Eliminazione pre-sistemica: metabolismo di primo passaggio

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1 Eliminazione pre-sistemica: metabolismo di primo passaggio Trasformazione metabolica negli epatociti: quasi tutti i vasi provenienti dall intestino confluiscono nella vena porta, che finisce nel fegato. Le sostanze assorbite possono essere quindi metabolizzate dal fegato prima di raggiungere il circolo sistemico Ruolo importante della microflora intestinale nel metabolismo pre-sistemico: produce b- glucuronidasi e varie glucosidasi (idrolasi) che scindono il legame che si è formato tra acidi biliari e farmaco che così viene liberato e può essere riassorbito dall intestino per andare di nuovo in circolo. Circolo entero-epatico: le sostanze che sono state trasportate al fegato dalla circolazione portale possono essere escrete nella bile (metabolizzate o immodificate) e ritornare quindi nell intestino, dove possono essere riassorbite aumento dell emivita. Desametasone-21-b-glucoside (freccia = sito d azione della glucosidasi) 43

2 Altri fattori che influenzano l assorbimento GI Interazioni. Sostanze presenti nel tratto GI possono modificare la solubilità/permeabilità della sostanza. Esempi: fibre vegetali idrofile, resine scambiatrici, carbone attivato adsorbono molte sostanze, riducendone l assorbimento; EDTA (e altri chelanti) chelano i metalli pesanti (Cu, Mn, Fe, Pb, Co, ecc), diminuendone la permeabilità e quindi l assorbimento; ioni Ca ++ e Al +++ possono formare complessi insolubili; Es. diminuzione dell assorbimento di tetraciclina a causa del Ca ++ interazioni tra ioni diversi (Cd aumenta assorbimento di Zn e Cu). Dimensioni delle particelle (area superficiale). Es. l arsenico è più tossico se finemente polverizzato. Es. riduzione della dimensione delle particelle di farmaco induce un aumento della loro superficie > solubilità > assorbimento. Velocità di transito intestinale. Importanti soprattutto per molecole poco assorbite (idrofile): variazioni della peristalsi possono ridurre o aumentare il tempo di transito alterazioni della quota assorbita. Occorre anche considerare il processo di dissoluzione: un aumento della velocità di transito intestinale può far diminuire l assorbimento di farmaci poco solubili (es. digossina, nitrofurantoina) o di farmaci che vengono assorbiti attivamente in una porzione limitata dell intestino (es. riboflavina). Farmaci e preparati erboristici con effetto lassativo diminuiscono il tempo di transito Il cibo diminuisce il tempo di svuotamento gastrico rallentamento dell assorbimento intestinale. Assorbimento polmonare Molto importante dal punto di vista tossicologico (gas nervini, CO, solventi, particolato) Alta superficie di scambio alveolare: m 2 nell uomo (come intestino tenue) Epitelio alveolare monostratificato e sottile Ampia superficie capillare (80 m 2 ) ed elevata perfusione ematica (2,5 l/min; intestino tenue 1 l/min) Assorbimento molto efficiente per gas e vapori Gas e vapori Es. rapidità di effetto di anestetici volatili, gas nervini, HCN (secondi-minuti). La velocità di assorbimento è in genere più alta della velocità di assorbimento GI. La lipofilia è meno discriminante rispetto all assorbimento GI perché la velocità di diffusione non è il passaggio limitante la velocità di assorbimento polmonare dei gas: gas e vapori sono in genere sufficientemente lipofili l epitelio alveolare è molto sottile l elevato flusso ematico assicura una rapida rimozione del gas passato nel sangue mantenimento di un gradiente di concentrazione tra aria alveolare e sangue 44

3 Fattori protettivi. La mucosa naso-tracheale è coperta da un film fluido vengono trattenute molecole altamente idrosolubili o altamente reattive (es. formaldeide). Molti gas e vapori non vengono metabolizzati in quantità significative e vengono escreti per via polmonare. Assorbimento ed eliminazione avvengono perciò nella stessa sede. In presenza di adeguate concentrazioni nell aria inspirata si può raggiungere quindi dopo un certo periodo di tempo un vero equilibrio, durante il quale la velocità di assorbimento è uguale alla velocità di eliminazione. All equilibrio, la concentrazione di un gas disciolto nel sangue è proporzionale alla pressione parziale del gas nell aria alveolare (legge di Henry). Il rapporto tra la concentrazione ematica e quella nell aria alveolare all equilibrio è chiamato coefficiente di ripartizione sangue/gas. coeff. ripartizione = conc. xenobiotico nel sangue/conc. xenobiotico nell aria Gas con basso coefficiente di ripartizione raggiungono rapidamente (8-21 min) l equilibrio (saturazione). Gas con alto coefficiente di ripartizione, quali i gas nervini, raggiungono l equilibrio più lentamente (alcune ore). Es. I composti molto solubili nel sangue (come l'etere) vengono rapidamente "portati via" dal torrente ematico e l'equilibrio fra due distretti (alveolo/sangue, sangue/tessuti) si raggiunge molto lentamente, necessitando tempi lunghi che comporta, l'erogazione di grandi quantità di anestetico. Al risveglio il processo inverso di trasferimento da un comparto all'altro (tessuti/sangue, sangue/alveoli), sarà altrettanto lento e dunque il paziente resterà assopito molto a lungo. AEROSOL Sospensioni di polveri o liquidi Deposizione Il punto di deposizione delle particelle in sospensione lungo l albero respiratorio dipende dalla loro velocità di sedimentazione, e quindi dalle dimensioni delle particelle. Tanto più piccole sono le particelle tanto più in profondità penetrano nell albero respiratorio. Particelle con diametro < 1 µm vengono in buona parte inalate senza depositarsi. Le particelle con diametro > 5 µm si depositano soprattutto nella regione nasofaringea: espulsione trasporto ciliare alla bocca e assorbimento GI assorbimento nel sangue tramite l epitelio nasale 45

4 Le particelle con diametro 2-5 µm si depositano principalmente nella regione tracheo-bronchiale: rimozione da parte dell epitelio ciliare espulsione o assorbimento Le particelle con diametro 1µm si depositano principalmente negli alveoli: Rimozione verso la regione tracheo-bronchiale Fagocitosi da parte dei macrofagi che poi migrano verso la regione tracheo-bronchiale reazione infiammatorio-proliferativa (amianto) Rimozione linfatica Nel suo complesso, la rimozione è relativamente inefficace. Il primo giorno dopo l esposizione viene rimosso solo il 20% circa delle particelle depositate negli alveoli. Il rimanente viene rimosso molto lentamente: dissoluzione e assorbimento particelle insolubili possono rimanere indefinitamente negli alveoli ingestione da parte di cellule alveolari proliferanti formazione di noduli. 46

5 Assorbimento transcutaneo La cute integra è un ottima barriera verso molti agenti chimici. Tuttavia sostanze sia gassose che liquide possono essere assorbite attraverso la cute in quantità sufficiente a dare tossicità sistemica. L assorbimento avviene principalmente per diffusione La superficie assorbente è 1,5-2 m 2 nell adulto Importante in tossicologia. Ad es., diversi insetticidi possono essere ben assorbiti ed hanno in passato causato morti in lavoratori agricoli. Con questa via possono essere assorbiti xenobiotici con forte eliminazione pre-sistemica per via orale Le sostanze che vengono assorbite per via transcutanea devono passare attraverso 7 strati cellulari prima di raggiungere i capillari e i vasi linfatici del derma. La barriera principale all assorbimento, che limita la velocità di assorbimento, è rappresentata dallo strato più esterno dell epidermide, lo strato corneo. Le cellule di questo strato durante il loro ciclo, perdono il nucleo, si disidratano e la loro matrice cellulare polimerizza, dando luogo a cellule secche e piene di cheratina. Le pareti cellulari si ispessiscono per l inclusione di materiali chimicamente inerti. Le cellule cheratinizzate formano uno strato altamente impaccato. 47

6 Epidermide Organo dinamico in cui ogni giorno dallo strato corneo si staccano cellule vecchie e dallo strato basale si generano cellule nuove in risalita verso il corneo. Tale processo detto di esfoliazione è fisiologico e continuo Il risultato è una drastica diminuzione della diffusibilità delle sostanze attraverso il tessuto. L assorbimento cutaneo è in genere più lento e meno esteso e più selettivo rispetto ad altre vie (orale, polmonare). Un fattore importante che condiziona la permeabilità attraverso lo strato corneo è la sua composizione in lipidi; lo strato corneo è infatti ricco di lipidi relativamente polari, quali ceramidi, colesterolo ed esteri del colesterolo, mentre sono assenti i trigliceridi. In virtù di questa composizione, lo strato corneo può essere attraversato da molecole lipofile aventi un certo grado di idrofilia. Molecole estremamente lipofile, quali TCDD, hanno un assorbimento minimo, così come molecole idrofile. 48

7 Alcune sostanze (es. steroidi) possono essere assorbite attraverso i follicoli piliferi, che rappresentano però solo lo 0,2% della superficie corporea totale. Lo strato corneo può funzionare da deposito. Le sostanze assorbite si depositano prima sulla parte superiore del corneo; in una seconda fase, allorché si raggiunge una condizione di sovrasaturazione, permeano gli strati più interni. Ad es., gli steroidi restano sulla cute per 7-10 giorni dopo una singola applicazione. E stato osservato che l emivita plasmatica di idrocortisone e clobetasone è di diversi giorni, dopo una singola applicazione cutanea. 49

8 L assorbimento transcutaneo varia in funzione della permeabilità dello strato corneo Regione esposta: la permeabilità è maggior e nelle zone dove lo strato corneo è più sottile: regione scrotale > cuoio capelluto > avambraccio > regione plantare Integrità dello strato corneo: acidi e basi forti, gas mostarda e altri agenti lesionano lo strato corneo e ne aumentano la permeabilità. Solventi come il DMSO aumentano la permeabilità perché rimuovono i lipidi e agiscono da idratanti. Ustioni e malattie cutanee aumentano l assorbimento. Idratazione: aumenta la permeabilità in quanto aumenta le dimensioni dei pori e favorisce la velocità di assorbimento delle sostanze idrosolubili. Nei bambini la permeabilità è maggiore perché lo strato corneo è più idratato e più sottile. Per idratare la cute si usano veicoli con caratteristiche occlusive, cioè tali che la loro applicazione formi una pellicola in grado di impedire l'evaporazione dell'acqua. In questo modo, l'acqua che è presente negli strati più profondi della pelle raggiunge gli strati superficiali aumentandone l'idratazione. Anche l'applicazione di un cerotto sulla pelle, aumenta localmente l'idrazione favorendo l'assorbimento. L assorbimento transcutaneo di un tossico liquido diminuisce all aumentare della volatilità 50

9 Differenze tra specie Importanti per la tossicità selettiva degli insetticidi. Ad es., il DDT ha una DL 50 simile negli insetti e nei mammiferi se iniettato. Dopo applicazione esterna, invece, il DDT è molto meno tossico nei mammiferi rispetto agli insetti perché l esoscheletro di chitina degli insetti è molto più permeabile; il rapporto superficie corporea/massa corporea è molto maggior negli insetti. Legame con le proteine plasmatiche Nel sangue sono presenti molte proteine; la più abbondante è l albumina. Queste proteine trasportano nel sangue sostanze normalmente presenti nell organismo (acidi grassi, bilirubina ecc.) Molti xenobiotici si legano reversibilmente a siti di legame delle proteine plasmatiche, in particolare all albumina. L albumina lega prevalentemente composti acidi. Composti basici si legano alla ß-globulina e ad alla α1-glicoproteina acida. Il farmaco libero è in equilibrio con il farmaco legato: F + P FP. Solo il farmaco libero diffonde nei tessuti ed esercita la sua attività*. Il legame alle proteine diminuisce quindi la concentrazione efficace di farmaco. Il legame con le proteine plasmatiche rallenta l escrezione renale (a meno che questa avvenga per trasporto tubulare), perché solo la quota libera passa nel filtrato glomerulare. Le proteine plasmatiche funzionano come sito di deposito del farmaco concentrazioni attive di farmaco permangono anche dopo che è stata interrotta la somministrazione. * Se il farmaco si lega alle proteine tissutali, può essere rimosso dal sangue anche se legato alle proteine plasmatiche (per spostamento dell equilibrio dal sangue ai tessuti). Concentrazione, quota legata, competizione Consideriamo l equilibrio: F + P FP Secondo l equazione tipo Michaelis-Menten, la frazione di farmaco legato [FP]/[F]+[P] dipende da: Concentrazione del farmaco libero, [F] Concentrazione della proteina plasmatica, [P] Numero di siti di legame per molecola di proteina, n costante di dissociazione, k (affinità di legame) 51

10 Per farmaci le cui concentrazioni terapeutiche sono vicine alla saturazione dei siti di legame, un aumento della dose (concentrazione totale del farmaco) provoca un aumento sproporzionato della concentrazione della quota libera. Dato che solo il farmaco libero è attivo, si potrebbe avere in questi casi la comparsa di tossicità. L aumento della concentrazione plasmatica del farmaco libero è seguito da un aumento della velocità di eliminazione (cinetica di I ordine) invece in caso di saturazione si passa ad una cinetica di ordine 0 in cui la velocità di eliminazione è costante. In alcune condizioni patologiche (es. epatopatie, stati infiammatori) la concentrazione delle proteine plasmatiche può variare. Di conseguenza, cambia anche la concentrazione di farmaco libero. 52

11 Alterazioni del legame alle proteine plasmatiche Alcuni farmaci hanno concentrazioni terapeutiche tali da saturare i siti di legame con le proteine plasmatiche. Questi farmaci possono spiazzare altri farmaci legati agli stessi siti. 53

12 Distribuzione ed accumulo Una volta nel sangue, il farmaco (libero) va incontro a due processi: distribuzione ed eliminazione. Assorbimento, distribuzione ed eliminazione avvengono contemporaneamente. Il processo di distribuzione ai tessuti è, quasi sempre, più veloce del processo di eliminazione. La velocità di distribuzione iniziale ai vari tessuti, per un dato farmaco, dipende da: 1) permeabilità capillare nei tessuti; 2) flusso ematico nel tessuto. Inizialmente si raggiungono concentrazioni elevate in organi altamente perfusi (es. fegato, cuore, reni, polmoni). La distribuzione finale dipende soprattutto dall affinità della sostanza per i diversi tessuti. Diverse sostanze possono quindi ri-distribuirsi da tessuti ad alta perfusione a tessuti a bassa perfusione (es. tessuto adiposo, tessuto osseo, pelle) ma con più elevata affinità per il farmaco. Ad esempio, 5 minuti dopo la somministrazione di TCDD (altamente lipofilo), il 15% della dose si ritrova nei polmoni e solo l 1% nel tessuto adiposo. Dopo 24 ore, il 20% della dose residua si ritrova nel tessuto adiposo, nei polmoni solo lo 0,3%. Il piombo si accumula (50% della dose) nel fegato 2 ore dopo la somministrazione. Dopo 1 mese, tuttavia, il 90% della dose residua si trova nel tessuto osseo. Alcune sostanze si accumulano in alcuni tessuti in conseguenza di alta liposolubilità, legame con proteine tissutali, presenza di carriers per trasporto attivo. Spesso il tessuto di deposito non è il tessuto bersaglio. In questo caso l accumulo ha un effetto protettivo poiché diminuisce le concentrazioni nel plasma e nell organo bersaglio. Es. la tossicità delle sostanze lipofile è meno severa in persone obese. Tuttavia, il tossico viene reimmesso nel sangue man mano che la quota in circolazione viene eliminata permanenza di basse concentrazioni plasmatiche per lungo tempo. 54

13 Tessuti di deposito Proteine plasmatiche. Principalmente albumina Fegato e rene. Alcune proteine legano tossici (anioni organici, metalli pesanti) con alta affinità. La captazione avviene anche tramite sistemi di trasporto. Es. proteine espresse localmente in fegato e rene come la metallotioneina legano i metalli causandone l accumulo. Tessuto adiposo. Per sostanze lipofile. Es. insetticidi organoclorurati. Tessuto osseo. L accumulo degli xenobiotici è dovuto ad una reazione chimica di scambio che avviene sulla superficie dell osso costituita da cristalli di idrossiapatite. Es. F - e Pb ++ possono essere incorporati nella matrice ossea. Gli effetti cronici del deposito di fluoro (fluorosi ossea) e di stronzio radioattivo (osteosarcoma) sono ben documentati. Le sostanze lipofile si accumulano nel tessuto adiposo Le sostanze liposolubili, compresi i gas, si distribuiscono nei compartimenti lipidici dell organismo. Il tessuto adiposo è poco irrorato e si equilibra quindi lentamente con il sangue. Può però agire da deposito per queste sostanze, rilasciandone quantità rilevanti nel sangue dopo la fine dell esposizione. Accumulo nel SNC Sostanze lipofile si distribuiscono rapidamente nel SNC, che ha un flusso ematico abbastanza elevato (350 ml/min). Il SNC, inoltre, è ricco di lipidi. Le sostanze lipofile si concentrano quindi nel SNC, oltre che nel tessuto adiposo. In generale solo la frazione libera delle sostanze tossiche può diffondere nel cervello e la liposolubilità e il grado di ionizzazione sono i fattori determinanti della velocità di trasferimento al SNC. Solo poche sostanze attraversano la BEE attraverso sistemi di trasporto attivo. Comunque vi sono innumerevoli sistemi di trasporto attivo del tipo P-gp che espellono le sostanze dal SNC alla circolazione sanguigna. Le sostanze lipofile sono escrete più lentamente di quelle idrofile perché: sono più facilmente riassorbite nel tubulo renale (o nell intestino in caso di eliminazione biliare); si accumulano nel tessuto adiposo 55

14 Escrezione degli xenobiotici (e dei loro metaboliti) Renale: è la via quantitativamente più importante Biliare (fecale): per diversi xenobiotici è la via principale Polmonare: per sostanze volatili Latte: quantitativamente poco importante, ma rilevante dal punto di vista tossicologico Altre vie: saliva, sudore, lacrime Clearance totale e clearance d organo La clearance misura la capacità depurativa totale dell intero organismo (volume di sangue ripulito dal farmaco nell unità di tempo dai processi di eliminazione). Nel caso di xenobiotici eliminati tramite diverse vie (metabolismo epatico, escrezione renale ecc.), ciascun organo contribuisce per una certa percentuale. La clearance totale è quindi pari alla somma delle singole clearance d organo. CL tot. = CL fegato + CL rene + Cl cuore

15 Determinazione della clearance della creatinina La quantità di creatina prodotta dai muscoli e rilasciata nel sangue come creatinina è abbastanza costante per tutti gli individui mentre il suo tasso di eliminazione dipende dalla funzionalità renale. clearance = Q X C U /C p Q = quantità di urine escrete in un minuto = quantità di urine raccolta nelle 24 ore diviso i minuti di un giorno. C U = concentrazione della creatinina nelle urine in mg/dl C P = concentrazione della creatinina nel sangue in mg/dl I capillari glomerulari hanno una permeabilità molto elevata, anche perché hanno pori relativamente grandi; il cut-off di peso molecolare è circa D l albumina e proteine con PM più elevato non passano nel filtrato. passano invece proteine con PM inferiore. 57

16 A livello renale, la velocità di filtrazione è influenzata dal legame con le proteine plasmatiche, in quanto i complessi proteina-xenobiotico hanno dimensioni troppo grandi per passare i pori glomerulari (= diametro di 100 A). Solo il farmaco libero, non legato alle proteina plasmatiche, passa nel filtrato glomerulare, per filtrazione. La concentrazione del farmaco è inizialmente uguale a quella plasmatica. La velocità di filtrazione glomerulare di uno xenobiotico dipende dalla pressione del sangue nell arteriola glomerulare. Durante il processo di formazione delle urine, si ha riassorbimento di acqua (circa il 90% dell acqua filtrata dai glomeruli viene riassorbita) aumento della concentrazione dei soluti nell urina gradiente di concentrazione urina-plasma riassorbimento. Le sostanze lipofile sono riassorbite più facilmente perché attraversano meglio lo strato cellulare dell epitelio tubulare. L entità del riassorbimento dipende dalla lipofilia dello xenobiotico. Per composti acidi e basi deboli, il riassorbimento varia in funzione del ph urinario. Alcalinizzazione delle urine (somministrazione di NaHCO 3 ) aumento della velocità di escrezione di acidi deboli (es., salicilati, barbiturici); acidificazione delle urine (somministrazione di NH 4 Cl, vitamina C) aumento della velocità di escrezione di basi deboli (es. amfetamine). Per composti che non vengono secreti attivamente dai sistemi di trasporto, i valori di clearance renale dipendono quindi da: legame alle proteine plasmatiche; 58

17 lipofilia (eventualmente dipendente dal ph). Composti non legati alle proteine plasmatiche e fortemente idrofili (non riassorbiti) hanno valori di clearance (renale) vicini a 130 ml/min (clearance dell inulina che subisce solo filtrazione). La clearance renale di sostanze legate alle proteine plasmatiche e lipofile è compresa tra 0 e 130 ml/min poiché possono essere riassorbite. La clearence renale di sostanze secrete attivamente è >> 130 ml/min. Proteine a basso PM, passate nel filtrato glomerulare, sono riassorbite nel tubulo prossimale. In alcuni casi queste proteine legano xenobiotici esposizione delle cellule tubulari a concentrazioni elevate di questi xenobiotici tossicità. Es. Cd legato alla metallotioneina (piccola proteina legante i metalli) danno renale per accumulo. Secrezione: sistemi di trasporto tubulare Sistema di trasporto (attivo) per gli anioni: aspecifico; importante per alcune classi di farmaci (penicilline, cefalosporine, FANS) Sistema di trasporto per i cationi: importante per neurotrasmettitori amminici e diversi farmaci I sistemi di trasporto eliminano anche la quota di farmaco legata alle proteine clearance molto elevata (fino al valore massimo di 650 ml/min, clearance dell acido paraamminoippurico. L acido para-amminoippurico viene eliminato per filtrazione glomerulare+secrezione tubulare ed è eliminato quasi completamente dall organismo in un solo passaggio. La funzione del sistema di trasporto degli anioni è probabilmente quella di eliminare i metaboliti coniugati con acido glucuronico, aminoacidi, solfati. Es. aspirina, penicillina, diuretici Tutti i sistema di secrezione attiva sono saturabili. E possibile sfruttare la competizione dei vari anioni per questo sistema allo scopo di interferire con la escrezione di un farmaco e prolungarne la permanenza nell organismo. Es. il probenecid compete con la penicillina per la secrezione tubulare. La somministrazione di questa molecola diminuisce l escrezione della penicillina. Sistemi di trasporto per gli anioni simili a quelli renali (sensibili al probenecid) sono presenti anche in altri tessuti ed organi (es. barriera emato-encefalica, emato-oculare ecc.). 59

18 Variabilità dell escrezione renale Neonati. Molte funzioni renali sono non completamente sviluppate nei neonati alcuni xenobiotici sono eliminati più lentamente maggiore tossicità rispetto agli adulti (es. penicillina). Insufficienza renale. Nell IR cronica si ha una progressiva riduzione del numero dei nefroni funzionanti riduzione della clearance renale possibile tossicità di farmaci se non si riduce la dose o la frequenza di somministrazione. Escrezione biliare Quantitativamente molto importante per molti xenobiotici. L escrezione dei farmaci nella bile è influenzata principalmente da due caratteristiche fisiche: 1) la polarità: la presenza di un gruppo polare aumenta l escrezione biliare. Es. i coniugati con acido glucuronico e con glutatione sono preferenzialmente escreti nella bile 2) il peso molecolare: solo composti con PM > vengono escreti nella bile. 60

19 Esistono 4 sistemi di trasporto attivo negli epatociti: 1 per gli anioni, 1 per i cationi, 1 per i composti neutri ed 1 trasporto attivo per gli acidi biliari. I composti escreti con la bile possono essere riassorbiti nell intestino circolo entero-epatico aumento dell emivita. Glucuronidi e solfati, poco assorbiti, possono essere idrolizzati dalla flora batterica intestinale, liberando il composto non coniugato (+ lipofilo), che può essere riassorbito. In alcuni rari casi, l immissione del composto nell intestino può causare tossicità intestinale (es. indometacina). La capacità secretoria epatica non è completamente sviluppata nei neonati possibile maggiore tossicità. L escrezione biliare ha particolarmente importanza per i farmaci somministrati per via orale (effetto di 1 passaggio o eliminazione presistemica. Questo è particolarmente frequente per i farmaci coniugati con l acido glucuronico. Questi composti vengono scissi dalla β-glucuronidasi intestinale e il farmaco libero (se sufficientemente lipofilo) viene riassorbito. In questi casi si verifica un continuo circolo entero-epatico che può mantenere il composto nell organismo finchè non viene ulteriormente metabolizzato o escreto per via renale. Questo meccanismo di ricircolo è essenziale per evitare la deplezione continua di sostanze endogene come gli acidi biliari, gli estrogeni e le vitamine D e B12. L eliminazione presistemica (effetto di primo passaggio) è saturabile (per presenza di sistemi di trasporto attivo che rilasciano i farmaci nella bile). Questo permette di somministrare per via orale anche farmaci che subiscono un pesante effetto di primo passaggio (es. propanololo) purchè si aumenti il dosaggio o si assuma il farmaco dopo i pasti quando i sistemi di trasporto sono saturati dal carico alimentare. 61