QMS PER LA GENTAMICINA Immunodosaggio

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1 D Settembre, 2010 QMS PER LA GENTAMICINA Immunodosaggio Prima dell uso, è necessario leggere con attenzione il presente foglio illustrativo relativo al sistema Quantitative Microsphere System (QMS). È necessario attenersi rigorosamente alle istruzioni fornite sul foglio illustrativo del prodotto. L affidabilità dei risultati del dosaggio non può essere garantita in caso di deviazioni dalle istruzioni fornite sul presente foglio illustrativo. R1 R2 Servizio clienti Stati Uniti: Internazionale: Fax: Legenda dei simboli Dispositivo medico diagnostico in vitro Codice/numero di lotto Reagente 1 Reagente 2 Numero di catalogo Min Max Attenzione - Consultare la documentazione allegata Consultare le istruzioni per l uso Limiti di temperatura Usare entro il/data di scadenza Ingredienti Produttore Contenuto del kit Rappresentante autorizzato per l UE NaN 3 Xn Pericolo biologico Nocivo REAGENTI PER LA GENTAMICINA (R 1-2X16 ml, R 2-2X6 ml) (R 1-1X22 ml, R 2-1X9 ml) 2008 Thermo Fisher Scientific Inc. Tutti i diritti riservati.

2 NOME 2 QMS per la gentamicina (GENT) USO PREVISTO Il dosaggio QMS per la gentamicina è previsto per la determinazione quantitativa della gentamicina in siero o plasma umano mediante analizzatori chimici-clinici automatizzati. I risultati ottenuti vengono usati nella diagnosi e nel trattamento dell overdose da gentamicina e nel monitoraggio dei livelli di gentamicina per garantire l adeguatezza della terapia. SOMMARIO E SPIEGAZIONE DEL METODO La gentamicina è usata nel trattamento di gravi infezioni causate da organismi sensibili agli aminoglicosidi. Il monitoraggio della concentrazione di gentamicina nel siero o plasma, unitamente a un attenta valutazione clinica, costituisce il metodo più efficace per garantire l adeguatezza della terapia. Esiste una correlazione migliore tra la concentrazione di gentamicina e l attività antibatterica invece che tra la dose di gentamicina e l attività antibatterica. Una dose standard di gentamicina non sempre produce una concentrazione prevedibile poiché essa dipende anche dal volume di distribuzione del paziente e dall eliminazione del farmaco. Il metodo di somministrazione, il volume di fluido extracellulare, la ritenzione renale e le mutazioni fisiologiche influiscono su questi fattori nel corso della terapia. Il range di concentrazione di gentamicina sicuro ed efficace è ristretto. L esposizione a elevate concentrazioni per un periodo di tempo prolungato può provocare la compromissione della funzionalità renale o l ototossicità. I pazienti con funzionalità renale compromessa devono essere monitorati attentamente nel corso della terapia con gentamicina poiché la nefrotossicità causata dalla gentamicina può essere difficile da distinguere dai sintomi della nefropatia soggiacente. 1

3 PRINCIPI DEL METODO Il dosaggio QMS per la gentamicina è un dosaggio immunoturbidimetrico a particelle omogenee. Il dosaggio si basa sulla competizione tra il farmaco presente nel campione e il farmaco presente nel rivestimento di microparticelle per i siti di legame anticorpale offerti dal reagente contenente l anticorpo anti-gentamicina. Il reagente contenente le microparticelle rivestite di gentamicina viene rapidamente agglutinato in presenza del reagente contenente l anticorpo anti-gentamicina e in assenza di farmaco con cui competere nel campione. La velocità della variazione di assorbanza viene misurata in fotometria. Quando viene aggiunto un campione contenente gentamicina, la reazione di agglutinazione risulta parzialmente inibita con la conseguente riduzione della velocità della variazione di assorbanza. Una classica curva di inibizione dell agglutinazione dipendente dalla concentrazione può essere ottenuta mediante la velocità massima di agglutinazione alla concentrazione di gentamicina più bassa e la velocità minima di agglutinazione alla concentrazione di gentamicina più alta. REAGENTI Kit di reagenti Il dosaggio QMS per la gentamicina ( o ), è un kit composto da due reagenti allo stato liquido pronti per l uso R1 Reagente 1 2 x 16 ml R1 Reagente 1 1 x 22 ml R2 Reagente 2 2 x 6 ml R2 Reagente 2 1 x 9 ml Cartuccia C Pack con codice a barre 3

4 Ingredienti reattivi R1 R2 Ingrediente Anticorpo monoclonale anti-gentamicina (murino) <1,0% Sodio azide <0,1% Microparticelle rivestite di gentamicina 0,4% Sodio azide <0,1% CONSERVAZIONE E MANIPOLAZIONE DEI REAGENTI R1 e R2 pronto per l uso. Prima dell uso, capovolgere delicatamente più volte evitando però la formazione di bollicine. Se presenti all interno della cartuccia reagenti, le bollicine d aria vanno rimosse usando un nuovo bastoncino applicatore. In alternativa, lasciare riposare il reagente alla temperatura di conservazione corretta in modo da consentire la dissipazione delle bollicine. Per ridurre al minimo lo spreco di volume, non usare una pipetta di trasferimento per rimuovere le bollicine. Quando la cartuccia reagente R1 o R2 si esaurisce, sostituire entrambe le cartucce e verificare la calibrazione con almeno due livelli di controlli in base ai requisiti relativi al controllo di qualità stabiliti dal laboratorio di appartenenza. Se i risultati dei controlli non ricadono entro i limiti del range di accettabilità, è possibile che sia necessario eseguire nuovamente la calibrazione. 4

5 2 C 8 C ATTENZIONE - Eventuali bollicine nel reagente possono interferire con il corretto rilevamento del livello di reagente nella cartuccia, provocando l aspirazione di una quantità di reagente insufficiente con un possibile effetto negativo sui risultati. Se conservati a una temperatura compresa tra 2 e 8 C, i reagenti chiusi rimangono stabili fino alla data di scadenza indicata. Non congelare i reagenti o esporli a temperature superiori a 32 C. AVVERTENZE E PRECAUZIONI NaN 3 Xn Precauzioni per gli operatori Per uso diagnostico in vitro. Non mescolare tra loro materiali appartenenti a kit con numeri di lotto diversi. I reagenti contengono < 0,1% di sodio azide. Evitarne il contatto con la pelle e le mucose. In caso di contatto, sciacquare le aree interessate con abbondanti quantità di acqua. In caso di contatto con gli occhi o di ingestione, rivolgersi immediatamente a un medico. La sodio azide può reagire con il rame o il piombo delle tubature di scarico generando azidi metalliche potenzialmente esplosive. Per lo smaltimento dei reagenti, usare abbondanti quantità di acqua per evitare l accumulo di azidi metalliche. Pulire le superfici metalliche esposte con idrossido di sodio al 10%. Contiene anticorpi monoclonali murini non sterili. 5

6 RACCOLTA E TRATTAMENTO DEI CAMPIONI Per il prelievo dei campioni destinati al dosaggio QMS per la gentamicina è possibile usare le seguenti provette: 6 ATTENZIONE - Questo prodotto contiene materiale di origine umana e/o componenti potenzialmente infettivi. I componenti derivati dal sangue umano sono stati analizzati e sono risultati non reattivi per l HBsAg e gli anticorpi anti-hiv 1/2 e anti-hcv. Nessun metodo di analisi è in grado di assicurare in modo assoluto che i prodotti ottenuti da materiali di origine umana o da microrganismi inattivati non siano in grado di trasmettere infezioni. Si consiglia quindi di considerare tutti i materiali di origine umana come potenzialmente infettivi e di maneggiarli in base alle corrette procedure di biosicurezza. Vetro Plastica Siero Senza additivi Provetta con separatore di siero (gel) Attivatore della coagulazione Con silicone Provetta con separatore di siero (gel) Attivatore della coagulazione Plasma EDTA (K 3) EDTA (K 2) Litio eparina Sodio eparina Provetta con separatore di plasma con litio eparina (gel) Altre provette per il prelievo dei campioni non sono state convalidate per l uso nell ambito del dosaggio QMS per la gentamicina. Per l uso delle provette per il prelievo di siero o plasma, attenersi alle istruzioni per il trattamento fornite dai rispettivi produttori.

7 7 La centrifugazione inadeguata dei campioni può provocare risultati errati. Accertarsi che i campioni siano privi di fibrina, eritrociti e altre sostanze particolate. Separare il plasma o siero dalle cellule, dal coagulo o dal gel quanto prima possibile dopo il prelievo del campione. Alcune provette con gel separatore possono non essere idonee per l uso con i dosaggi per il monitoraggio dei farmaci terapeutici; consultare le informazioni fornite dai produttori delle provette. 2 Prelevare i campioni destinati al dosaggio QMS per la gentamicina appena prima della somministrazione di una dose di farmaco (livello minimo) per confermare che sia stata prescritta la dose adeguata. Il campione per il rilevamento del livello massimo deve essere prelevato 30 minuti dopo un infusione endovenosa di 30 minuti. 3 I campioni separati dalle cellule, dal coagulo o dal gel possono essere conservati per una settimana al massimo a 2-8 C. Se l analisi non viene effettuata entro una settimana, i campioni devono essere conservati congelati ( -10 C). Le prestazioni dei campioni congelati fino a due settimane sono risultate equivalenti a quelle ottenute da campioni freschi. È necessario ridurre al minimo il numero di cicli di congelamento/scongelamento. NOTA - Se si prevede di non eseguire l analisi entro 8 ore, i campioni contenenti carbenicillina o piperacillina devono essere conservati congelati. Il mancato congelamento dei campioni contenenti questi antibiotici può dare luogo a livelli di gentamicina falsamente bassi a causa dell inattivazione in vitro. 4 PROCEDURA Materiali forniti Reagenti QMS per la gentamicina, o

8 Materiali necessari ma non forniti Calibratori QMS per la gentamicina, CAL A-F: 1 1,0 ml ciascuno Controlli per la gentamicina Procedura del dosaggio Per una descrizione particolareggiata delle modalità di esecuzione e di calibrazione del dosaggio, consultare il manuale d uso specifico dello strumento utilizzato. Procedure di diluizione dei campioni Usare il CAL A QMS per la gentamicina (0,0 µg/ml) per diluire manualmente i campioni esterni al range refertabile del dosaggio. Protocollo di diluizione manuale I campioni dei pazienti contenenti concentrazioni di gentamicina maggiori di 10,0 µg/ml possono essere diluiti manualmente con il CAL A QMS per la gentamicina (0,0 µg/ml) prima di pipettarli nelle coppette per campione. La diluizione deve essere eseguita in modo che i risultati del dosaggio del campione diluito siano superiori alla soglia di sensibilità del dosaggio pari a 0,3 µg/ml. Per ottenere la concentrazione finale del campione, la concentrazione refertata deve essere successivamente moltiplicata per il fattore di diluizione manuale. finale del campione = refertata diluizione manuale Fattore di diluizione manuale = (Volume del campione + Volume del CAL A) Volume del campione CALIBRAZIONE Il dosaggio QMS per la gentamicina deve essere calibrato usando una procedura di calibrazione completa (a 6 punti). Per eseguire una 8

9 calibrazione completa, analizzare i calibratori QMS per la gentamicina A, B, C, D, E ed F in duplicato. È necessario eseguire la calibrazione con ciascun nuovo numero di lotto. Verificare la curva di calibrazione con almeno due livelli di controlli in base ai requisiti relativi al controllo di qualità stabiliti dal laboratorio di appartenenza. Se i risultati dei controlli non ricadono entro i limiti del range di accettabilità, è possibile che sia necessario effettuare nuovamente la calibrazione. Nota - Il CAL A QMS per la gentamicina è il calibratore bianco di questo dosaggio. CONTROLLO DI QUALITÀ Per gli ulteriori requisiti relativi al controllo di qualità e le possibili azioni correttive, consultare le procedure operative standard e/o il programma di garanzia di qualità opportuni del laboratorio di appartenenza. Tutti i requisiti di controllo della qualità vanno soddisfatti in conformità alle normative vigenti o ai requisiti per l accreditamento. Requisiti consigliati per il controllo di qualità del dosaggio QMS per la gentamicina Un minimo di due livelli di controlli ai limiti del range decisionale medico devono essere analizzati ogni 24 ore. Se è necessario effettuare un monitoraggio di controllo più frequente, attenersi alle procedure relative al controllo di qualità del laboratorio di appartenenza. Se i risultati del controllo di qualità non ricadono entro i limiti del range di accettabilità definito dal laboratorio, i risultati dei pazienti possono non essere affidabili ed è necessario intraprendere azioni correttive. 9

10 RISULTATI 10 I risultati ottenuti mediante il dosaggio QMS per la gentamicina possono essere refertati in base alle seguenti unità: µg/ml o µmol/l. Per convertire i risultati da µg/ml di gentamicina a µmol/l di gentamicina, moltiplicare il valore ottenuto in µg/ml per 2,09. 3 Analogamente a tutte le determinazioni di analiti, il valore di gentamicina deve essere usato contestualmente alle informazioni disponibili ottenute mediante valutazioni cliniche e altre procedure diagnostiche. Codici di errore dei risultati È possibile che alcuni risultati siano associati a codici di errore. Per una descrizione di tali codici di errore, consultare il manuale d uso specifico dello strumento utilizzato. LIMITI DELLA PROCEDURA Consultare le sezioni RACCOLTA E TRATTAMENTO DEI CAMPIONI e CARATTERISTICHE SPECIFICHE DELLE PRESTAZIONI del presente foglio illustrativo. I campioni dei pazienti contenenti il farmaco sisomicina danno valori falsamente alti di gentamicina. Per ulteriori delucidazioni, consultare la sezione SPECIFICITÀ. Questo farmaco non viene comunque generalmente somministrato simultaneamente alla gentamicina. È stato dimostrato che elevate concentrazioni di penicilline o cefalosporine inattivano la gentamicina in vitro. Il grado di inattivazione dipende dal particolare aminoglicoside in fase di quantificazione, dal tipo e dalla concentrazione della penicillina o della cefalosporina presente e dalle condizioni di conservazione del campione. 5-7 I campioni di pazienti che assumono ulteriori antibiotici di questi tipi devono essere analizzati immediatamente o devono essere conservati congelati. In casi rarissimi, i campioni dei pazienti possono contenere anticorpi

11 eterofili, in grado di generare risultati bassi con il dosaggio QMS per la gentamicina. Gli anticorpi eterofili interferenti sono raramente presenti nella popolazione generale. Questi anticorpi possono causare l autoagglutinazione del reagente contenente le microparticelle dando luogo a risultati erroneamente bassi che non vengono rilevati. Ai fini diagnostici, i risultati del dosaggio devono sempre essere valutati nel contesto dell anamnesi del paziente, degli esiti degli esami e di altri risultati clinici. VALORI ATTESI Si consiglia di effettuare la misurazione periodica delle concentrazioni minima e massima di gentamicina per garantire livelli terapeutici di farmaco adeguati e per evitare effetti collaterali tossici. Il range terapeutico della gentamicina per le infezioni moderate è generalmente compreso tra 2 e 8 µg/ml. 8 Livelli minimi superiori a 2 µg/ml sono stati associati a nefrotossicità. 1 Per la determinazione del livello adeguato di farmaco per i singoli pazienti è necessario prendere in considerazione la suscettibilità dell organismo infettante, la gravità dell infezione e il loro stato di salute generale. Ai fini diagnostici, i risultati dell analisi devono sempre essere valutati nel contesto dell anamnesi del paziente, degli esiti degli esami e di altri risultati clinici. Esempio di livello minimo e massimo 9 Infezione moderata Infezione grave Livelli tossici Livello minimo (µg/ml) <1 da <2 a 4 da >2 a 4 Livello massimo (µg/ml) da 5 a 8 da 8 a 10 da >10 a 12 11

12 CARATTERISTICHE SPECIFICHE DELLE PRESTAZIONI I risultati rappresentativi delle prestazioni ottenute mediante un analizzatore chimico-clinico automatizzato disponibile in commercio e basato sull analisi quantitativa turbidimetrica sono riportati qui di seguito. Sensibilità Limite di quantitazione (LOQ) Il LOQ del dosaggio QMS per la gentamicina è definito come la concentrazione più bassa di un analita in grado di essere rilevata in modo affidabile e alla quale l errore complessivo soddisfa i requisiti di accuratezza. Il LOQ è stato determinato essere pari a 0,3 µg/ml. Range del dosaggio Il range del dosaggio è compreso tra 0,3 e 10,0 µg/ml. Accuratezza L accuratezza è stata determinata mediante una procedura descritta nelle linee guida di NCCLS Protocol EP6-A. 10 Ciascun livello di calibratore QMS per la gentamicina è stato diluito con un pari volume del successivo calibratore più alto per creare campioni intermedi con concentrazioni di 1,00, 2,25, 4,50 e 8,00 µg/ml. I campioni sono stati analizzati in triplicato con il dosaggio QMS per la gentamicina. Si è determinata una media dei replicati per ciascun campione e si è calcolato il recupero percentuale. I risultati rappresentativi sono riportati qui di seguito. Recupero percentuale = recuperata media teorica 12

13 teorica (µg/ml) recuperata media (µg/ml) Recupero percentuale 1,00 1,09 109,0 2,25 2,37 105,0 4,50 4,60 102,2 8,00 8,23 102,9 Recupero percentuale medio: 104,8 Linearità Uno standard per la determinazione della linearità della gentamicina è stato diluito in serie e analizzato in triplicato con il dosaggio QMS per la gentamicina. Si è determinata una media dei replicati per ciascun campione e si è calcolato il recupero percentuale. I risultati sono riportati qui di seguito. teorica (µg/ml) recuperata media (µg/ml) Recupero percentuale 1,72 1,64 95,3 3,44 3,62 105,2 5,16 5,27 102,1 6,88 7,20 104,6 Recupero percentuale medio: 101,8 Confronto tra metodi Gli studi di correlazione sono stati svolti in base a NCCLS Protocol EP9-A2. 11 I risultati del dosaggio QMS per la gentamicina sono stati messi a confronto con i risultati ottenuti mediante un immunodosaggio con polarizzazione della fluorescenza disponibile in commercio. I risultati dell analisi della regressione di Passing e Bablok 12, 13 dello studio sono riportati qui di seguito. 13 Pendenza 1,102 y intercetta -0,412 Coefficiente di correlazione (R 2 ) 0,997 Numero di campioni 63

14 14 Precisione La precisione è stata determinata in base a quanto descritto in NCCLS Protocol EP5-A2. 14 Un controllo commerciale trilivello a base di siero umano contenente gentamicina è stato usato nello studio. Ciascun livello di controllo è stato analizzato in duplicato due volte al giorno per 20 giorni. Almeno due ore sono intercorse tra una sessione di analisi e quella successiva nella stessa giornata. Sono state calcolate le medie e le DS tra giorni, intraanalisi e totali. I risultati rappresentativi sono riportati qui di seguito. Intra-analisi Tra giorni Totali Campione n Media (µg/ml) DS CV (%) DS CV (%) DS CV (%) ,45 0,09 3,7 0,03 1,4 0,10 3, ,10 0,12 2,0 0,17 2,8 0,22 3, ,12 0,12 1,3 0,18 2,0 0,25 2,8 Criteri di accettabilità: CV totale <10% Sostanze interferenti I seguenti composti, quando analizzati mediante il dosaggio QMS per la gentamicina alle concentrazioni indicate hanno causato un errore inferiore al 10% nel rilevamento della gentamicina. Gli studi di interferenza sono stati svolti in base a NCCLS Protocol EP7-A2. 15 I risultati sono riportati qui di seguito. Sostanza interferente interferente n Gentamicina (µg/ml) Recupero percentuale Bilirubina 20 mg/dl 3 3,44 99,5 Emoglobina 2 g/dl 3 3,44 98,3 Fattore reumatoide** 1240 IU/mL 3 3,56 97,8 HAMA tipo 1* Livello normale umano 2 3,33 99,1 HAMA tipo 2* Livello normale umano 2 3,33 93,3 Proteine totali 12 g/dl 3 3,44 93,4 Trigliceridi 1691 mg/dl 3 3,44 95,8 *HAMA = anticorpi umani antimurini ** I campioni dei pazienti contenenti livelli di fattore reumatoide superiori a 1240 IU possono generare risultati errati con questo dosaggio.

15 Specificità Reattività crociata L aminoglicoside sisomicina, a causa della sua somiglianza strutturale, provoca reazione crociata nell ambito del dosaggio QMS per la gentamicina. I risultati di questo dosaggio non possono quindi essere usati per quantificare con precisione i livelli sierici o plasmatici di gentamicina nei pazienti che assumono sisomicina unitamente alla gentamicina. Reattività crociata con farmaci La reattività crociata è stata analizzata per i farmaci che vengono generalmente somministrati con la gentamicina. Sono stati analizzati i seguenti composti. Composto del composto (µg/ml) di gentamicina (µg/ml) Reattività crociata percentuale* Acetilcisteina ,71 NR Acido acetilsalicilico 300 1,56 NR Acido ascorbico 30 3,76-0,23 Acido etacrinico 400 3,71 NR Acido fusidico ,71 NR Amikacina 300 3,76 NR Ampicillina 50 3,76 NR Anfotericina B 100 3,71 NR Carbenicillina ,71 NR *NR = non rilevato 15

16 Composto del composto (µg/ml) di gentamicina (µg/ml) Reattività crociata percentuale* Cefalexina 320 3,76 NR Cefalosporina C ,65 NR Cefalotina ,71 NR Cefamandolo nafato 250 3,76 NR Cefoxitina ,71 NR Ciclosporina ,56 NR Clindamicina ,51 NR Cloramfenicolo 250 3,71 NR Eritromicina 500 3,71 NR Fenilbutazone ,58 NR 5-fluorocitosina 30 3,53 0,53 Furosemide 100 3,71 NR Ibuprofene ,58 NR Kanamicina A 400 3,65 0,10 Kanamicina B 400 2,65 NR Levodopa ,78 NR Lincomicina 200 3,71 NR Meticillina 20 3,71 NR Metilprednisolone 200 3,71 NR Metotrexato 5 3,69 NR *NR = non rilevato 16

17 Composto del composto (µg/ml) di gentamicina (µg/ml) Reattività crociata percentuale* Metronidazolo ,57 NR Neomicina ,65 NR Netilmicina 125 3,21 0,25 Ossitetraciclina ,71 NR Paracetamolo 200 1,58 NR Penicillina V 10 1,58 NR Prednisolone 12 3,71-0,29 Rifampina 5 1,59 NR Sisomicina 10 3,59 50,35 Spectinomicina 100 3,76 NR Streptomicina 400 3,65 NR Sulfadiazina ,76 NR Sulfametossazolo 400 3,76 NR Teofillina 200 1,55 NR Tetraciclina ,71 NR Ticarcillina 100 3,87-0,44 Tobramicina 100 3,65 0,16 Trimetoprim 20 3,69 0,30 Vancomicina 400 3,65 NR *NR = non rilevato 17

18 BIBLIOGRAFIA 1. Taylor W, Diers Caviness M. eds. A Textbook for the Clinical Application of Therapuetic Drug Monitoring. Irving, TX: Abbott Laboratories, Diagnostics Division; 1986: Dasgupta A, Dean R, Saldana S, et al. Absorption of therapeutic drugs by barrier gels in serum separator blood collection tubes. Volume- and time-dependent reduction in total and free drug concentrations. Am J Clin Pathol. 1994;101(4): Bakerman S. Bakerman s ABC s of Interpretive Laboratory Data, 4th ed. Scottsdale, AZ; Interpretative Laboratory Data; 2002: Glew RH, Pavuk RA. Stability of gentamicin, tobramycin, and amikacin in combination with four B-lactam antibiotics. Antimicrob Agents Chemother. 1983;24(4): Tindula RJ, Ambrose PJ, Harralson AF. Aminoglycoside inactivation by penicillins and cephalosporins and its impact on drug-level monitoring. Drug Intell clin Pharm 1983;17: Pickering LK, Rutherford I. Effect of concentration and time upon inactivation of tobramycin, gentamicin, netilmicin and amikacin by azlocillin, carbenicillin, mecillinam, mezlocillin and pipercillin. J Pharmocol Exp Ther 1981;217: Pickering LK, Gearhart P. Effect of time and concentration upon interaction between gentamicin, tobramycin, netilmicin, or amikacin and carbenicillin or ticarcillin. Antimicrob Agents Chemother 1979;15(4): Burtis CA, Ashwood ER, eds. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 2nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1994: Burtis CA, Ashwood ER, eds. Tietz Textbook of Clinical Chemistry, 2nd ed. Philadelphia, PA: WB Saunders; 1994:

19 10. Tholen DW Kroll M, Astles JR, et al. Evaluation of the linearity of Quantitative Measurement Procedures: A Statistical Approach; Approved Guideline (EP6-A). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Krouwer JS, Tholen DW Garber CC, et al. Method Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples; Approved Guideline-Second Edition (EP9-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, Passing H. Bablok W. A new biometrical procedure for testing the equality of measurements from two different analytical methods. Application of linear regression procedures for method comparison studies in clinical chemistry, Part I. J Clin Chem Clin Biochem. 1983;21(11): Bablok W. Passing H Bender R, et al. A general regression procedure for method transformation. Application of linear regression procedures for method comparison studies in clinical chemistry, Part III. J Clin Chem Clin Biochem. 1988;26(11): Tholen DW, Kallner A, Kennedy JW, et al. Evaluation of Precision Performance of Quantitative Measurement Methods; Approved Guideline - Second Edition (EP5-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards, McEnroe RJ, Burritt MF, Powers DM, et al. Interference Testing in Clinical Chemistry; Approved Guideline-Second Edition (EP7-A2). Wayne, PA: The National Committee for Clinical Laboratory Standards,

20 MARCHI DI FABBRICA Tutti i marchi di fabbrica sono di proprietà della Thermo Fisher Scientific Inc. e delle sue consociate. Microgenics GmbH Spitalhofstrasse 94 D Passau Germania Tel: +49 (0) Fax: +49 (0) Microgenics Corporation Fremont Blvd. Fremont, CA USA