV1 FVC FEV1/FVC Normale % BPCO % BPCO NORMALE FVC FVC secondi

31 Ferguson G.T. 2004

32 Brusasco V. e Pellegrino R. 2002

33 Tutti i pazienti con un valore di FEV1 inferiore al 40% del teorico o con segni clinici di insufficienza respiratoria o di scompenso cardiaco destro dovrebbero essere sottoposti ad emogasanalisi arteriosa per determinare la pressione parziale dei gas nel sangue La presenza di INSUFFICIENZA RESPIRATORIA (sia( essa ipossiemica o ipossiemico/ipercapnica ipercapnica) associata alla BPCO rappresenta un elemento di gravità in senso clinico-funzionale e prognostico

34 Valutazione e monitoraggio Ulteriori indagini Pulsossimetria (SaO 2 ) : per misurare la desaturazione arteriosa a riposo, sotto sforzo e nel sonno, e per selezionare i pazienti in cui è indicata l emogasanalisi arteriosa. Emogasanalisi arteriosa: per diagnosticare l insufficienza respiratoria e/o l ipercapnia quando HbSaO2 < a 95-96% Test da sforzo al cicloergometro per valutare la tolleranza all esercizio fisico e la disabilità in previsione di una riabilitazione respiratoria Test di valutazione della forza dei muscoli respiratori: Pressione respiratorie massimali, Pressione transdiaframmatica etc. Polisonnografia (in pazienti con sintomi suggestivi di apnee notturne, ipossiemia o insufficienza cardiaca dx non motivati dalla gravità della BPCO).

35 Valutazione e monitoraggio Ulteriori indagini : diagnostica per immagini La radiografia del torace è raramente diagnostica nella BPCO lieve o moderata ma fornisce dettagli interessanti nelle forme piu avanzate; può essere utile nella diagnosi differenziale o nella diagnosi di patologie concomitanti Le alterazioni radiologiche più comunemente associate alla BPCO sono: segni di iperinsufflazione (come: appiattimento del diaframma ed aumento dello spazio retrosternale), ipertrasparenza dei polmoni, rarefazione e/o redistribuzione del disegno vascolare, bolle enfisematose, marcato ispessimento delle pareti bronchiali. Bronchiectasie varicoidi o sacciformi, a contenuto aereo oppure contenenti fluido o livelli idro-aerei, possono essere individuate. Possono essere visibili i segni di ipertensione arteriosa polmonare con cuore polmonare cronico La radiografia del torace è utile nella valutazione delle gravi riacutizzazioni della BPCO (esempio: scompenso cardiaco, polmoniti infettive, pneumotorace)

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40 Valutazione e monitoraggio Ulteriori indagini - BODE index Variabili Punteggio nel BODE index (1) VEMS (% teorico) > <35 Distanza percorsa < <149 in 6 min (m) Grado di dispnea (MMRC) (2) Body-mass index >21 < (1) Celli et al. New Engl J Med 2005;350: (2) Modified Medical Research Council

41 Terapia della BPCO in base allo stadio I: Lieve II: Moderato III: Grave IV: Molto Grave VEMS/CVF < 0.7 VEMS > 80% del predetto VEMS/CVF < % < VEMS < 80% del predetto VEMS/CVF < % < VEMS < 50% del predetto VEMS/CVF < 0.7 VEMS < 30% del predetto o VEMS < 50% del predetto più insufficienza respiratoria cronica Aggiungere un trattamento regolare con 1 o + broncodilatatori a lunga durata d azione; Aggiungere riabilitazione Smettere di fumare.riduzione attiva degli altri fattori di rischio.vaccinazione antinfluenzale e antipneumococcica Aggiungere broncodilatatori a breve durata d azione (quando necessario) Aggiungere glucocorticosteroidi inalatori* Aggiungere ossigenoterapia a lungo termine in caso di insufficienza respiratoria Prendere in cosiderazione la terapia chirurgica * Le autorità regolatorie Europea (EMEA) e Italiana (AIFA) hanno approvato l uso della combinazione salmeterolo-fluticasone in pazienti sintomatici con VEMS pre-broncodilatatore <60%.

42 BPCO stabile Obiettivi del trattamento farmacologico: 1. Ridurre il numero e la gravità delle riacutizzazioni 2. Migliorare i sintomi e la qualità della vita 3. Aumentare la tolleranza allo sforzo e migliorare le alterazioni funzionali (ostruzione, iperinsufflazione polmonare, lavoro respiratorio) 4. Rallentare la progressione della malattia 5. Aumentare la sopravvivenza

43 BPCO stabile Categorie di terapie utilizzate: Beta-2 agonisti e anticolinergici (A) Corticosteroidi inalatori in associazione ai broncodilatatori a lunga durata d azione (A) Vaccino antinfluenzale (A) Vaccino antipneumococcico (B) Teofillina (B) Immunomodulatori (B) Antiossidanti (B) Mucolitici (D)

44 Riacutizzazioni Le riacutizzazioni sono eventi clinici importanti nella storia della BPCO. La loro frequenza aumenta con la gravità dell ostruzione bronchiale. Frequenti riacutizzazioni possono comportare il peggioramento dello stato di salute ed un aumento della mortalità. Costi: oltre il 50% dei costi diretti della BPCO sono riferibili alle riacutizzazioni.

45 Riacutizzazioni Definizione La riacutizzazione è definita come un peggioramento della sintomatologia tale da comportare una modificazione della terapia Peggioramento dei sintomi tosse dispnea variazioni qualitative e/o quantitative dell espettorato Criteri accessori variazione es. obiettivo polmonare febbre edemi declivi

46 Riacutizzazioni Caratteristiche Aumento dell infiammazione delle vie aeree Eziologia Parte delle riacutizzazioni della BPCO ha eziologia sconosciuta. Le infezioni sembrano tuttavia avere un ruolo significativo. Virus respiratori: fino al 50% dei casi nelle riacutizzazioni gravi. I batteri più frequentemente riscontrati sono: H. influenzae, S. pneumoniae, M.catarrhalis. Nuovi ceppi dello stesso batterio aumentano il rischio di riacutizzazioni. L inquinamento atmosferico (biossido di azoto, particolato (PM10), biossido di zolfo, ozono) può essere causa di riacutizzazione.

47 Principali diagnosi differenziali Asma bronchiale Scompenso cardiaco Bronchiectasie Bronchioliti

48 Effetto della BPCO sui muscoli respiratori Aumento del carico imposto (iperinflazione) Sviluppo di fibre tipo I (fatica-resistenti)

49 Effetto della BPCO sui muscoli locomotori Ridotta efficienza meccanica (decondizionamento) Ridotta efficienza biochimica (ipossia, ossidazione) Sviluppo di fibre tipo II

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