Le bronchiectasie rappresentano alterazioni morfostrutturali dei bronchi di calibro superiore ai 2

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1 BRONCHIECTASIE Claudio Terzano - Angelo Petroianni In: Claudio Terzano Malattie dell Apparato Respiratorio 2006 Springer, XXIV-786 pp ISBN INTRODUZIONE Le bronchiectasie rappresentano alterazioni morfostrutturali dei bronchi di calibro superiore ai 2 mm, caratterizzate da dilatazione irreversibile della parete bronchiale, imputabile a distruzione delle componenti muscolari ed elastiche delle loro pareti, con conseguente deficit funzionale dello stroma muscolo-connettivale di sostegno. Generalmente risultano associate ad infezione batterica cronica (flogosi cronica) e alla produzione di grandi quantità di escreato mucopurulento. Le bronchiectasie interessano i bronchi dalla quarta all ottava generazione con distruzione del sostegno fibro-cartilagineo e possono essere dovute a fattori congeniti o, nella maggior parte dei casi, a fattori acquisiti. I bronchi affetti dalla dilatazione terminano in cul de sac cui si associa un obliterazione definitiva dei piccoli bronchi situati a valle. Le bronchiectasie interessano con maggior frequenza il sesso maschile e, per le forme acquisite, l età medio avanzata. Le regioni più spesso colpite sono quelle a carico dei lobi inferiori, per le caratteristiche anatomiche che determinano il drenaggio delle secrezioni e la pervietà delle vie aeree. Le manifestazioni cliniche che frequentemente si accompagnano a tale patologia risultano per lo più legate alla sovrapposizione di processi infettivi o all insorgenza di fenomeni emorragici nel contesto delle pareti bronchiali alterate. Dalla prima descrizione clinica di patologia bronchiectasica esposta da Laennec nel 1819, le diverse classificazioni succedutesi nel corso degli anni hanno sottolineato le caratteristiche anatomopatologiche delle alterazioni bronchiali, utilizzando esclusivamente informazioni a carattere broncografico e autoptico. Tali risultano le classificazioni proposte da Moll nel 1932, da 1

2 Perry e King nel 1940 e da Reid nel 1950, le quali utilizzano i termini tubulari, cilindriche, sacciformi e cistiche per descrivere le diverse presentazioni delle dilatazioni bronchiali patologiche osservate. L esatta incidenza di questa patologia nella popolazione non è facilmente determinabile, poiché il suo riconoscimento è legato alla sintomatologia cronica bronchiale e alle complicanze settiche o emorragiche eventualmente associate. In casi scarsamente sintomatici la patologia può essere non diagnosticata. Anche il tipo di interessamento regionale dell albero bronchiale può influenzare la sua presentazione clinica. Bronchiectasie focali presenti in limitate aree del polmone, risultano meno sintomatiche rispetto a quadri a carattere diffuso, come possono essere quelli presenti nelle patologie sistemiche genetiche, da immunodeficienza o da ipersensibilità. Nelle bronchiectasie definite umide i bronchi interessati risultano infiammati, con parete edematosa e ripieni di muco purulento e maleodorante. Nelle forme secche i bronchi coinvolti sono maggiormente sede di erosioni della mucosa, ulcerazioni e possibilità di sviluppare episodi ascessuali. La rapida individuazione di fattori eziologici acquisiti ed il loro trattamento, hanno portato nel corso degli anni ad una riduzione dell incidenza della patologia. Alcune stime epidemiologiche riportano come la prevalenza di bronchiectasie acquisite post-infettive fosse stimata, circa cinquant anni fa, intorno all 0.1%, mentre progressivamente essa si sia ridotta, in seguito all avvento degli antibiotici, fino a raggiungere negli ultimi anni valori inferiori allo 0.01%. EZIOPATOGENESI Nella patogenesi delle bronchiectasie rivestono un ruolo determinante numerosi fattori che concorrono a creare le condizioni locali capaci di alterare la struttura delle pareti bronchiali, producendone in seguito la dilatazione. A livello cellulare, analogamente a quanto accade nell enfisema, si ritiene che i principali effettori del processo distruttivo a carico dello stroma 2

3 muscolo-connettivale di sostegno del bronco siano le cellule infiammatorie, ed in particolare i granulociti neutrofili. Tali cellule infiammatorie possiedono un corredo di enzimi litici (proteasi ed elastasi) capaci di operare la distruzione, all interno del citoplasma, delle cellule batteriche fagocitate ed eventualmente in grado, qualora le proteasi siano liberate in grande quantità nell ambiente extracellulare, di determinare la distruzione dei tessuti circostanti. Nel momento in cui si sviluppa un processo infettivo a livello bronchiale, specie se ripetuto nel tempo e di natura batterica, si osserva un maggiore afflusso di granulociti neutrofili a carico della mucosa bronchiale, che può favorire, soprattutto se presenti alterazioni del controllo della risposta infiammatoria, un danno dei costituenti della parete bronchiale. L insorgenza di bronchiectasie pertanto può essere influenzata da condizioni che rendono l albero bronchiale più suscettibile allo sviluppo di infezioni. L eziologia delle bronchiectasie comprende fattori congeniti e fattori acquisiti. L eziologia congenita è da considerare quando i fattori predisponenti dell ospite concorrono costantemente alla genesi di alterazioni bronchiectasiche, eventualmente già presenti alla nascita. Nella Tabella I sono riportate le più frequenti cause congenite ed acquisite associate alla presenza di bronchiectasie. 3

4 Tabella I. EZIOLOGIA DELLE BRONCHIECTASIE CONGENITA Difetti strutturali bronchiali tracheobroncomegalia (s. di Mounier-Kuhn) deficienza congenita cartilaginea (s. di Williams- Campbell) broncomalacia sequestro polmonare deficit linfatici (s. dell unghia gialla: linfedema, distrofia ungueale e versamento pleurico ricorrente associati ad infezioni respiratorie croniche, bronchiectasie e sinusite) Difetti metabolici fibrosi cistica deficit di alfa1-antitripsina Sindromi da immunodeficienza Ipogammaglobulinemia (deficit IgG, IgA) malattia granulomatosa cronica deficit del complemento Sindrome di Kartagener (situs inversus, sinusite e bronchiectasie) Sindrome di Young ( bronchiectasie associatre a lesioni ostruttive dell epididimo) ACQUISITA Processi infettivi Infanzia (morbillo, pertosse) bronchiolite virale polmonite necrotizzante (klebsiella, stafiloccocco, micobatteri) tubercolosi panbronchiolite diffusa Aspirazioni bronchiali ricorrenti polmoniti ab ingestis (alcolismo, neuropatie) aspirazione (reflusso gastroesofageo, agenti irritanti) Ostruzione bronchiale corpo estraneo tumori endobronchiali adenopatia ilare (s. del lobo medio, sarcoidosi) BPCO asma amiloidosi Compressione esterna dei bronchilinfonodi Masse mediastiniche Aneurismi Fibrosi mediastinica Trazione Fibrosi polmonare Sarcoidosi Tubercolosi Collagenopatie Radiazioni Da ipersensibilità Aspergillosi broncopolmonare allergica Danno da inalazione Fumo SO2 Ammoniaca Malattie autoimmuni colite ulcerosa morbo celiaco cirrosi biliare primitiva artrite reumatoide lupus eritematoso sistemico alveolite fibrosante criptogenetica tiroidite anemia perniciosa Malformazioni anatomiche Sindrome di Swyer-James ( enfisema unilaterale: iperdiafania unilaterale con riduzione della trama e del numero dei vasi, variante di bronchiolite obliterante post-infettiva se quella di infezione da adenovirus nell infanzia) Trapianto cuore-polmoni Altro Overdose di eroina 4

5 Tra le condizioni predisponenti lo sviluppo di infezioni bronchiali ricorrenti, e quindi di possibili bronchiectasie, vanno soprattutto considerate quelle che si accompagnano ad una compromissione delle difese immunitarie del soggetto, oltre ad un eterogeneo gruppo di condizioni in cui si realizza un ristagno cronico di secrezioni a livello bronchiale, che facilita l insediamento di focolai di infezione. Condizioni associate a riduzione delle capacità di difesa immunitaria possono realizzarsi in una varietà di condizioni, congenite o acquisite (immunodeficienza), che frequentemente si manifestano con ricorrenti infezioni non solo broncopolmonari ma anche a carico di altri organi o apparati. Le principali immunodeficienze sono quelle caratterizzate da a- ed ipogammaglobulinemia, con riduzione prevalente di una o più classi di Ig. A riguardo particolare rilievo riveste il difetto congenito selettivo di IgA, che oltre ad essere una tra le più frequenti immunodeficienze, è quella più spesso associata a complicanze infettive broncopolmonari. Ai deficit qualitativi o quantitativi della risposta anticorpale vanno, inoltre, aggiunte le immunodeficienze da alterata capacità di fagocitosi, tra cui la principale risulta la malattia granulomatosa cronica, dovuta a congenite alterazioni metaboliche e funzionali delle cellule fagocitarie, cui consegue il frequente sviluppo di processi infettivi da germi saprofiti a ridotta virulenza. Condizioni associate a ristagno di secrezioni bronchiali di natura congenita o acquisita possono compromettere la normale efficienza della clearance mucociliare, la quale costituisce una fondamentale barriera nei confronti dei microrganismi presenti nell aria inalata. Tra le malattie sistemiche che favoriscono tale ristagno secretivo va soprattutto ricordata la fibrosi cistica. (Vedi Box Fibrosi Cistica) 5

6 FIBROSI CISTICA La Fibrosi Cistica è una malattia ereditaria, trasmessa da un gene autosomico recessivo, presente allo stato omozigote negli individui affetti, con una incidenza da 1:500 a 1:3500 nati vivi. Secondo dati recenti nella trasmissione della malattia si realizza un coinvolgimento di più geni, che rende conto del diverso grado di severità del disturbo. La malattia consiste in una alterazione qualitativa di tutte le secrezioni esocrine dell organismo, che appaiono estremamente viscose e presentano una elevata concentrazione di cloruro di sodio. Le conseguenze di tale anomalia sono per lo più da attribuire all ostruzione dei dotti escretori di numerosi organi da parte del muco iperviscoso. Esse interessano prevalentemente i polmoni, i seni paranasali, i dotti biliari epatici, il pancreas, l intestino, le ghiandole salivari e sudoripare ed i tubuli seminiferi. Le manifestazioni cliniche della malattia esordiscono generalmente nella prima infanzia e sono più spesso rappresentate dall ostruzione intestinale conseguente alla abnorme viscosità del materiale fecale (ileo da meconio) e da infezioni broncopolmonari ricorrenti. Forme meno severe della malattia sono associate allo sviluppo di estese alterazioni bronchiectasiche, che generalmente interessano in maniera caratteristica i lobi superiori. In tali casi gli episodi bronchiali rappresentano l unico disturbo presente. Altra condizione morbosa caratterizzata da ristagno ed accumulo di secrezioni bronchiali, e conseguentemente da bronchiectasie, è la sindrome di Kartagener o sindrome delle ciglia immobili. Questo disturbo è caratterizzato da un alterazione strutturale delle ciglia vibratili, che si realizza ubiquitariamente nell organismo e che porta alla loro completa immobilità. La caratteristica triade sintomatologica comprende sinusiti croniche e, talvolta, agenesia dei seni frontali, bronchiectasie e, nei soggetti di sesso maschile, infertilità dovuta alla presenza di spermatozoi privi di motilità. I pazienti con sindrome di Kartagener possono presentare anche un quadro di situs viscerum inversus, in quanto il movimento ciliare coinvolto nella rotazione viscerale, fondamentale durante lo sviluppo embrionale, risulta deficitario. Nella sindrome di Young si osserva la presenza di bronchiectasie, sinusiti e ridotta fertilità, dovuti ad una anomala viscosità delle secrezioni, mentre l attività ciliare risulta normale e non vi sono anomalie ereditarie tipiche della fibrosi cistica. Anche le malformazioni congenite dell albero bronchiale come la broncomalacia, le agenesie parziali, il sequestro broncopolmonare (area di parenchima polmonare non ventilata e perfusa da un 6

7 ramo arterioso anomalo di provenienza aortica), le anomalie congenite della cartilagine bronchiale o dei vasi linfatici, possono favorire un alterazione dei meccanismi di clearance del secreto bronchiale con accumulo ed infiammazione cronica. Le più frequenti condizioni che determinano un ristagno di secrezioni a livello bronchiale da interessamento locale (bronchiectasie focali) comprendono: le ostruzioni dovute ad adenopatie linfoghiandolari, processi neoplastici endoluminali e corpi estranei. A carattere diffuso risultano invece quelle legate alla ostruzione da bronchiolite, asma e BPCO. Anche la panbronchilite diffusa, malattia caratterizzata da infiammazione cronica ed ectasia dei bronchioli, associata a infezione cronica da batteri aerobi, rientra nell eziologia delle bronchiectasie. Episodi di polmonite gravi, come quelle che complicano nei bambini il morbillo, la pertosse e alcune infezioni virali, così come le polmoniti necrotizzanti da Klebsiella, stafilococco, micobatteri e funghi, negli adulti, possono favorire la formazione di anomalie bronchiectasiche. Inoltre l aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) può determinare un quadro di bronchiectasie, che caratteristicamente interessa i bronchi prossimali, piuttosto che quelli di medio calibro o subsegmentari come avviene nelle bronchiectasie idiopatiche. Infine ripetuti episodi di aspirazione di agenti chimici irritanti liquidi o gassosi, o da reflusso gastro-esofageo possono favorire una infiammazione ad evoluzione fibrosante con conseguenti bronchiectasie. ANATOMIA PATOLOGICA E CLASSIFICAZIONE Nelle bronchiectasie il processo patogenetico fondamentale è la distruzione di origine infiammatoria dei componenti della parete bronchiale, che determina un evoluzione fibrotica della struttura bronchiale con dilatazione irreversibile e conseguenti disfunzioni delle vie aeree interessate (ridotta clearance mucociliare, alterazione dei meccanismi di difesa locali, anomalie dei flussi e volumi polmonari ). (Figura 1) 7

8 Infiammazione locale cronica PROCESSI INFETTIVI ED OSTRUTTIVI BRONCHIALI Alterazione struttura parete bronchiale Accumulo secrezioni Deficit clearance mucociliare ANOMALIE STRUTTURALI BRONCHIALI BRONCHIECTASIE Figura 1. Meccanismi patogenetici coinvolti nella formazione delle bronchiectasie e persistenza del circolo patogenetico. All esame macroscopico i lobi inferiori e il lobo medio sono percentualmente più frequentemente interessati. Tuttavia, nella fibrosi cistica, ABPA, tubercolosi e infezioni croniche micotiche le bronchiectasie spesso risultano caratteristicamente localizzate ai lobi superiori. Inoltre, la maggior parte delle bronchiectasie, ad eccezione di quelle presenti nella ABPA, interessano i segmenti bronchiali distali. La lesione bronchiectasica risulta limitata ad un segmento polmonare, se l alterazione bronchiale è secondaria ad ostruzione locale. I bronchi colpiti sono dilatati lungo tutta la circonferenza nel caso di bronchiectasie cilindriche o per un segmento di questa nelle bronchiectasie sacculari. Alla sezione anatomica del polmone i bronchi dilatati presentano un decorso tortuoso e sono riconoscibili fino in prossimità della pleura. In casi particolarmente gravi l intero parenchima può assumere un aspetto cistico. I lumi bronchiali presentano tappi di essudato purulento, al di sotto del quale frequentemente la mucosa risulta ulcerata. Istologicamente si osservano aree di necrosi purulenta della parete bronchiale, soprattutto nelle fasi acute. La riparazione di tale lesione avviene con tessuto fibroso, che sostituisce le componenti elastiche e muscolari distrutte. La riepitelizzazione ha luogo dalle aree circostanti e spesso si osserva un epitelio con metaplasia malpighiana. 8

9 Le cellule infiammatorie con la liberazione dei loro enzimi litici e dei fattori chemiotattici, le endotossine batteriche ed i radicali superossidi prodotti possono mediare il danno alla parete bronchiale. E stato osservato come la quantità di elastasi neutrofile, di catepsina G e di metallo-proteinasi, reperibile nel liquido di lavaggio broncoalveolare, aumenta con la severità della patologia bronchiectasica. Le antiproteasi a 1- antitripsina e antichimotripsina, sottoposte a processi proteolitici ed ossidativi, forniscono una protezione minore contro la distruzione enzimatica della matrice extracellulare. Inoltre, le citochine proinfiammatorie interleuchina-1b (IL-1b), IL-8 e TNF-alfa favoriscono il reclutamento e l'attivazione delle cellule infiammatorie, influenzando la loro sopravvivenza e modulando la progressione e persistenza dell'infiammazione. Anche l'ossido nitrico, che influenza la risposta immunitaria e l'essudazione plasmatica nelle zone di infiammazione, può contribuire a perpetuare la risposta infiammatoria nelle bronchiectasie. Nei pazienti affetti da bronchiettasie l'ossido nitrico espirato risulta aumentato, rispetto ai soggetti sani e ai bronchiectasici che assumono CS inalatori. A ciò si aggiunge la capacità secretogoga dell elastasi neutrofila di stimolare la produzione di muco a livello bronchiale, con un ulteriore aumento della viscosità delle secrezioni nelle piccole vie aeree bronchiectasiche dovuto alla liberazione di DNA e altri peptidi a causa della distruzione neutrofila. La classificazione delle bronchiectasie proposta da Reid si basa sulle caratteristiche anatomiche e morfologiche delle alterazioni bronchiali. (Tabella II) 9

10 Tabella II. CLASSIFICAZIONE delle bronchiectasie secondo REID. ASPETTI MORFOLOGICI E RADIOLOGICI CILINDRICHE O FUSIFORMI la dilatazione interessa ampi tratti dei bronchi, dalla 2-3ª diramazione fino all 8-10ª suddivisione, senza raggiungere la pleura viscerale. Il profilo dei bronchi è regolare, mentre le ramificazioni bronchiali appaiono uniformemente slargate e terminano in modo brusco per la presenza di muco ristagnante nel lume. SACCIFORMI O CISTICHE ectasie circoscritte ad un solo tratto o a più tratti della parete bronchiale di ampiezza variabile ( 2-10 mm di diametro), spesso a livello delle grosse diramazioni. Rappresenta il tipo di bronchiectasia più frequente nell adulto. Le dilatazioni bronchiali aumentano progressivamente, terminando a cul de sac e obliterando le vie aeree periferiche. VARICOSE O AMPOLLARI prevalentemente varianti del tipo sacciforme, possono essere multiple nello stesso bronco, con irregolarità dei bronchi che simulano l aspetto di vene varicose ed estremità distali con aspetto a bulbo od ampolla. Nelle bronchiectasie cilindriche i bronchi risultano uniformemente dilatati, interessando segmenti a partire dalla 2-3 a diramazione e fino all 8-10ª suddivisione. In tali alterazioni bronchiali le ramificazioni terminano in modo brusco per la presenza di muco ristagnante nel lume. Le bronchiectasie cistiche o sacculari sono considerate le forme più severe e generalmente si riscontrano nei pazienti con fibrosi cistica. Le dilatazioni bronchiali aumentano progressivamente, terminando a cul de sac e obliterando le vie aeree periferiche. In tali bronchiectasie il numero delle diramazioni risulta notevolmente ridotto. Nelle bronchiectasie varicose o ampollari si osserva un profilo bronchiale con alternanza di riduzioni e dilatazioni del calibro dei bronchi, simile a varici venose. Frequentemente l estremità distale assume un aspetto ad ampolla e il numero di diramazioni bronchiali nei segmenti colpiti risulta ridotto quasi del 50%. (Figura 2) 10

11 Figura 2. Differenti tipi di anomalie bronchiectasiche dell albero bronchiale. A Bronchiectasie cilindriche. B Bronchiectasie di tipo cistico-sacculari. C Bronchiectasie di tipo varicoso-ampollare. I tre differenti tipi di bronchiectasie (cilindriche, cistiche, varicose) possono coesistere nello stesso paziente. Tuttavia, negli ultimi anni, con l avvento della TC ad alta risoluzione (HRCT), grazie all elevata capacità di visualizzazione delle anomalie bronchiali, tale classificazione ha perduto gran parte del suo potere di correlazione clinico-anatomopatologico. FISIOPATOLOGIA Le alterazioni fisiopatologiche legate alla presenza di bronchiectasie sono dovute, prevalentemente, al ristagno e al conseguente accumulo delle secrezioni bronchiali a livello delle pareti bronchiali dilatate ove, con estrema facilità, si verifica lo sviluppo di focolai di infezione. (Figura 1) La clearance mucocilare nelle bronchiectasie risulta inefficace a causa delle perdita del normale epitelio ciliato o del deficit funzionale ereditario, nonchè a causa della anomala composizione del muco bronchiale. In questi soggetti, infatti, l espettorato è particolarmente viscoso, a causa dell alto contenuto di DNA e dell elevata concentrazione di legami bisolfurici, ed abbondante per l iperattività delle ghiandole sottomucose. L esame spirometrico spesso evidenzia una limitazione del flusso aereo associato ad una diminuzione del FEV 1 del FEF e del rapporto FEV1/FVC. La 11

12 FVC è normale o lievemente ridotta, mentre è possibile rilevare iperresponsività bronchiale in un elevata percentuale di pazienti. Le anomalie funzionali ed emodinamiche, conseguenti alle modificazioni strutturali bronchiali, comprendono la riduzione dei flussi espiratori e dei volumi polmonari, gli squilibri del rapporto ventilazione/perfusione e l'ipossiemia. Nei soggetti che presentano bronchiectasie localizzate i test di funzionalità respiratoria sono generalmente normali. Nei pazienti con patologia diffusa è frequente il riscontro di un certo grado di ostruzione bronchiale, che sembra conseguire all accumulo di secrezioni dense all interno del lume bronchiale, e che condiziona una ridotta ventilazione dei distretti alveolari distali ai bronchi alterati. Nei casi più avanzati tali anomalie funzionali sono in grado di compromettere seriamente l efficienza globale degli scambi gassosi a livello polmonare, soprattutto se coesistono fattori predisponenti, quali l abitudine al fumo o una malattia ostruttiva polmonare cronica di altra natura (enfisema polmonare, asma bronchiale). Le pareti bronchiali dilatate e strutturalmente alterate tendono a collassare quando le pressioni intrapolmonari aumentano, con conseguente accumulo di secrezioni purulente nelle vie aeree periferiche e aumento delle resistenze bronchiali. Per tale motivo la tosse risulta meno efficace in tali regioni bronchiali. A livello vascolare possono formarsi estese anastomosi tra arterie bronchiali e polmonari con notevole dilatazione delle arterie polmonari. Anche le anastomosi fra vene bronchiali e polmonari aumentano. Il risultante aumento del flusso sanguigno, dello shunt sinistro-destro e dell'ipossiemia può condurre al quadro di ipertensione polmonare e al cuore polmonare nelle fasi avanzate della malattia. 12

13 PRESENTAZIONE CLINICA La sintomatologia bronchiectasica può presentarsi comunemente in età infantile, ma talvolta può decorrere in modo pressoché asintomatico fino all età giovane adulta, La gravità e le caratteristiche dei sintomi variano da paziente a paziente, e presentano un evoluzione di severità nella storia clinica dello stesso paziente, in base all'estensione delle alterazioni bronchiali e alla presenza delle infezioni croniche secondarie. L elemento clinico caratteristico è la tosse, che ha carattere cronico e produttivo, accompagnata dalla produzione di un escreato mucopurulento, spesso molto copioso e denso. L espettorazione è più abbondante al mattino e può essere agevolata da manovre di drenaggio posturale attuate dallo stesso paziente. I sintomi, specialmente negli adulti, iniziano in maniera insidiosa, di solito dopo un episodio infettivo respiratorio, con persistenza e peggioramento graduale della sintomatologia nel corso degli anni. Alcune volte un episodio di emottisi da erosione dei capillari può rappresentare il primo sintomo della patologia. L insorgenza di complicanze settiche, sotto forma di bronchiti e broncopolmoniti recidivanti, può causare la comparsa di febbre, dispnea e perdita di peso, ma soprattutto favorire la rottura di vasi dilatati nel contesto delle pareti bronchiali alterate e provenienti dalle anastomosi tra il sistema arterioso polmonare e quello bronchiale. Tali emorragie si manifestano generalmente sotto forma di striature ematiche nell espettorato (emoftoe) o talvolta come copiose emissioni di sangue rosso vivo (emottisi), con gravi conseguenze per il paziente. I reperti obiettivi auscultatori del paziente affetto da bronchiectasie non sono specifici. Crepitii persistenti (inspiratori ed espiratori) in determinate regioni polmonari possono suggerire la presenza di bronchiectasie, così come il riscontro auscultatorio di rantoli, spesso grossolani, in 13

14 corrispondenza di una regione polmonare circoscritta. In presenza di una complicanza broncopolmonare, il quadro semeiologico assumerà le caratteristiche proprie di tale patologia. I segni di ostruzione al flusso aereo (sibili espiratori, espirazione prolungata, riduzione del murmure vescicolare) tendono a essere più pronunciati nei soggetti fumatori e con BPCO o asma associata. Possono essere significativi la presenza di dita ippocratiche e di poliposi nasale. Nelle fasi avanzate della patologia si sovrappongono sintomi e segni legati all instaurarsi di uno stato di insufficienza respiratoria cronica, ipertensione polmonare e cuore polmonare. DIAGNOSI La diagnosi di bronchiectasie è prevalentemente clinica e deve essere sospettata in presenza di tosse cronica produttiva e degli altri sintomi presentati in precedenza, oltre che dalla frequente insorgenza di broncopolmoniti recidivanti, spesso nella stessa sede. L anamnesi è pertanto il primo fondamentale atto dell approccio diagnostico. Essa andrà ad approfondire l eventuale presenza di espettorato purulento, soprattutto al mattino, abbondante e maleodorante, l eventuale storia di malattia polmonare nell infanzia o di polmoniti recidivanti, la presenza di episodi di emottisi, patologie familiari ereditarie (fibrosi cistica), sinusite, asma bronchiale. Gli esami di laboratorio risultano poco rilevanti, salvo in presenza di una sovrapposizione infettiva che evidenzierà un alterazione degli indici di flogosi (leucocitosi neutrofila, aumento della VES) e un possibile quadro di anemia da patologia cronica infiammatoria. In pazienti con abbondante espettorato purulento con ricorrenti episodi infettivi l esame colturale dell espettorato può dar luogo all isolamento di Haemophilus, Staphylococcus Aureus o bacilli aerobi Gram negativi, particolarmente Pseudomonas Aeruginosa. I test di funzionalità respiratoria sono contraddistinti, nelle fasi medio-avanzate, da un deficit funzionale di tipo ostruttivo con riduzione del FEV 1 e del rapporto FEV 1 /FVC e da una possibile componente restrittiva associata, dovuta alle reazioni fibrotiche peribronchiali e tessutali che 14

15 caratterizzano tali stadi, nonché alle secrezioni dense che riducono la ventilazione dei segmenti distali. Negli stadi avanzati anche la capacità di diffusione del CO (DLCO) può risultare ridotta. E stato inoltre osservato come circa il 40% dei soggetti bronchiectasici, sottoposti al test di broncostimolazione con metacolina, presenta una iperresponsività bronchiale. Gli esami radiologici negli ultimi anni hanno acquisito una efficacia diagnostica rilevante. Mentre l Rx del torace può essere del tutto negativo in presenza di bronchiectasie circoscritte e non complicate, la TC del torace, ed in particolar modo la TC ad alta risoluzione (HRCT), presentano una ottima capacità di individuare le alterazioni strutturali bronchiectasiche delle vie aeree. L esame Rx standard del torace, nelle forme più severe, può mostrare un aumento della trama broncovascolare per fibrosi peribronchiale e la presenza di secrezioni intrabronchiali, che possono determinare una atelettasia del parenchima polmonare corrispondente, oltre alle classiche immagini a binario (linee parallele che disegnano le dilatazioni bronchiali accentuate dalla fibrosi peribronchiale), e alle aree a nido d'ape o aree cistiche con possibili livelli idroaerei. Nel caso di patologie congenite associate, l esame radiologico può evidenziare un quadro di destrocardia, con o senza eterotassia (situs inversus viscerum ) o un concomitante interessamento dei seni paranasali. Il quadro clinico con bronchiectasie, sinusiti croniche e situs inversus, è caratteristico della sindrome di Kartagener. La HRCT del torace, grazie alle sezioni di taglio di 1 mm di spessore, ha ampiamente sostituito l esame broncografico. La buona risoluzione della HRCT fornisce risultati comparabili o preferibili a quelli della broncografia, essendo quest ultimo un esame invasivo con mezzo di contrasto non privo di rischi allergici. (Figura 3) 15

16 Figura 3. TC torace: formazioni bronchiectasiche a carico del lobo medio con marcata reazione fibrotica peribronchiale. Peculiari reperti TC sono le strutture bronchiali dilatate, indicate dalle linee a binario, da una caratteristica immagine ad anello con castone (apprezzabile quando un bronco ectasico, di diametro maggiore rispetto alla vicina arteria polmonare, viene colto perpendicolarmente nella scansione TC), e da immagini a grappolo nelle zone più gravemente colpite. (Figura 4) I bronchi di medio calibro dilatati possono estendersi quasi fino alla pleura a causa della distruzione del parenchima polmonare. Altri reperti TC osservabili sono l'ispessimento delle pareti bronchiali e l'ostruzione delle vie aeree con possibili regioni distali atelettasiche. Figura 4. TC torace Segno dell anello con castone : normalmente, quando colti perpendicolarmente al loro asse, le ramificazioni bronchiali hanno lo stesso calibro di quello delle corrispondenti arterie polmonari (a sinistra), mentre un bronco ectasico, che rappresenta l anello, ed il ramo di arteria polmonare che gli corre vicino, che rappresenta il castone, danno luogo alla caratteristica immagine bronchiectasica (a destra). Quando è presente un interessamento localizzato, unilaterale o di recente insorgenza, la broncoscopia a fibre ottiche è indicata per escludere un tumore, un corpo estraneo o altre alterazioni 16

17 endobronchiali. In tali casi, generalmente, la HRCT viene eseguita per prima, per dare le più precise informazioni al broncoscopista sulla localizzazione della lesione e su eventuale coinvolgimento di strutture circostanti. Alcune volte la broncoscopia risulta necessaria per una precisa diagnosi differenziale, grazie anche all esame microbiologico diretto e colturale delle secrezioni aspirate, del lavaggio bronchiale, ed alle biopsie transbronchiali mirate, con particolare attenzione a non eseguirle in bronchiectasie riccamente vascolarizzate. Le biopsie endobronchiali, inoltre, permettono una più accurata analisi ultrastrutturale delle ciglia. Negli episodi di emottisi l intervento con broncoscopio rigido è utile nel localizzare la sede del sanguinamento e nell embolizzare i vasi responsabili. In caso di sospetto di bronchiectasie è indispensabile ricercare eventuali condizioni associate, in particolare la fibrosi cistica, le immunodeficienze e le alterazioni congenite predisponenti. Tale valutazione è importante soprattutto nei soggetti sintomatici giovani e nei pazienti con infezioni particolarmente gravi o frequentemente ricorrenti. (Tabella III) Tabella III. VALUTAZIONE DIAGNOSTICA NELLE BRONCHIECTASIE Anamnesi malattie congenite, infezioni nell infanzia, polmoniti pregresse, tubercolosi, episodi di aspirazione, sintomi ricorrenti respiratori Esame Obiettivo crepitii inspiratori ed espiratori, ronchi, sibili, poliposi nasale, sinusite, dita a bacchetta di tamburo Esami di laboratorio Emocromo con formula leucocitaria, elettroforesi proteica, esame dell espettorato per germi comuni, micobatteri e funghi, dosaggio Ig sieriche Test di funzionalità respiratoria Spirometria, DLCO, test di broncoreversibilità, test di iperresponsività bronchiale Esami radiologici Rx torace, HRCT, Rx seni paranasali Broncoscopia Lavaggio bronchiale, brushing, biopsia Test del sudore Valutazione immunologica Dosaggio delle sottoclassi di IgG, valutazione fagocitosi leucocitaria, fattore reumatoide, precipitine sieriche per Aspergillus, dosaggio alfa1-antitripsina, Test allergometrici cutanei Antigene Aspergillus fumigatus La fibrosi cistica deve essere sospettata se le alterazioni presenti all Rx del torace sono in prevalenza localizzate agli apici o nei lobi superiori. L'insufficienza pancreatica è caratteristica nei bambini ma non sempre presente negli adulti, nei quali predominano le manifestazioni polmonari. La diagnosi di fibrosi cistica è basata sui risultati del test del sudore e su test di rilevazione genetica. 17

18 La sindrome di Young va sospettata negli uomini con sintomi di sinusite cronica ed episodi bronchiali ricorrenti associata ad infertilità. La normalità degli spermatozoi, degli esami di funzionalità dei testicoli e del test del sudore la distinguono dalla fibrosi cistica tipica o dalla sindrome delle ciglia immobili. La sindrome delle ciglia immobili è diagnosticata in soggetti giovani con frequenti episodi respiratori. Essa è confermata dall'esame ultrastrutturale e funzionale (motilità, frequenza del battito) delle ciglia della mucosa bronchiale o nasale, ottenute attraverso una biopsia o un brushing. I deficit di immunoglobuline, congeniti o acquisiti, possono essere identificati attraverso l elettroforesi proteica e il dosaggio sierico delle singole classi (IgG, IgA, IgM). Anche quando i livelli totali di IgG o di IgA risultano normali, alcune deficienze di sottoclassi delle IgG possono favorire infezioni dei seni paranasali e bronchiali. Pertanto, in presenza di pazienti con bronchiectasie inspiegate le sottoclassi delle IgG dovrebbero essere misurate. L eventuale deficit di alfa 1- antitripsina, che occasionalmente si associa a bronchiectasie, può essere sospettato quando all elettroforesi le a 1- globuline risultano ridotte e successivamente confermato dall esame immunoelettroforetico, nonché per la contemporanea presenza di enfisema. Le alterazioni congenite della cartilagine bronchiale o tracheale e del tessuto connettivo, o l'assenza parziale o totale di cartilagine oltre i bronchi segmentali principali (s. di Williams-Campbell), sono generalmente osservabili già all Rx del torace. Nella tracheobroncomegalia (s. di Mounier-Kuhn), la larghezza della trachea risulta circa il doppio del normale. La TC del torace permette una approfondita valutazione di tali anomalie strutturali. Nella sindrome dell unghia gialla, dovuta a ipoplasia congenita del sistema linfatico, possono osservarsi bronchiectasie e versamenti pleurici essudativi, insieme alle caratteristiche unghie ispessite, curve e giallo-verdastre. L'aspergillosi broncopolmonare allergica (ABPA) può essere sospettata in presenza di soggetto con storia di asma e con bronchiectasie a localizzazione prossimale nei bronchi principali. In questi soggetti si può osservare una reazione con pomfo ed eritema ad antigeni di Aspergillus, alti valori di 18

19 IgE sieriche, un aumento delle precipitine sieriche per Aspergillus fumigatus e frequentemente un'eosinofilia ematica e dell'espettorato. La phmetria esofagea andrebbe eseguita in casi in cui si sospetta la presenza di frequenti episodi di reflusso gastroesofageo con coinvolgimento bronchiale. Nei soggetti con bronchiectasie le complicanze più frequenti sono le infezioni polmonari ricorrenti. Nelle lesioni bronchiectasiche, infatti, si osservano spesso colonizzazioni batteriche che facilmente possono determinare un processo infettivo diffuso. L'espettorato dei pazienti cronici solitamente mostra la presenza di diversi microrganismi responsabili di riacutizzazioni infettive, come Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, e di gran lunga il più frequente Pseudomonas Aeruginosa, I batteri anaerobi colonizzano comunemente le bronchiectasie di tipo cistico. Da ciò ne deriva che complicanze relativamente frequenti nei pazienti bronchiectasici risultano gli ascessi polmonari, l empiema e lo pneumotorace. Episodi di emottisi, presenti nel 10-60% dei soggetti, sono riconducibili all infiammazione cronica locale con erosione della parete vasale. Inoltre, come già discusso in precedenza, l evoluzione della patologia si complica con il quadro di insufficienza respiratoria cronica e cuore polmonare valutabili, rispettivamente, tramite l emogasanalisi e l ecocardiogramma. TERAPIA A causa della irreversibilità delle modificazioni che caratterizzano le bronchiectasie, l obiettivo terapeutico comprende interventi atti a controllare la sintomatologia, prevenire le complicazioni, trattare rapidamente le riacutizzazioni e ridurre la progressione della malattia. Il trattamento, pertanto, sarà diretto contro le infezioni, la riduzione delle secrezioni e dell'ostruzione delle vie aeree e nella tempestiva gestione delle complicanze quali l'emottisi, l'ipossiemia e il cuore polmonare. In un ottica di prevenzione risulta indispensabile l'identificazione precoce delle condizioni associate alle bronchiectasie, al fine di evitare il loro sviluppo o ridurre il loro aggravarsi. 19

20 La maggior parte dei casi di bronchiectasie pediatriche possono essere accuratamente diagnosticate e prontamente seguite nel tempo. Nei soggetti in età pediatrica la vaccinazione contro la pertosse ed il morbillo, l'utilizzo oculato degli antibiotici e il miglioramento dell'alimentazione consentono di ridurre la morbilità e la mortalità delle bronchiectasie. La vaccinazione influenzale e il vaccino pneumococcico sono inoltre fortemente raccomandati nei portatori di bronchiectasie. Particolare attenzione va posta nell evitare esposizioni ed inalazioni di gas e di sostanze irritanti, compreso il fumo di sigaretta. Una componente rilevante della terapia per le bronchiectasie è costituita dalla toilette bronchiale. Essa garantisce, se praticata costantemente ed efficacemente, la rimozione delle secrezioni accumulatesi nei bronchi. Tramite il drenaggio posturale i pazienti facilitano la mobilizzazione e la clearance dell espettorato, previo ricorso alla terapia inalatoria. Particolare importanza assume inoltre lo stato di idratazione delle mucose e dell intero organismo. I farmaci mucoliti, come l N-acetilcisteina, possono essere particolarmente efficaci. Negli ultimi anni si è anche osservato come la deossiribonucleasi umana ricombinante (rhdnasi), che frammenta il DNA nell'espettorato purulento favorisce, nei soggetti con fibrosi cistica, un miglioramento del FEV 1, della dispnea e della qualità di vita. Tuttavia tale farmaco ad oggi non risulta di una qualche efficacia negli altri tipi di bronchiectasie. L utilizzo di antibiotici, per via orale, parenterale ed inalatoria, rappresenta il cardine della terapia bronchiectasica. Il tempestivo impiego di antibiotici permette di ridurre la carica batterica e la colonizzazione delle vie aeree e controllare le frequenti riacutizzazioni infettive. Tuttavia il ripetuto ricorso a tali farmaci, anche a scopo di profilassi, determina un alto rischio per l emergenza di organismi resistenti. Per tale motivo la scelta del trattamento deve essere sempre oculata e guidata dall esame colturale con antibiogramma per germi comuni e micobatteri, soprattutto nei soggetti con ripetute esacerbazioni. 20

21 Nelle bronchiectasie spesso si osserva la colonizzazione e il conseguente processo infettivo da parte di Pseudomonas Aeruginosa, batterio particolarmente difficile da eradicare e spesso resistente a diverse classi antimicrobiche, ma nei confronti del quale la tobramicina per via inalatoria risulta spesso particolarmente utile ed efficace. L espettorato durante le riacutizzazioni può presentare anche positività per microrganismi gram positivi e gram negativi come Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, e Moraxella catarrhalis; raramente e con particolari accorgimenti colturali è possibile isolare anaerobi soprattutto nelle bronchiectasie cistiche. Tra gli antibiotici generalmente utilizzati e ad ampio spettro, rientrano le penicilline (amoxicillina, piperacillina), le cefalosporine di 2 a generazione, il trimetoprim-sulfametossazolo, e soprattutto i chinolonici (ciprofloxacina, levofloxacina), questi ultimi dotati di una buona distribuzione tessutale e copertura anche nei confronti dello Pseudomonas. Nei casi più severi si ricorre all associazione di differenti classi antibiotiche. La tetraciclina e il trimetoprim in vitro mostrano un attività inibitoria sull'assorbimento di sodio delle vie aeree e questo potrebbe esercitare un duplice effetto benefico nella fibrosi cistica, in cui l'aumentato assorbimento di sodio nelle vie aeree sembra importante nel determinare la viscosità delle secrezioni. La logica di un trattamento antimicrobico di profilassi è quella di ridurre la carica batterica, associata alla produzione di pus e all'attività distruttiva delle elastasi neutrofila. Tuttavia manca un consenso generale su una terapia a lungo termine, considerato il rischio di antibiotico resistenza. E stato osservato come una terapia a breve termine di 1-2 settimane riduca rapidamente la produzione di espettorato purulento e l'attività delle elastasi. L'utilizzo alternato di classi antibiotiche può evitare la resistenza precoce e la persistenza dei microrganismi, in special modo Pseudomonas e Pneumococchi. In caso di gravi infezioni respiratorie, sono indicati antibiotici per via parenterale scelti sulla base dell esame microbiologico dell espettorato e colturale con antibiogramma. La capacità 21

22 dell 'amoxicillina di penetrare nelle secrezioni polmonari, specialmente in presenza di un'infiammazione attiva, può essere ridotta in seguito ad inattivazione locale da parte delle - lattamasi. Per una più efficace copertura, che comprenda Mycoplasma, Legionella e Pseudomonas species, possono essere utilizzate associazioni come una cefalosporina di terza generazione (ceftazidime, cefoperazone), un macrolide e un aminoglicoside, oppure la piperacillina con un aminoglicoside quando la presenza di Pseudomonas è predominante. Nella panbronchiolite diffusa particolarmente efficace si è dimostrato un trattamento prolungato con macrolidi. In casi selezionati, e generalmente nei pazienti con fibrosi cistica Pseudomonas positivi, possono essere necessari trattamenti con tobramicina per via aerosolica. I cicli di terapia inalatoria con tobramicina, della durata di 28 giorni, sono intervallati da un periodo di pausa della stessa durata. Quando nei pazienti con bronchiectasie le colture per Mycobacterium risultano positive, è indispensabile valutare se si tratta di colonizzazione, raramente possibile nei pazienti con bronchiettasie, oppure di una infezione con storia clinica positiva. In quest ultimo caso inizialmente un trattamento multifarmacologico empirico può includere claritromicina, etambutolo, rifampicina e streptomicina, per poi proseguire sui dati dei test di sensibilità farmacologica. Spesso alle bronchiectasie si accompagna un quadro di bronchite cronica ostruttiva, che richiede un trattamento con antocolinergici, beta 2- agonisti, corticosteroidi per via inalatoria e teofillina. In presenza di ABPA l utilizzo dei corticosteroidi per via orale può essere particolarmente efficace nel ridurre l'infiammazione e nel favorire la risoluzione della colonizzazione da Aspergillus, nel ridurre l eosinofilia e le IgE sieriche e nel migliorare l ostruzione nelle vie aeree. Nelle condizioni di deficit anticorpale il supplemento di Ig sembra ridurre il numero e la gravità delle infezioni respiratorie. Le Ig vengono somministrate i.m. o e.v. al dosaggio sufficiente a mantenere il paziente libero da infezioni e con livelli sierici di IgG > 500 mg/dl. Nelle bronchiectasie focali un approccio risolutivo può essere fornito dalla resezione chirurgica del segmento polmonare interessato. La resezione chirurgica deve essere presa in considerazione quando la risposta alla terapia medica non conduce ad un buon controllo della malattia, e sono 22

23 riportati frequenti ospedalizzazioni, severe riacutizzazioni con episodi di emottisi e malattia localizzata ad un segmento o lobo. In caso di grave emottisi l'embolizzazione del vaso sanguinante, attraverso l utilizzo del broncoscopio rigido, o una resezione d'emergenza possono salvare la vita del paziente. Negli stadi avanzati della malattia ed in presenza di insufficienza respiratoria cronica l'ipossiemia deve essere trattata con O 2 terapia, particolarmente se coesistono segni di ipertensione polmonare o policitemia secondaria. Infine, il trapianto di polmone trova una indicazione nei pazienti con fibrosi cistica e con gravi e diffuse bronchiettasie in fase avanzata. LETTURE CONSIGLIATE Afzelius BA. Immotile cilia syndrome: past, present, and prospects for the future. Thorax 1998;53: Barker AF. Bronchiectasis. N Engl J Med May 2;346(18): Charan NB, Baile EM, Pare PD. Bronchial vascular congestion and angiogenesis. Eur Respir J 1997; 10: Cohen M, Sahn SA. Bronchiectasis in Systemic Diseases. Chest 1999; 116: Davidson DJ, Porteous DJ. The genetics of cystic fibrosis lung disease. Thorax 1998;53: Dowling RB, Johnson M, Cole PJ, et al. The effect of rolipram, a type IV phosphodiesterase inhibitor, on Pseudomonas aeruginosa infection of respiratory mucosa. J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: Dowling RB, Rayner CF, Rutman A, et al. Effect of salmeterol on Pseudomonas aeruginosa infection of respiratory mucosa. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155: Fick RB, Reynolds HY. Pseudomonas respiratory infection in cystic fibrosis: a possible defect in opsonic IgG antibody? Bull Eur Physiopathol Respir 1983; 19: Foulds G, Shepert RM, Johnson RB. The pharmacokinetics of azithromycin in human serum and tissues. J Antimicrob Chemother 1990; 25(suppl A):73-82 Fujii T, Kadota J, Kawakami K, et al. Long term effect of erythromycin therapy in patients with chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Thorax 1995; 50: Hansell DM. Bronchiectasis. Radiol Clin North Am 1998; 36: Hill SL, Mitchell JL, Burnett D and Stockley RA. IgG subclasses in the serum and sputum from patients with bronchiectasis. Thorax 1998;53; Kuhn RJ. Formulation of Aerosolized Therapeutics. Chest 2001; 120:94S 98S Laennec RTH. De l'auscultation mediate ou traite du diagnostic des maladies des poumons et du coeur, fonde, principalement sur ce noveau moyen d'exploration. Paris: Brosson et Chaude, 1819 Matsumoto K. New approaches to Pseudomonas aeruginosa lower respiratory tract infections. Verh K Acad Geneeskd Belg 1995; 57: Miszkiel KA, Wells AU, Rubens MB, et al. Effects of airway infection by Pseudomonas aeruginosa: a computed tomographic study. Thorax 1997; 52: Moll HH. A clinical and pathological study of bronchiectasis. Q J Med 1932; 25: O'Donnell AE, Barker AF, Ilowite JS, et al, rhdnase Study Group. Treatment of idiopathic bronchiectasis with aerosolized recombinant human DNase I. Chest 1998; 113: Perry K, King D. Bronchiectasis: a study of prognosis based on a follow-up of 400 patients. Am Rev Tuberc 1940; 41: Reid LM. Reduction in bronchial subdivision in bronchiectasis. Thorax 1950; 5:

24 Roberts HR, Wells AU, Milne DG, Rubens MB, Kolbe J, Cole PJ and Hansell DM. Airflow obstruction in bronchiectasis: correlation between computed tomography features and pulmonary function tests. Thorax 2000;55; Stockley RA. Bronchiectasis: new therapeutic approaches based on pathogenesis. Clin Chest Med 1987; 8: Sugiyama Y. Diffuse panbronchiolitis. Clin Chest Med 1993; 14: Thurlbeck SM. Chronic airflow obstruction. In: Thurlbeck WM, ed. Pathology of the lung. New York, NY: Thieme Medical Publishers, 1988; Tosi MF, Zakem H, Berger M. Neutrophil elastase cleaves C3bi on opsonized Pseudomonas as well as CR1 on neutrophils to create a functionally important opsonin receptor mismatch. J Clin Invest 1990; 86: Tsang KWT, Ho P-L, Lam W-K, et al. Inhaled fluticasone reduces sputum inflammatory indices in severe bronchiectasis. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: Wills PJ, Hall RL, Cole PJ. Sodium chloride increases the ciliary transportability of cystic fibrosis and bronchiectasis sputum on the mucus-depleted bovine trachea. J Clin Invest 1997; 99:9-13 Wilson CB, Jones PW, O'Leary CJ, et al. Effect of sputum bacteriology on the quality of life of patients with bronchiectasis. Eur Respir J 1997; 10: Wilson R, Dowling RB. Pseudomonas aeruginosa and other related species. Thorax 1998;53;