Osservatorio. Gastone Leonetti, Cesare Cuspidi

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1 Osservatorio Vol. 99, N. 4, Aprile 2008 Pagg Ruolo della pressione arteriosa diastolica nel paziente iperteso in trattamento. Recenti acquisizioni da studi osservazionali e trial randomizzati Gastone Leonetti, Cesare Cuspidi Riassunto. Numerosi studi epidemiologici osservazionali hanno evidenziato che tanto più bassa e la pressione arteriosa tanto è minore il rischio cardiovascolare. Studi di intervento farmacologico in pazienti con ipertensione-sistodiastolica o sistolica isolata hanno dimostrato che il trattamento antipertensivo abbassa la incidenza degli eventi cardiovascolari: resta tuttavia da definire quale sia il miglior livello da raggiungere. Studi osservazionali ed analisi secondarie di grandi trial randomizzati, hanno mostrato che i pazienti ipertesi in trattamento, con pressione diastolica al disotto di determinati livelli hanno una maggiore incidenza di decessi e di eventi cardiovascolari. La analisi di studi su popolazioni diverse di ipertesi e con protocolli differenti hanno evidenziato risultati non univoci ed hanno fatto ipotizzare tre possibili meccanismi responsabili della riduzione diastolica: 1) eccesso di trattamento antipertensivo; 2) coesistenza di una malattia sottostante; 3) espressione di una aumentata rigidità dell aorta e delle grandi arterie. I diversi studi suggeriscono che i valori diastolici inferiori a mmhg, indipendentemente dal meccanismo responsabile, possano comportare un aumento del rischio cardiovascolare e che pertanto, dal punto di vista clinico, vi deve essere estrema cautela nel tentativo di forzare la terapia antipertensiva, anche se la pressione sistolica non è stata ancora normalizzata. Parole chiave. Curva J, ipertensione arteriosa, pressione arteriosa diastolica. Summary. Recent knowledge on the role of diastolic blood pressure in hypertensive patients on treatment. Numerous epidemiological studies have shown that the lower the blood pressure the lower the cardiovascular risk. On the other hand, intervention studies with antihypertensive agents in patients with sisto-diastolic or isolated systolic hypertension have shown that the antihypertensive treatment decreases the incidence of cardiovascular events: however it is still undefined which is the better blood pressure goal to reach during antihypertensive therapy. Observational studies and secondary analysis of large randomized trials have shown that treated hypertensive patients with diastolic values below some critical levels have a higher incidence of deaths and cardiovascular events. Studies on different populations evaluated with different protocols have given non-uniform results and many hypothesis have been suggested as causes of low diastolic pressure: 1) excessive antihypertensive treatment, 2) decreased compliance of aorta and large arteries and 3) clinical signs of a concomitant disease. Different studies suggest that diastolic blood pressure values lower than mmhg, independently from the responsible physiopathological mechanisms, may rise the risk of cardiovascular events. Therefore, from the clinical point of view, extreme caution in the titration of the antihypertensive therapy for elevated systolic values when the range of diastolic blood pressure is below mmhg. Key words. Arterial hypertension, curve J, diastolic blood pressure. Istituto Auxologico Italiano, Ospedale San Luca, Milano. Pervenuto il 12 febbraio 2008.

2 192 Recenti Progressi in Medicina, 99, 4, 2008 Introduzione Numerosi studi epidemiologici hanno evidenziato che il quadro emodinamico dell uomo si modifica con l età: infatti, la pressione sistolica aumenta gradualmente nell uomo e nella donna dall infanzia, alla adolescenza, all età adulta ed alla vecchiaia, fino al 6-7 decennio di vita per poi stabilizzarsi sui valori raggiunti o tendere a ridursi nelle età più avanzate (8-9 decennio). Anche la pressione diastolica aumenta con il passare degli anni, raggiunge un plateau verso i anni e si riduce nel 7-8 decennio. La pressione media non presenta variazioni significative, mentre la pressione pulsatoria aumenta a partire dal 5-6 decennio di vita. Questo profilo pressorio è innanzitutto causato dalla diminuita elasticità dell aorta e delle grandi arterie che, a causa della ridotta compliance, comporta un aumento della pressione sistolica, mentre la ridotta distensione dell aorta e delle grandi arterie durante la sistole fa mancare in parte la spinta al sangue verso la periferia durante la diastole cardiaca, che a sua volta, è responsabile dell abbassamento della pressione diastolica. Questa perdita della elasticità ed il conseguente profilo pressorio età-dipendente non è uniforme e presenta un ampia varietà di manifestazioni, per cui abbiamo popolazioni senza aumento della pressione età-dipendente ed altre con prevalenza di ipertensione del 60-70% nelle persone oltre 80 anni di età. Questo permette di concludere che l aumento della pressione arteriosa con l età non è un evento fisiologico, anche se è stato considerato finalisticamente come un tentativo rivolto a vincere le resistenze al flusso ematico dal cuore alla periferia e permettere un apporto di O 2 e sostanze nutritive e la rimozione di CO 2 e dei metaboliti. Una recente meta-analisi su circa un milione di soggetti di età compresa tra 40 e 90 anni ha permesso di evidenziare che, nella popolazione, suddivisa per decenni di età, la mortalità coronarica, cerebrovascolare e da altre cause vascolari, è direttamente correlata con la pressione sistolica nel range mmhg e con la pressione diastolica nel range mmhg. Tale relazione pressione-mortalità cardiovascolare è presente in tutti i decenni da 40 a 90 anni, anche se la pendenza della retta di relazione è meno accentuata nei decenni di età più avanzati, in quanto il peso dell età, come fattore di rischio cardiovascolare indipendente, diventa più determinante della pressione arteriosa nella prognosi cardiovascolare. Questa meta-analisi ha inoltre evidenziato che il rischio relativo di un aumento o della riduzione della pressione arteriosa è lo stesso nei vari decenni di età (per una variazione di 20 mmhg della pressione sistolica e/o 10 mmhg di quella diastolica, il rischio cardiovascolare aumenta o si riduce rispettivamente del 50%), mentre la variazione del rischio assoluto è più marcata nelle età più avanzate, quando il rischio basale è più elevato. L avvento, a partire dagli anni 60 di farmaci antipertensivi efficaci, sicuri, meglio tollerati dei precedenti, ha permesso, con l esecuzione dei grandi trial, di evidenziare che la riduzione dei valori pressori elevati, prima con i diuretici e beta-bloccanti e poi con gli ACE inibitori e calcio-antagonisti, è associata ad una diminuzione della incidenza degli eventi coronarici, cerebrovascolari, cardiovascolari maggiori e della mortalità cardiovascolare. Questo beneficio cardiovascolare è stato osservato a tutte le età (negli ipertesi giovani, adulti, anziani e grandi anziani) e nelle diverse tipologie di ipertensione (ipertensione sisto-diastolica o sistolica isolata). La conclusione di una protezione cardiovascolare come conseguenza dell abbassamento dei valori pressori elevati con il trattamento antipertensivo è stata messa in discussione da uno studio di CRUICKSHANK 1 con il riscontro di una configurazione non lineare di tipo J della curva pressione diastolica durante il trattamento antipertensivo e la incidenza di infarto miocardico, cioè una riduzione graduale degli eventi coronarici nel terzile più alto, ma sotto mmhg della pressione diastolica, fino ad un beneficio massimo (nadir della incidenza di eventi) nel terzile intermedio, cui segue un terzile inferiore con pressione diastolica ancora più bassa, ma questa volta associata ad un aumento della incidenza degli eventi coronarici. Questo studio è stato argomento di numerosi dibattiti e pubblicazioni che hanno portato a conclusioni non univoche: è probabile che uno dei motivi della discrepanza tra i vari studi sia quello di avere confrontato popolazioni di ipertesi diverse (soggetti adulti o anziani, ipertensione sisto-diastolica o ipertensione sistolica isolata etc.), o con protocolli diversi (obiettivi pressori da raggiungere differenti, trattamento attivo verso placebo o non trattamento, durata del follow-up, etc). Pressione diastolica e prognosi Studi epidemiologici di popolazione hanno evidenziato che tanto è più bassa la pressione arteriosa, tanto minore è il rischio cardiovascolare e che nei pazienti ipertesi il trattamento antipertensivo riduce la incidenza degli eventi cardiovascolari, ma quale sia il migliore livello (goal) da raggiungere rimane ancora dibattuto. Numerosi studi osservazionali ed analisi secondarie di studi randomizzati hanno mostrato che i pazienti trattati, con pressione diastolica al di sotto di determinati livelli, hanno una maggiore incidenza di eventi coronarici e di decessi, suggerendo l esistenza di una possibile relazione non lineare (tipo J o U) tra pressione diastolica in trattamento e il rischio di eventi coronarici.

3 G. Leonetti, C. Cuspidi: Ruolo della pressione arteriosa diastolica nel paziente iperteso in trattamento 193 Sono stati proposte diverse ipotesi come: 1) eccesso di trattamento dei pazienti ipertesi con conseguente ipoperfusione ed ischemia; 2) possibili coesistenza di una malattia clinica o subclinica, come cardiopatia, neoplasia, ecc; 3) diastolica bassa quale espressione di aumentata pressione pulsatoria e pertanto indicatore di aumentata rigidità della aorta e delle grandi arterie. Questi tre meccanismi, singolarmente o associati tra di loro, possono essere responsabili degli eventi cardiovascolari e non cardiovascolari. In questo lavoro consideriamo separatamente gli studi, in base alla tipologia dei pazienti nei quali è stata indagata anche la problematica della relazione tra pressione diastolica durante il trattamento antipertensivo e la prognosi cardiovascolare dei soggetti ipertesi arruolati. Sono stati valutati studi randomizzati, controllati verso placebo o farmaco attivo, in doppio cieco o basati su registri di popolazione. gruppo trattato con farmaci attivi; mentre nei pazienti trattati col placebo vi è stata una riduzione dell ictus e nessun effetto sulla cardiopatia ischemica e sugli eventi cardiovascolari maggiori. Nello studio SYST-EUR (tabella 2) la riduzione della pressione arteriosa diastolica al di sotto del valore basale di 85,5 ± 5,8 mmhg è risultata associata con aumento della mortalità non cardiovascolare in entrambi i gruppi (pazienti trattati sia con farmaci attivi sia con placebo), mentre la mortalità cardiovascolare non è risultata correlata con i valori diastolici ridotti. SOGGETTI ANZIANI CON IPERTENSIONE SISTOLICA ISOLATA La ipertensione sistolica isolata, cioè pressione sistolica oltre 140 mmhg e diastolica inferiore a 90 o 95 mmhg, è la forma di ipertensione più frequente nelle persone anziane e nei decenni di età oltre 60 anni la prevalenza è circa di 8-13%. Questa forma di ipertensione arteriosa è stata trattata con farmaci antipertensivi con molto scetticismo ed anche con timore, poiché fino a non molti anni fa la ipertensione sistolica isolata del soggetto anziano era ritenuta un meccanismo di compenso finalizzato a vincere la resistenza al flusso sanguigno causata dalla ridotta elasticità dell aorta e delle grandi arterie. Vi era il timore che la riduzione farmacologica della pressione sistolica negli anziani con ipertensione sistolica isolata comportasse anche una riduzione pericolosa della pressione diastolica e della perfusione ematica degli organi corporei. Lo studio SHEP (Systolic Hypertension in Elderly Program) e lo studio SYST-EUR (Systolic Hypertension in Europe) sono due studi randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo che hanno valutato gli effetti della riduzione farmacologica della pressione sistolica sulla prognosi cardiovascolare in anziani ipertesi. In entrambi gli studi 2-3 l incidenza dell end-point primario (ictus mortale e non mortale nello studio SHEP e nello studio SYST-EUR) è stata significativamente inferiore negli anziani ipertesi trattati con farmaci attivi e nei quali vi è stata una maggiore riduzione pressoria rispetto a quella dei pazienti che invece hanno assunto il placebo. Nonostante ciò, la relazione tra pressione arteriosa diastolica e prognosi cardiovascolare nel follow-up è risultata differente nei pazienti valutati nei due studi 4-5. Infatti, nello studio SHEP (tabella 1) la diminuzione della pressione diastolica durante il follow-up dello studio, rispetto al valore basale di 76,5 ± 9,7 mmhg, è risultata associata ad un aumento significativo dell ictus (+14%), della cardiopatia ischemica (+8%) e degli eventi cardiovascolari maggiori (+11%) nel Tuttavia, nei pazienti con cardiopatia ischemica basale è presente un aumento della incidenza di eventi cardiovascolari al ridursi della pressione diastolica nei pazienti trattati con farmaci antipertensivi, mentre questo non è stato osservato nei pazienti senza cardiopatia ischemica basale. Tutti i risultati sono indipendenti dal valore sistolico raggiunto durante il follow-up. Tabella 1. Studio SHEP. Riduzione ictus negli anziani con ipertensione sistolica isolata trattati con farmaci attivi verso placebo Pressione diastolica bassa: 1) Placebo: riduzione ictus 2) Attivo: aumento ictus (+14%), cardiopatia ischemica (+8%), eventi cardiovascolari (+11%) Riduzione pressione diastolica fino a 25 mmhg in alcuni pazienti Tabella 2. Studio SYIST-EUR. Riduzione ictus negli anziani con ipertensione sistolica isolata trattati con farmaci attivi verso placebo Pressione diastolica bassa: 1) Aumento mortalità non-cardiovascolare negli ipertesi trattati con placebo e con farmaci attivi 2) Nessuna relazione con mortalità totale o cardiovascolare nei due gruppi Pressione diastolica raramente inferiore a 55 mmhg Questa diversità nella morbilità e mortalità cardiovascolare e non-cardiovascolare tra i due studi su anziani con ipertensione sistolica isolata può essere correlata con diversi fattori.

4 194 Recenti Progressi in Medicina, 99, 4, ) Caratteristiche differenti delle popolazioni studiate, anche se accomunate dal quadro di ipertensione sistolica isolata; 2) il livello di pressione arteriosa diastolica per essere ammessi allo studio era inferiore a 90mmHg nello studio SHEP ed inferiore a 95 mmhg nello studio SYST-EUR; 3) nel corso dello studio SHEP la pressione diastolica scese fino a 25 mmhg in alcuni pazienti, mentre nello studio SYST-EUR raramente è stata ridotta al di sotto di 55 mmhg; 4) lo schema terapeutico era nettamente diverso nei due studi: un diuretico associato, se necessario, ad un beta-bloccante o reserpina nello studio SHEP ed un calcio-antagonista associato ad ACE-inibitori o diuretico nello studio SYST-EUR. PAZIENTI IPERTESI CON VASCULOPATIA CORONARICA: CONFRONTO TRA DUE FARMACI ATTIVI Il cuore si differenzia da tutti gli altri organi del corpo, poiché la perfusione coronarica avviene prevalentemente durante la diastole e pertanto i pazienti con vasculopatia coronarica potrebbero essere più vulnerabili ed a maggior rischio di eventi coronarici quando la pressione diastolica scende al di sotto di certi livelli critici. Farnet e collaboratori 6 in base ad una loro meta-analisi concludevano che, sebbene non vi fosse una consistente relazione tipo J tra ictus e pressione sistolica o diastolica, vi era una significativa relazione tipo J tra gli eventi coronarici e la pressione diastolica. Nello studio INVEST (International Verapamil-Trandolapril Study) 7 oltre ipertesi con vasculopatia coronarica furono randomizzati, in doppio cieco ad un trattamento attivo basato sul verapamil, un calcio-antagonista non diidropiridinico, atenololo, un beta-bloccante, farmaci che nei non responder potevano essere associati a trandolapril, un ACE-inibitore o ad idroclorotiazide, un diuretico tiazidico. La mortalità totale, gli ictus non mortali e l infarto miocardico non mortale non sono risultati significativamente diversi nei due gruppi, mentre una analisi a posteriori dei risultati (tabella 3) ha evidenziato una relazione tipo J tra l endpoint primario e la pressione arteriosa, specialmente quella diastolica, con un nadir a 119/84 mmhg. Il rapporto tra la incidenza di infarto miocardico e di ictus rimaneva costante per un ampio campo di variazione dei valori pressori, a parte quelli diastolici più bassi, quando l incidenza di infarto miocardico diventava più alta rispetto a quella di ictus. I soggetti con pressione sistolica basale più bassa erano tendenzialmente più magri, di sesso maschile ed avevano una più elevata incidenza di infarto miocardico, neoplasia e scompenso cardiaco, mentre quelli con pressione arteriosa diastolica più bassa tendevano ad essere più vecchi, di sesso femminile, più magri, di razza bianca ed avevano più frequentemente infarto miocardico, neoplasie, scompenso cardiaco e diabete mellito. La curva tipo J della relazione pressione arteriosa ed end-point combinato era simile nei due gruppi di trattamento. Nei pazienti ipertesi con coronaropatia dello studio INVEST trattati con verapamil a rilascio prolungato o con atenololo il rischio di mortalità totale o da infarto miocardico aumenta quando la pressione diastolica scende sotto mmhg. Oltre al valore diastolico di per sé, un ruolo nella perfusione coronaria è svolto dalla frequenza cardiaca: infatti, per valori diastolici simili, una frequenza bassa o elevata può attenuare od aggravare la ipoperfusione coronaria. La covariata che è risultata più fortemente correlata con l incidenza dell end-point primario combinato era lo scompenso cardiaco, sia per la sistolica (1,92) che per la diastolica (1,94), dopo aggiustamento per i valori della pressione arteriosa basale. Anche se questa relazione tipo J non permette di concludere definitivamente che una eccessiva riduzione della pressione arteriosa con i farmaci antipertensivi sia responsabile di un aumento della morbilità e mortalità, la caratteristica della perfusione coronarica, prevalente durante la diastole, sottolinea come gli ipertesi con coronaropatia e pressione diastolica sotto certi livelli critici siano a rischio aumentato. Tabella 3. Studio INVEST. Simile incidenza di mortalità totale, ictus ed infarto miocardico non-mortali nei pazienti trattati con verapamil o atenololo Pressione diastolica bassa: Relazione tipo curva J con end-point primario e nadir tra 80 e 90 mmhg Lo scompenso cardiaco era il fattore più predittivo dell end-point primario Pertanto, anche quando la pressione sistolica non è normalizzata (valori sistolici eguali o superiori a 140 mmhg), si deve avere cautela nel titolare la terapia per non causare eccessive riduzioni della pressione diastolica. STUDIO HOT: PROTEZIONE CARDIOVASCOLARE IN FUNZIONE DI PRE-SPECIFICATI TARGET PRESSORI DIASTOLICI Lo studio HOT (Hypertension Optimal Treatment) 8 aveva due scopi: 1) valutare se la somministrazione di basse dosi di aspirina (75 mg) ad ipertesi ben trattati permette di ridurre la incidenza di eventi vascolari senza un aumento di emorragia cerebrale e 2) se una riduzione a tre livelli diversi della pressione diastolica comporta un graduale ed addizionale beneficio cardiovascolare. La risposta al primo quesito è stata positiva: una dose bassa di aspirina in ipertesi ben trattati permette di ridurre l incidenza di infarti miocardici.

5 G. Leonetti, C. Cuspidi: Ruolo della pressione arteriosa diastolica nel paziente iperteso in trattamento 195 Al contrario (tabella 4), la incidenza dell endpoint primario combinato (mortalità cardiovascolare, infarto miocardico e ictus) non è risultata significativamente diversa negli ipertesi moderati (range di inclusione: pressione diastolica mmhg; valore medio 105 mmhg) che erano stati randomizzati a raggiungere con la terapia antipertensiva basata sul calcio-antagonista diidropiridinico, felodipina (associata se necessario ad ACE-inibitori; beta-bloccanti o diuretico tiazidico), tre livelli diastolici diversi: 1) <90 mmhg; 2) <85mmHg, e 3) <80 mmhg. Nonostante la riduzione dei valori pressori sia stata molto marcata (pressione diastolica = mmhg), l abbassamento è stato molto simile nei tre gruppi, per cui non è stato possibile raggiungere la prevista differenza di 5 mmhg tra i valori pressori diastolici medi nei tre gruppi: infatti, la media della pressione diastolica nei tre gruppi è stata rispettivamente di 85, 83 e 81 mmhg. Questo potrebbe spiegare la mancata differenza nella incidenza dell end-point primario tra i tre gruppi. Tuttavia, nei pazienti a rischio cardiovascolare elevato, come i pazienti ipertesi e con diabete mellito, vi è stata una riduzione negli eventi cardiovascolari maggiori altamente significativa nei pazienti randomizzati al target <80 mmhg rispetto a quelli randomizzati a <90 mmhg. Anche la mortalità cardiovascolare era significativamente ridotta nei pazienti randomizzati al target diastolico più basso. Una analisi a posteriori di tutta la popolazione dei pazienti randomizzati nello studio HOT, ha permesso di evidenziare il nadir per l end-point primario a 138/85 mmhg. senza una evidente tendenza ad un aumento degli eventi cardiovascolari per i valori sistolici e/o diastolici inferiori nel range mmhg per la sistolica e mmhg per la diastolica. Pertanto, anche se lo studio HOT non ha negato il concetto della curva J, al tempo stesso non suggerisce un aumento del rischio cardiovascolare nei pazienti randomizzati al target più basso (<80mmHg) ed un beneficio nei pazienti ad alto rischio. STUDIO EWPHE: ANZIANI CON IPERTENSIONE SISTO-DIASTOLICA Nello studio EWPHE 9 il trattamento antipertensivo basato sulla combinazione idroclorotiazide-aniloride ha ridotto, in confronto al trattamento con placebo, l end-point primario della mortalità cardiovascolare e gli eventi cardiovascolari combinati negli anziani con ipertensione sisto-diastolica. Una successiva analisi a posteriori 10 ha analizzato (tabella 5) la mortalità nei due gruppi di pazienti (attivo e placebo) in relazione alla pressione sistolica e diastolica dopo nove mesi di trattamento, quando la riduzione pressoria aveva raggiunto il suo massimo (che è persistito per tutta la durata del follow-up). Nel gruppo placebo, la mortalità totale, cardiovascolare e non cardiovascolare, è direttamente proporzionale ai valori sistolici (valori sistolici più bassi associati con mortalità minore), mentre la relazione mortalità totale, cardiovascolare e non cardiovascolare con la pressione diastolica aveva un andamento ad U con nadir in corrispondenza del terzile intermedio della distribuzione dei valori diastolici. Nei pazienti trattati con farmaci attivi la mortalità totale, cardiovascolare non cardiovascolare aveva una relazione tipo U con la pressione sistolica ed una relazione inversa con la pressione diastolica (mortalità aumentata con il ridursi della pressione diastolica). Le riduzioni della concentrazione ematica di emoglobina e del peso corporeo dopo 9 e 12 mesi rispettivamente di trattamento in doppio cieco erano più marcate nei pazienti del terzile inferiore di pressione sistolica e diastolica. Questa relazione tra pressione durante il trattamento ed eventi cardiovascolari e non-cardiovascolari non è differente nei pazienti con o senza complicazioni cardiovascolari alla randomizzazione, mentre nello studio di Cruckshank la relazione di tipo J era limitata ai pazienti ipertesi con complicazioni aterosclerotiche basali. Tabella 5. Studio EWPHE. Tabella 4. Studio HOT. Non differenze significative nell end-point primario tra i pazienti ipertesi randomizzati a tre target pressori diversi (PAD <90, <85 e <80 mmhg) Nei pazienti ipertesi con diabete mellito significativa minore incidenza di eventi vascolari maggiori nei pazienti randomizzati al target <80 mmhg rispetto a <90 mmhg Nadir degli eventi cardiovascolari maggiori è risultato a 138/85 mmhg Non danno cardiovascolare nei pazienti randomizzati al target diastolico inferiore (<80 mmhg) La differenza nella media dei valori diastolici nei tre gruppi è risultata inferiore a 5 mmhg (85, 83 e 81 mmhg) Riduzione della mortalità negli anziani con ipertensione sisto-diastolica trattati con farmaco attivo verso placebo Pressione diastolica: 1) Placebo: relazione non lineare (curva J) verso mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare 2) Attivo: correlazione inversa verso mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare Pressione sistolica: 1) Placebo: relazione diretta con mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare 2) Attivo: correlazione non lineare (curva J) con mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare Peso corporeo e concentrazione plasmatica di Hb maggiormente ridotti nei pazienti del terzile inferiore diastolico e sistolico

6 196 Recenti Progressi in Medicina, 99, 4, 2008 L entità della riduzione della pressione diastolica non condiziona le relazioni osservate. La relazione ad U tra i terzili inferiori di pressione diastolica e la mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare, nei due gruppi indica che l aumento della mortalità nel terzile inferiore dei pazienti trattati con farmaci attivi può non essere causata dalla terapia antipertensiva, mentre potrebbe essere l espressione di una patologia clinicamente non ancora manifesta. META-ANALISI DI TRIAL Nello studio di Framingham 11 è stato dimostrato che con l età vi è un graduale passaggio-spostamento dalla pressione arteriosa diastolica a quella sistolica come più importante fattore di rischio cardiovascolare: sotto i 50 anni la pressione diastolica è più forte della sistolica come rischio cardiovascolare; tra i 50 e i 60 anni c è un periodo di transizione nel quale pressione sistolica e diastolica hanno lo stesso peso predittivo; dopo i 60 anni la cardiopatia ischemica è correlata direttamente con la pressione sistolica ed inversamente con quella diastolica. Inoltre, Cruckshank 1, nel 1987, fu il primo a ipotizzare che valori diastolici troppo bassi nel corso della terapia antipertensiva potessero favorire, invece che prevenire, la mortalità per cardiopatia ischemica. Lo studio SHEP ha più recentemente (nel 1999) richiamato l attenzione sul potenziale rischio associato con una riduzione di valori diastolici normali. In questa fase di crescente evidenza del rischio della ipertensione sistolica negli anziani e del possibile rischio associato con la riduzione forzata dei valori diastolici normali e di controversia sulla esistenza o meno di una curva tipo J per la relazione pressione diastolica durante il trattamento verso mortalità, le autorità regolatorie richiedono ancora per l approvazione di nuovi farmaci antipertensivi che siano in grado di ridurre sia la pressione sistolica che quella diastolica. In previsione di ulteriori dibattiti sulla curva J nel trattamento antipertensivo, Wang e collaboratori 12 hanno valutato in una analisi stratificata per età se la prognosi cardiovascolare sia associata con differenti riduzioni della pressione sistolica e diastolica in giovani, anziani e grandi anziani. La loro meta-analisi era finalizzata a fare il punto sulla attuale valutazione dei rapporti tra pressione arteriosa in corso di trattamento e prognosi cardiovascolare in ipertesi giovani, anziani e grandi anziani che rappresentano tre momenti diversi per il ruolo svolto nel rischio cardiovascolare dalla pressione sistolica e da quella diastolica. Per questo scopo gli autori hanno utilizzato i risultati di trial selezionati che confrontavano gli effetti di un trattamento attivo verso placebo o nessun trattamento su ipertesi giovani ( di età anni), anziani ( con età anni) e grandi anziani (1.209 età 80 anni ed oltre). Il trattamento antipertensivo (tabella 6) ha ridotto mediamente i valori pressori di 8,3/4,6, 10,7/4,2 e 9,4/3,2 mmhg nei tre gruppi con un rapporto riduzione diastolica/riduzione sistolica di 0,55, 0,39 e 0,32 rispettivamente. Nonostante le differenti riduzioni della pressione sistolica e di quella diastolica nei tre gruppi di ipertesi, la terapia antipertensiva ha ridotto il rischio degli eventi cardiovascolari, di ictus e di infarto miocardico in maniera molto simile nei tre gruppi di età. Inoltre, il beneficio assoluto cardiovascolare aumenta con l età dei pazienti e con il più basso rapporto riduzione diastolica / riduzione sistolica. Nei pazienti con riduzione della pressione sistolica superiore alla mediana di tutto il range delle riduzioni sistoliche, il trattamento attivo ridusse in maniera marcata il rischio di tutti gli eventi, indipendentemente dall età, dalla entità della riduzione diastolica o dal livello diastolico raggiunto. Secondo Wang e coll., l entità della riduzione della pressione diastolica ha scarsa influenza sui beneficî del trattamento antipertensivo, che erano simili negli ipertesi giovani, anziani e grandi anziani, in particolare quando la riduzione della pressione sistolica è stata sostanziale. Inoltre, la riduzione della pressione diastolica sotto i 70 mmhg non comporta conseguenze pericolose per i pazienti. Gli autori concludono che il trattamento antipertensivo migliora la prognosi dei pazienti ipertesi, principalmente attraverso la riduzione della pressione sistolica. Tabella 6. Rassegna di Wang e collaboratori. Risultati principali: Il rapporto riduzione diastolica / riduzione sistolica diminuisce dal giovane all anziano ed al grande anziano (0,55, 0,39 e 0,32) durante il trattamento antipertensivo Il trattamento antipertensivo riduce in maniera molto simile il rischio cardiovascolare dal giovane al grande anziano Nei pazienti con riduzione sostanziale della pressione sistolica il trattamento antipertensivo riduce il rischio cardiovascolare indipendentemente dall entità e dei livelli di riduzione della diastolica Secondo gli autori il trattamento antipertensivo migliora la prognosi cardiovascolare dei pazienti principalmente riducendo la pressione sistolica STUDIO OSSERVAZIONALE CON FOLLOW-UP Tra le varie ipotesi proposte per interpretare la relazione tipo J suggerita da Cruickshank tra pressione arteriosa in corso di trattamento e mortalità nei pazienti ipertesi, vi è anche quella che ipotizza una relazione tra i valori bassi pressori ed una compromissione dello stato di benessere. Alcuni dati di supporto per questa ipotesi sono stati riscontrati in studi clinici, con differenti criteri di ammissione, ma nessuno studio di popolazione su questa ipotesi è stato effettuato. Tuomiletho e collaboratori 13 hanno colmato questa lacuna studiando una ampia popolazione di pazienti ipertesi arruolati nel north Karelia Project in Finlandia.

7 G. Leonetti, C. Cuspidi: Ruolo della pressione arteriosa diastolica nel paziente iperteso in trattamento 197 Questo progetto comunitario per la prevenzione cardiovascolare è stato effettuato in Finlandia a partire dal 1972 su una popolazione di circa soggetti (intera popolazione di nord Karelia). Una componente essenziale del progetto era finalizzata a ridurre la pressione arteriosa della popolazione e fu messo a punto per questo scopo un registro di follow-up dei pazienti di età superiore a 16 anni in trattamento antipertensivo o con pressione arteriosa 150/90 mmhg in almeno tre misurazioni consecutive. I pazienti sono stati iscritti nei registri e seguìti nel tempo. Alla fine del 1985, cioè 13 anni dopo la costituzione del registro, un totale di pazienti (6.278 uomini e donne) erano stati inclusi nel registro degli ipertesi e sottoposti a due visite annuali. L end-point dello studio era la mortalità, che è stata correlata con la pressione diastolica media, (cioè la media di tutte le misurazioni registrate a partire dalla prima visita e fino al 1985 od alla morte), quale indicatore del livello di pressione durante lo studio (media totale distolica 97,7 mmhg con minimo 56 e massimo 155 mmhg). Analisi separate sono state effettuate per mortalità totale, mortalità cardiovascolare e non-cardiovascolare. Lo scopo primario era di studiare la estremità più bassa della distribuzione dei valori diastolici e non gli effetti della pressione diastolica elevata sul rischio cardiovascolare. La curva della relazione mortalità totale e pressione diastolica media (tabella 7) ha un andamento ad U e la più elevata percentuale dei decessi è stata riscontrata nei pazienti con pressione diastolica bassa, mentre la percentuale più bassa di mortalità corrispondeva ai pazienti con pressione diastolica nel range mmhg. Inoltre, nei pazienti con la pressione arteriosa diastolica eguale o superiore a 110 mmhg la mortalità risale negli uomini e nelle donne. La relazione mortalità totale e mortalità cardiovascolare e pressione diastolica è di tipo U, mentre la curva per la mortalità non-cardiovascolare e pressione diastolica è tendenzialmente piatta. Il rischio relativo di mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare di pazienti con pressione diastolica sotto 90 mmhg era 1,31, 1,32 e 1,31 rispetto ai pazienti con pressione diastolica tra 90 e 109 mmhg. Anche la mortalità coronarica, cerebrovascolare o per neoplasie era significativamente più alta nei pazienti con pressione diastolica sotto 90 mmhg rispetto a quelli con pressione diastolica tra 90 e 109 mmhg (rischio relativo 1,21; 1,18; 1,24). Nei pazienti allo stadio I della classificazione WHO (solo ipertensione) non vi era relazione tra eventi e pressione diastolica, mentre vi è una relazione tipo U tra pressione diastolica e stadio II (ipertensione e ipertrofia ventricolare sinistra) e III (ipertensione e complicazioni cardiovascolari) con aumento di 1,8 e 1,4 del rischio di eventi. Una analisi per valutare i fattori indipendentemente associati con il rischio di mortalità totale, cardiovascolare e non cardiovascolare negli ipertesi ha evidenziato numerosi fattori come sesso maschile, età avanzata, scompenso cardiaco, basso BMI e stadio II e III della classificazione WHO, mentre la pressione diastolica non era indipendentemente associata con la mortalità totale. Tabella 7. Studio Karelia. Risultati principali: La mortalità totale, cardiovascolare e non-cardiovascolare dei pazienti ipertesi trattati aumenta con il ridursi dei valori diastolici sotto 90 mmhg All analisi multivariata logistica, la pressione diastolica non è risultata indipendentemente associata con la mortalità totale e cardiovascolare Lo scompenso cardiaco e la presenza di complicazioni dell ipertensione sono risultati i più importanti predittori della mortalità Commento La esistenza di una relazione non lineare (tipo curva J o U) tra la mortalità o eventi cardiovascolari e la pressione arteriosa diastolica durante il trattamento antipertensivo rimane un problema dibattuto per i pazienti ipertesi. Per affrontarlo, l approccio con studi di intervento, nei quali i pazienti sono randomizzati a differenti target pressori, è quello concettualmente migliore (ma difficile da raggiungere, come ha dimostrato lo studio HOT) e la migliore alternativa rimangono gli studi controllati verso placebo o nessun trattamento. I risultati degli studi nei quali è stata valutata la relazione della pressione arteriosa diastolica durante il trattamento antipertensivo e la mortalità o eventi cardiovascolari, hanno portato a conclusioni non univoche e pertanto, per questo commento, abbiamo analizzato i risultati in funzione della tipologia degli studi nei quali il problema della relazione pressione diastolica in trattamento e mortalità o eventi cardiovascolari è stato affrontato. I risultati dello studio HOT non hanno evidenziato differenze significative nella incidenza degli eventi tra i tre gruppi randomizzati a target diversi: nessun beneficio ulteriore quando la pressione diastolica era al target più basso, ma neppure nessun danno, il che escluderebbe l ipotesi della curva J. Questa conclusione è tuttavia condizionata dal fatto che la prevista differenza di 5 mmhg tra i gruppi non è stata raggiunta in quanto i valori medi finali della diastolica erano rispettivamente 85, 83 e 81 mmhg. Inoltre, sempre a sfavore della curva J, la analisi separata di un gruppo ad alto rischio (ipertesi con diabete mellito) ha evidenziato una incidenza significativamente più bassa degli eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti randomizzati al target diastolico più basso.

8 198 Recenti Progressi in Medicina, 99, 4, 2008 Negli studi SHEP e SYST-EUR sono stati valutati anziani con ipertensione sistolica isolata, ed i risultati in funzione dei terzili di pressione diastolica hanno evidenziato un aumento della incidenza degli eventi cardiovascolari nel terzile inferiore negli ipertesi trattati con farmaci attivi e non in quelli trattati con placebo nello studio SHEP mentre, nello studio SYST-EUR, vi è stato in corrispondenza del terzile inferiore un aumento della incidenza della mortalità non cardiovascolare in entrambi i bracci dello studio, ma non della mortalità cardiovascolare. I risultati dello studio SHEP possono essere in parte imputati ad una eccessiva riduzione della pressione diastolica, che è stata ridotta sino a 25 mmhg in alcuni pazienti, mentre l aumento della mortalità non cardiovascolare nello studio SY- ST-EUR potrebbe essere un epifenomeno di una patologia non ancora clinicamente evidente ed pertanto indipendente dalla terapia antipertensiva. Nello studio INVEST la relazione della mortalità totale e dell ictus e dell infarto miocardico non mortale con la pressione diastolica evidenzia una curva tipo J con nadir tra 80 e 90 mmhg per entrambi i trattamenti. Dalla analisi dei fattori di rischio basali risulta che lo scompenso cardiaco era quello più fortemente predittivo della mortalità totale, di ictus ed infarto miocardico non mortale, suggerendo come possibile meccanismo una ipoperfusione miocardica da riduzione del calibro dei vasi coronarici e della pressione arteriosa combinati. Nello studio EWPHE vi è stato un aumento della incidenza degli eventi nel terzile inferiore dei pazienti trattati sia con farmaci attivi sia con placebo. Questo porta ad ipotizzare una possibile patologia sottostante, non ancora clinicamente manifesta, come suggerisce la maggiore riduzione del peso corporeo e della concentrazione della emoglobina nei pazienti del terzile inferiore della pressione diastolica nei due gruppi. Nello studio di Tuomiletho su una popolazione finlandese, la mortalità totale, cardiovascolare e non cardiovascolare è risultata maggiore quando la pressione diastolica si abbassava durante il trattamento antipertensivo sotto 90 mmhg, anche se rimaneva inferiore a quella dei pazienti con diastolica (durante la terapia) superiore a 100 mmhg. Tuttavia, ad una analisi multivariata dei fattori predittivi della mortalità, una storia di scompenso cardiaco e la presenza delle complicazioni dell ipertensione del II e III stadio della classificazione WHO (dalla ipertrofia ventricolare sinistra ad eventi cardiovascolari pregressi) risultano direttamente correlati con lo scopo primario, mentre la diastolica di per sé non è risultata un fattore predittivo indipendente della mortalità. Questo potrebbe suggerire una patologia cardiovascolare su base ipertensiva quale causa dell abbassamento pressorio. Wang e collaboratori hanno evidenziato nella loro meta-nalisi che i beneficî del trattamento antipertensivo sono mediati praticamente dalla riduzione sistolica e che, quando è sostenuta, è indipendente sia dalla entità sia dai livelli di pressione diastolica raggiunti. I risultati dei vari studi sulla relazione della pressione diastolica durante il follow-up e la mortalità totale, cardiovascolare e non cardiovascolare, non sono univoci, ma, nonostante ciò, è importante sottolineare due aspetti: 1) il trattamento antipertensivo riduce significativamente la incidenza delle complicazioni cardiovascolari nel paziente iperteso e 2) molti studi hanno evidenziato un aumento della incidenza degli eventi coronarici solo quando la pressione diastolica durante il trattamento scende sotto 85 mmhg ed il numero di questi eventi rimane sempre più basso di quello che si osserva per pressioni diastoliche in corso di trattamento superiori a 100 mmhg. La principale preoccupazione relativa alla relazione non lineare (curva tipo J o U) tra pressione diastolica e gli effetti indesiderati (principalmente a livello coronarico) è se questi effetti siano la conseguenza delle riduzione pressoria ottenuta con i farmaci antipertensivi oppure della associazione di una patologia concomitante che si manifesta attraverso una riduzione della pressione diastolica 14. Varie ipotesi sono state suggerite: 1) poiché la estrazione di ossigeno a livello del ventricolo sinistro è quasi massimale nel cuore normale, la diminuzione del flusso ematico causata da una riduzione diastolica dei farmaci antipertensivi non può essere compensata da un aumento della estrazione di ossigeno per prevenire la ischemia. Questa ipotesi potrebbe spiegare i risultati dello studio INVEST e la relazione degli eventi cardiovascolari con lo scompenso cardiaco; anche nello studio SHEP una ipoperfusione causata da valori diastolici particolarmente bassi (fino a 25 mmhg in alcuni pazienti) può essere la spiegazione degli eventi cardiovascolari nel gruppo trattato con farmaci attivi; 2) la possibilità che la relazione non lineare tipo J possa essere la conseguenza più che una causa è suggerita dallo studio EWPHE e dallo studio di Coope 15, studi nei quali la relazione tipo J è valida sia per gli eventi cardiovascolari sia per quelli non cardiovascolari; per lo studio di popolazione di Tuomiletho lo scompenso cardiaco e lo stadio II e III della classificazione WHO della ipertensione sono predittori della incidenza degli eventi cardiovascolari più della pressione diastolica; per lo studio EWPHE i pazienti del terzile inferiore dei valori diastolici presentavano una maggiore riduzione del peso corporeo e della concentrazione ematica di emoglobina.

9 G. Leonetti, C. Cuspidi: Ruolo della pressione arteriosa diastolica nel paziente iperteso in trattamento 199 Conclusioni: i punti chiave Quale può essere il messaggio clinico che possiamo trarre da questi dati non univoci per la pratica medica quotidiana? 1. Innanzitutto non dobbiamo dimenticare che è stato universalmente riconosciuto che il trattamento antipertensivo fa più bene che male, anche agli anziani con ipertensione sistolica isolata. 2. La relazione inversa o a U tra pressione diastolica ed eventi cardiovascolari è evidente per valori diastolici inferiori a mmhg. 3. La percentuale di pazienti che possono presentare riduzioni diastoliche ai livelli critici è bassa e costituita prevalentemente da anziani con ipertensione sistolica isolata, nei quali la pressione diastolica basale può, ancor prima di iniziare la terapia antipertensiva, essere compresa tra mmhg (vedi lo studio SHEP): in questi pazienti la terapia antipertensiva dovrebbe essere iniziata con dosaggi ridotti e titolata molto gradualmente per non far scendere la pressione diastolica al di sotto di 70 mmhg (anche quando la pressione sistolica non è stata del tutto normalizzata). Bibliografia 1. Cruickshank JM, Thorp JM, Zacharias FJ. Benefits and potential harm of lowering high blood pressure. Lancet 1987; i Prevention of stroke by antihypertensive drug treatment in older persons with isolated systolic hypertension. Final results of the systolic hypertension in the elderly program (SHEP). Jama 1991; 265: Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhäger WH, Bulpitt CJ, de Leeuw PW, Dollery CT, Fletcher AE, Forette F, Leonetti G, Nachev C, O Brien ET, Rosenfeld J, Rodicio JL, Tuomilehto J, Zanchetti A, for the Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: Some GW, Pahor M, Shorr RI, Cushman WC Applegate WB. The role of diastolic blood pressure when treating isolated systolic hypertension. Arch Intern Med 1999; 159: Fagard RH, Staessen JA, Thijs L, Celis H, Bulpitt CJ, de Leeuw PW, Leonetti G, Tuomilehto J, Yodfat Y. On-treatment diastolic blood pressure and prognosis in systolic hypertension. Arch Intern Med 2007; 167: Farnett L, Mulrow CD, Linn WD, Lucey CR, Tuley MR. The J-curve phenomenon and the treatment of hypertension. Is there a point beyond which pressure reduction is dangerous? JAMA 1991; 265: Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P. Messerli FH, et al. Calcium antagonist vs a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (INVEST) a randomized controlled Trial. JA- MA 2003; 290: Hansson L, Zanchetti A, Varruthers SG, Dahlöf b, Julius S, Ménard J, Rahn KH, Wedel H, Westerling S for the HOT Study Group. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: Amery A, Brixko R, Clement D, De Schaepdryver A, Fagard R, Forte J, Henry JF, Leonetti G, O Malley K, Strasser T, Birkenhäger W, Bulpitt C, Deruyttere M, Dollery M, Forette F, Handy R, Joossens JV, Lund-Johansen P, Petrie JC, Tuomilehto J, Williams B. Efficacy of antihypertensive drug treatment according to age, sex, blood pressure, and previous cardiovascular disease in patients over the age of 60. Lancet 1986; 2: Staessen J, Bulpitt C, Clement D, De Leeuw, Fagard R, Fletcher A, Forette F, Leonetti G, Nissinen A, O - Malley K, Tuomilehto J, Webster J, Williams BO. Realtion betweenmortality and treated blood pressure in elderly patients with hypertension: report of the European Working Party on High Blood Pressure in the Elderly. BMJ 1989; 298: D Agostino RB, Belanger AJ, Cruickshank JM. Relation of low diastolic pressure to coronary heart disease death in the presence of myocardial infarction and: the Framingham study. BMJ 1991; 303: Wang JG, Staessen JA, Franklin SS, Fagard R, Gueyffier F. Systolic and diastolic blood pressure lowering as determinants of cardiovascular outcome. Hypertension 2005; 45: Tuomilehto J, Ryynänen OP, Koistinen A, Rastenyte D, Nissinen A, Puska P. Low diastolic blood pressure and mortality in a population-based cohort of hypertensive patients in North Karelia, Finland. J Hypertens 1998; 16: Sleight P. Blood pressures, hearts, and U-shaped curves. Lancet 1988; i: Coope J, Warrander TS. Lowering blood pressure. Lancet 1987; ii: Indirizzo per la corrispondenza: Prof. Gastone Leonetti Ospedale San Luca Istituto Auxologico Italiano Via Spagnoletto, Milano leonetti@auxologico.it