Effetti del Bosentan sul fenomeno di Raynaud e sulle ulcere digitali in pazienti con Sclerosi Sistemica e con Sclerosi Sistemica molto precoce

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1 Effetti del Bosentan sul fenomeno di Raynaud e sulle ulcere digitali in pazienti con Sclerosi Sistemica e con Sclerosi Sistemica molto precoce Background La Sclerosi Sistemica (SSc) è un disordine multisistemica ad eziologia ignota caratterizzata da meccanismi autoimmunitari che conducono ad un danno microvascolare ed ad un eccessivo accumulo di collagene e di altri componenti della matrice extracellulare nella cute e negli organi interni. La patologia è caratterizzata da disordine dell endotelio (fenomeno di Raynaud (RP) e ulcere digitali (DU), insufficienza renale ipertensiva, cardiomiopatia, ipertensione polmonare) e fibrosi a carico degli organi (ispessimento della pelle, fibrosi polmonare, alterazione della motilità gastrointestinale, fibrosi del miocardio) (1). Attualmente, tuttavia la SSc clinicamente conclamata è diagnosticata secondo i criteri ACR che richiedono oltre alla presenza di sclerosi cutanea prossimale alle articolazioni MCF o MTF, o la presenza di 2 dei 3 criteri secondari (sclerodattilia, ulcere digitali o fibrosi polmonare) (2). Allo scopo di superare i limiti dei criteri ACR, Le Roy e altri hanno formulato criteri per forme di SSc che fondamentalmente definisce un gruppo di pre-ssc (3). In accordo con i criteri di Le Roy, i pazienti con lssc devono avere fenomeno di Raynaud più alterazioni dei capillari ungerli di tipo sclerodermico e/o autoanticorpi. Inoltre i pazienti con lssc in seguito possono o meno sviluppare SSc (4). In un recente esercizio di Delphi sono stati identificati quattro segni/sintomi come necessari per la diano di SSc molto precoce: FR, puffy fingers, ANA, anticorpi specifici (anticorpi anti-centromero, anticorpi anti-topoisomerasi I) e la capillaroscopia. Gli esperti hanno poi visto il FR, gli ANA e le puffy fingers come le red flags di cui almeno due devono essere presenti per determinare ulteriormente, come strumenti diagnostici per la diagnosi, anticorpi specifici (anticorpi anticentromero, anticorpi anti-topoisomerasi) e la capillaroscopia (5). Il FR è un ischemia transitoria digitale che si verifica con l esposizione alle temperature fredde. La fase ischemica è segnata da un marcato pallore o da pelle cianotica limitata alle dita. L attacco di solito regredisce con un rapido rifluire del sangue a livello delle dita e questo corrisponde alla fase in cui le dita appaiono rosse. La prevalenza del FR nella popolazione generale si aggira intorno al 3-5%. Il FR primitivo è caratterizzato da attacchi simmetrici; l assenza di tessuto di necrosi, ulcerazioni o gangrena; l assenza di cause secondarie, capillari ungueale normali; un negatività degli

2 autoanticorpi e una normale velocità di eritrosedimentazione. I sintomi sono generalmente lievi e l età media di inizio è di 14 anni. Al contrario del FR primario, una causa secondaria è suggerita da un età di comparsa maggiore dei 30 anni; episodi che sono più intensi, dolorosi, asimmetrici o associati a lesioni ischemiche della cute; sintomi concomitanti suggestivi di una malattia del tessuto connettivo; autoanticorpi specifici; e evidenza di un disordine microvascolare a carico dei capillari ungueale. Più del 90% dei pazienti con SSc presentano un FR secondario. La terapia non farmacologica include l evitare le temperature fredde, gli stress emozionali ed il fumo. La terapia farmacologica include calcio-antagonisti, bloccanti α adrenergici, antagonisti del recettore dell angiotensina II, nitroglicerina per via topica e pentossifillina. Nonostante la terapia, alcuni pazienti con attacchi severi possono sviluppare intenso dolore, ulcerazione e lesioni ischemiche della cute, e gangrena e possono richiedere una terapia infusionale di prostaglandine. Le ulcere cutanee possono essere una complicanza frequente nei pazienti con SSc, con una frequenza stimata tra il 17-30% (7,8). Tali ulcere sono spesso estremamente dolorose e possono causare un progressivo accorciamento delle dita con un importante compromissione della funzione delle mani e delle attività della vita quotidiana. Quindi la prevenzione delle ulcere digitali non solo può migliorare la funzionalità delle mani ma anche la qualità della vita. Solo pochi farmaci hanno dimostrato effetti sulle ulcere ischemiche nel FR secondario. Nei primi studi l iloprost ed il suo analogo epoprostenol hanno dimostrato di migliorare la guarigione delle ulcere digitali e di prevenire la formazione di nuove ulcere (9-11). Tuttavia entrambi questi analoghi delle prostaciclina devono essere somministrate per via endovenosa sotto la suepervisione in ambito ospedaliero. Rationale Le endotelina rappresentano uno dei mediatori chiave della SSc ed hanno un impatto sia sul processo patogenetici vascolare che su quello fibrotico. Le endoteline sono una famiglia di tre peptidi vasoattivi ET-1, ET-2 e ET-3. L ET-1 è l isoforma maggiore dell endotelina ed è processato sequenzialmente a partire da una catena di 212 aminoacidi la pre-pro-et1 ad una proteina con 21 aminoacidi biologicamente attiva da un endopeptidasi e all enzima convertitore dell ET. L ET-1 media i suoi effetti biologici agendo sui recettori ETA e ETB che vengono espressi da vari tipi di cellule. Il recettore ETA è espresso sulle cellule mesenchimali e ETB su quelle endoteliali. Nella SSc il primo bersaglio dell attività dell ET-1 è rappresentato dalle cellule dalle cellule muscolari, endoteliali, i fibroblasti ed i macrofagi. A livello

3 delle cellule muscolari lisce favorisce una vasocostrizione con conseguente proliferazione ed aumentata produzione dei fattori chiave profibrotici: TGF-β e PDGF. A livello dei fibroblasti l ET-1 favorisce la produzione di matrice extracellulare e aumenta l espressione di molecole di adesione facilitando l interazione leucociti-fibroblasti (9). I recettori ETB si riscontrano sulle cellule endoteliali e possono mediare una vasodilatazione rilasciando monossido d azoto. I recettori ETB sono presenti anche sulle cellule muscolari lisce, tuttavia a questo livello si comportano similmente ai recettori ETA. Nei pazienti con SSc i recettori ETB subiscono una down-regulation a livello delle cellule endoteliali, pertanto si riduce il loro ruolo vasodilatante e sulle cellule muscolari lisce questi recettori subiscono una up-regulation con conseguente proliferazione, ipertrofia, infiammazione, fibrosi e vasocostrizione. ET-1 è over-espressa sia nello stadio precoce che in quello tardivo della SSc. L aumento dell espressione dell ET-1 e dei recettori per l ET-1 è dimostrabile sulle lesioni diffuse cutanee presclerotiche e precoci ed alti livelli di ET-1 si sono riscontrati nel sangue, nel polmone, nel rene e nella cute dei pazienti con SSc. I livelli sierici di ET-1 nei pazienti con SSc sono elevati e correlano con la gravità del coinvolgimento cutaneo e con la fibrosi polmonare. Elevati livelli di ET-1 sono stati riscontrati anche nel liquido del lavaggio broncoalveolare (BAL) dei pazienti con SSc e dal respiro condensato dei pazienti con malattia interstiziale polmonare associata a SSc. Studi in vitro hanno mostrato che colture di fibroblasti di pazienti con SSc mostrano un aumento dell espressione dell ET-1. l esposizione di fibroblasti normali all ET-1 conduce a cambiamenti fenotipici tipici dei fibroblasti della SSc (12). Il Bosentan è, da una parte un antagonista del recettore dell endotelina, dall altra un bloccante selettivo dei recettori ETA. Il Bosentan è oralmente attivo, antagonista di entrambi i recettori ET è il primo antagonista del recettore dell endotelina approvato nel 2001 che antagonizza competitivamente il legame dell endotelina ad entrambi i recettori ETA e ETB. La sua efficacia nella prevenzione e nel trattamento delle ulcere ischemiche è stata valutata in due studi chiamati Randomized Placebo-controlled Investigation of Digital Ulcers in Sclerodermia (RAPIDS)-1 e RAPIDS-2, e anche sulla base di diverse osservazioni cliniche. (13). I dati attuali della letteratura sull efficacia del Bosentan sul fenomeno di Raynaud mostrano una significativa riduzione nella durata giornaliera, nel numero e nella gravità degli attacchi del FR (14-16). Obiettivo Endpoint primario:

4 Valutazione del fenomeno di Raynaud e guarigione delle ulcere digitali in pazienti con SSc e con SSc molto precoce: Punteggio del Fenomeno di Raynaud (Raynaud Condition Score RCS-): frequenza, gravità e durata degli attacchi del Raynaud Guarigione delle ulcere digitali Scala visiva analogica del dolore (VAS) Cambiamenti morfologici dei vasi digitali (videocapillaroscopia( (CSURI) Funzione (SHAQ) e qualità della vita (SF36) Tempo per controllare il peggioramento delle ulcere digitali (TTCW) Endpoint secondari: Prevenzione delle ulcere digitali Sicurezza Cambiamenti capillaroscopiche Progetto Studio retrospettivo di un singolo centro Durata: 12 mesi Gruppo 1: 30 pazienti con SSc trattati con Bosentan 125 mg (2 volte/die) + Sildenafil 20 mg (3 volte/die) Gruppo 2:30 pazienti con SSc trattati con ILOPROST e.v. (1 volta/settimana) Gruppo 3: 30 pazienti con SSc trattati con Bosentan 125 mg (2 volte/die) + ILOPROST e.v. Gruppo 4: 30 pazienti con SSc trattati con Bosentan 125 mg ( 2 volte/die) Gruppo 5: 30 pazienti con SSc trattati con Sildenafil 20 mg (3 volte/die) Gruppo 6: 30 pazienti con SSc molto precoce trattati con Bosentan 125 mg (2 volte/die) + Sildenafil 20 mg (3 volte/die) Gruppo 7:30 pazienti con SSc molto precoce trattati con ILOPROST e.v. (1 volta/settimana) Gruppo 8: 30 pazienti con SSc molto precoce trattati con Bosentan 125 mg (2 volte/die) + ILOPROST e.v. Gruppo 9: 30 pazienti con SSc molto precoce trattati con Bosentan 125 mg ( 2 volte/die) Gruppo 10: 30 pazienti con SSc molto precoce trattati con Sildenafil 20 mg (3 volte/die)

5 Altri trattamenti concomitanti L uso di questi trattamenti non è permesso dopo la visita 1: a) Ciclosporina A b) Glibenclamide In entrambe le braccia ammessa terapia concomitante: a) Calcioantagonisti b) Pentossifillina POPOLAZIONE DI PAZIENTI Criteri di inclusione: Tutti i pazienti presentano FR: In accordo con il consulto di Dephi i seguenti segni (red flags) devono essere positivi per sospettare una diagnosi molto precoce di SSc: 1) fenomeno di Raynaud, definito come reazioni vascolari episodiche, bi o tri-fasiche (pallore, cianosi, rossore) a carico delle dita delle mani, dei piedi, delle orecchie o del naso. In accordo con l assistenza clinica, una diagnosi clinica del FR basata sui sintomi denunciati dal paziente è valida. 2) ANA positività 160 (1:160) In questi pazienti puffy fingers, puffy fingers che diventano sclerodattilia, e anticorpi specifici (anticentromero ACA, anti-scl70 (Anti-topoisomerasi 1) e la capillaroscopia del letto ungueale devono essere indagati e se positivi bisogna indagare circa un eventuale coinvolgimento degli organi interni (cuore, polmone, rene, tratto gastrointestinale). 3) Maschi o femmine di età 18 anni, che hanno firmato un Consenso Informato prima di iniziare qualsiasi procedura legata allo studio. 4) Pazienti con stabile SSc classificata come SSc dai criteri ACR; includendo tutti i pazienti con qualsiasi altra malattia del tessuto connettivo (CTD) che, parallelamente; incontra i criteri ACR per la SSc. Criteri di esclusione: 1) Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente 2) Coinvolgimento epatico dal moderato al severo (classe Child-Pugh B Oc)

6 3) Valori basali delle aminotransferasi, aspartatoaminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT), maggiore di 3 volte il limite superiore del range di normalità (vedere sezione 4.4). 4) Concomitante uso di Ciclosporina A 5) Gravidanza 6) Donne in età fertile che non stanno usando metodi di contraccezione affidabili Programmazione della visita e valutazioni Alla visita 1 i pazienti eleggibili cominciano la terapia. Viene eseguita una videoacapillaroscopia (CSURI), RCSm HAQ, SF36; TTCW I pazienti vengono poi visitati a distanza di 12 settimane e 24 settimane. Esame obiettivo Lo sperimentatore eseguirà un completo esame fisico ad ogni visita. Risultati significativi presenti prima dell inizio dello studio Esami di laboratorio Esami del sangue: ALT, AST, γ-gt, creatinina, VES, PCR, analisi del sangue di routine Test di gravidanza (per donne in età fertile) Funzionalità e qualità della vita Il SHAQ e SF saranno auto-somministrati dallo stesso paziente presso la sede del ricercatore al basale ed ad ogni visita mensile Ulcere digitali Prevenzione CSURI CAPILLAROSCOPIC SCLERODERMA Early 1 1 PATTERN Active 2 Late 3

7 YES 3 2 MACROVASCULAR INVOLVEMENT 26 mmhg < PAPs < 35 mmhg 1 3 PULMONARY ARTERIAL PRESSURE 36 mmhg < PAPs < 45 mmhg 2 PAPs > 46 mmhg 3 ADVANCEMENT OF SKIN DISEASE OF Puffy hands 1 4 HANDS Puffy turning sclerodactily 2 Sclerodactily 3 71% < FVC < 80% 0 61 % < FVC < 70% 1 51 % < FVC < 60 % 2 FVC < 50% 3 5 LUNG INVOLVEMENT 71% < DLCO < 80% 0 61 % < DLCO < 70% 1 51 % < DLCO < 60 % 2 DLCO < 50% 3 Digital Blanching 1 6 WORSENING OF RAYNAUD PHENOMENON Triphasic RP 2 Cyanosis 3 7 TELEANGECTASIAS YES 3 8 PITTING SCAR YES 3 TOTAL SCORE FROM 0 TO 24 Guarigione - Durante la visita basale valuatare: durata delle ulcere digitali (tempo dal loro esordio)

8 comorbilità assunzione concomitante di farmaci Durante ogni visita deve essere valutato direttamente da un esaminatore ben allenato l avanzamento della malattia a livello della cute delle mani: il grado del coinvolgimento delle mani dovrà essere classificato in quattro livelli: - nessun coinvolgimento - mani puffy - mani puffy che diventano sclerodattilia - sclerodattilia i pazienti devono essere visti ogni 4 settimana per un periodo di 12 mesi e per ogni visita devono essere valutati i seguenti parametri: None 0 1 New Digital Ulcers Only 1 1 From 1 to 3 2 More than Gangrene YES 3 3 Amputation (surgical, auto-amputation) YES 3 None 0 4 Infection Requiring systemic antibiotics 1 Osteomyelitis 2 Septicemia 3 5 Hospitalisation for DU YES 3 Not requiring medications 1 6 Pain Requiring Non-opioids drugs 2 Requiring opioids 3 7 Dose escalation with vasodilators YES 3 Early 1 8 Capillaroscopic sclerderma pattern Actve 2 Late 3 SCORE In accordo con questa tabella ad alcuni parametri viene dato un punteggio da 0 a 3 che significano assenza o presenza (gangrena, amputazione, ricovero per ulcere cutanee, aumento della dose con

9 vasodilatatori); ad altri parametri dovrà essere dato un punteggio da 0 a 3 in accordo con il loro grado di gravità o con la loro importanza clinica (nuove ulcere digitali, infezione, dolore, scleroderma pattern alla videocapillaroscopia). Ogni 12 settimane: 1. Scleroderma pattern alla videocapillaroscopia Punteggio di valutazione della microangiopatia (Ann Rheum Dis 2008; Sulli A et al.) SICUREZZA Eventi avversi Gli eventi avversi sono registrati ad ogni visita dello studio ANALISI STATISTICA

10 Bibliografia 1. LeRoy EC, Black C, Fleischmajer R, Jablonska S, Krieg T, Medsger TA Jr, et al. Scleroderma (systemic sclerosis): classification, subsets, and pathogenesis. J Rheumatol 1988;15: Freedman RR, Girgis R, Mayes MD. Acute effect of nitric oxide on Raynaud s phenomenon in scleroderma. Lancet 1999;354: Herrick A. Pathogenesis of Raynaud s phenomenon. Rheumatology. 2005;44: Sharma et al. Novel phosphodiesterase-5 inhibitors: current indications and future directions. Indian J Med Sci. Vol 61. No 12; ). Avouac J, Fransen J, Walker UA et al. Preliminary criteria for the very early diagnosis of systemic sclerosis (VEDOSS): results of a Delphi Consensus Study from EULAR Scleroderma Trials and Research Group (EUSTAR). Ann Rheum Dis 2010;69(Suppl. 3):128 6). Wigley FM. Raynaud s phenomenon. N Engl J Med 2002;347: ) Ferri C, Valentini G, Cozzi F ef al. for Systemic Sclerosis Study Group of the Italian Society of Rheumatology (SIR-GSSSc). Systemic sclerosis: demographic, clinical, and serologic features and survival in 1,012 Italian patients. Medicine 2002;81: ) Nihtyanova SI, Brough GM, Black CM, Denton CP. Clinical burden of digital vasculopathy in limited and diffuse cutaneous systemic sclerosis. Ann Rheum Dis 2008;67: ).Wigley FM, Wise RA, Seibold JR et al. Intravenous iloprost infusion in patients with Raynaud phenomenon secondary to systemic sclerosis. A multicenter, placebo-controlled, double-blind study. Ann Intern Med 1994;120: ). Wigley FM, Seibold JR, Wise RA, McCloskey DA, Dole WP, Intravenous iloprost treatment of Raynaud's phenomenon and ischemic ulcers secondary to systemic sclerosis. J Rheumatol 1992;19: ). Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD et al. Continuous intravenous epoprostenol for pulmonary 12) Nagalakshmi Shetty and Chris T. Derk. Endothelin Receptor Antagonists as Disease Modifiers in Systemic Sclerosis. Inflammation & Allergy - Drug Targets, 2011, 10, ) P. Garcı a de la Pen a-lefebvre, S. Rodrı guez Rubio, M. Valero Expo sito, L. Carmona, M. L. Ga mir Ga mir, J. Beltra n Gutie rrez, C. Dı az-miguel, J. Orte Martı nez, A. C. Zea Mendoza Long-term experience of bosentan for treating ulcers and healed ulcers in systemic sclerosis patients. Rheumatology 2008; 1 of 3 14) M E Hettema, D Zhang, H Bootsma and C G M Kallenberg Bosentan therapy for patients with severe Raynaud s phenomenon in systemic sclerosis Ann Rheum Dis 2007;66; ) M. Ramos-Casals, P. Brito-Zeròn, N. Nardi, G. Claver, G. Risco, F-D Parraga, S. Fernandez, M. Julià, J. Font. Successful treatment of severe Raynaud s phenomenon with bosentan in four patients with systemic sclerosis. Rheumatology 2004, 43:

11 16) M E Hettema, D Zhang, H Bootsma and C G M Kallenberg Successful treatment of patients with severe secondary Raynaud s phenomenon with the endothelin receptor antagonist bosentan Rheumatology 2006;45:iii45 iii48 17) A Sulli, ME Secchi, C Pizzorni, M Cutolo. Scoring the nailfold microvascular changing during the capillaroscopic analysis in sistemi sclerosis patients. Ann Rheum Dis 2008; 67: