Tumori mesenchimali gastrointestinali

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2 GIST Accantonata la vecchia definizione di tumori intestinali di natura mesenchimale,, queste neoplasie sono, secondo la terminologia anglosassone, denominate GIST (GastroIntestinal Stromal Tumors), ovvero tumori che originano dal tessuto stromale della parete intestinale Tale denominazione si deve a Mazur e Clark (1983) che con questo termine vollero comprendere un gruppo eterogeneo di tumori non epiteliali a cellule epitelioidi o fusate,, originati prevalentemente dalla tunica muscolare del tratto gastroenterico.. La loro differenziazione, generalmente indirizzata verso la linea mioide o neurale, può rimanere indifferenziata o esprimersi con cellularità mista Sono tumori di rara incidenza; ; basti considerare che i tumori stromali dei tessuti molli si attestano intorno allo 0,7% di tutti i tumori maligni dell adulto e che i GIST rappresentano il 5,4% dei tumori dell apparato digerente

3 Tumori mesenchimali gastrointestinali Benigni Maligni lipoma leiomioma leiomioblastoma fibroma angioma neurinoma schwannoma benigno liposarcoma leiomiosarcoma rabdomiosarcoma fibrosarcoma angiosarcoma schwannoma maligno sarcoma indifferenziato

4 Classificazione dei tumori stromali di Golden e Stout (1941) Cellule fusate > leiomiomi o leiomiomi cellulari Cellule rotonde > leiomiomi epitelioidi o leiomioblastomi o leiomiomi bizzarri Maligni > leiomiosarcomi o leiomiosarcomi epitelioidi

5 Tumori Stromali GIST smooth muscle type, benigno GIST smooth muscle type, borderline GIST smooth muscle type, maligno GIST smooth muscle type, variante epitelioide, benigno GIST smooth muscle type, variante epitelioide, borderline GIST smooth muscle type, variante epitelioide, maligno GIST neural type, maligno GIST combined smooth muscle-neural type, maligno o potenzialmente maligno GIST uncommitted type,, maligno o potenzialmente maligno

6 GIST Atipie Indice mitotico Benigno Maligno a basso grading nessuna atipia nessuna atipia presenza di atipie < 2 (x10 HPF) 6-10 (x10 HPF) 2-5 (x10 HPF) Maligno ad alto grading nessuna atipia presenza di atipie >10 (x10 HPF) 6-10 (x10 HPF) McGrath (1987)

7 Argomentazioni a sfavore dell origine muscolare dei GIST Non c èc associazione con alcun tipo di strato muscolare del tratto gastroenterico Non c èc somiglianza istologica con i classici tumori del muscolo liscio L immunoistochimica non risulta positiva per marker muscolari L analisi ultrastrutturale non evidenzia strutture tipiche di differenziazione muscolare liscia

8 Cellule diffuse tra le strutture del sistema nervoso autonomo (plesso di Auerbach) e i fasci nervosi e muscolari della parete viscerale CELLULE INTERSTIZIALI DI CAJAL PROTOONCOGENE c - kit CODIFICAZIONE RECETTORE CD 117 FATTORE DI CRESCITA (Stem Cell Factor-SCF)

9 CELLULA STAMINALE PROTOONCOGENE c-kit FENOTIPO ICCs: : CD 34 / VIMENTINA +

10 L attivazione del recettore CD117 comporta la fisiologica maturazione cellulare; la sua mutazione favorisce l insorgenza di disordini della motilità intestinale e l evoluzione l verso forme neoplastiche Nei GIST sono stati identificati marcatori cellulari tipici delle ICC come il CD117 e sono sempre presenti (95%) mutazioni dell esone esone 11 del gene c-kitc

11 Tumori Stromali Gastrointestinali Tumori con buon grado di differenziazione Tumori stromali gastrointestinali (GIST) Sarcomi stromali gastrointestinali (GISS) Tumori indifferenziati Suster (1995)

12 GIPACT I GIST originerebbero da una cellula staminale capace di differenziarsi in un fenotipo ICC L espressione del gene c-kitc consentirebbe lo sviluppo delle ICC favorirebbe l attivitl attività di pace-maker gastrointestinale delle ICC determinerebbe la proliferazione e la migrazione delle cellule germinali primitive e dei melanoblasti Kindblom (1998)

13 GIMT Tumori mesenchimali gastrointestinali Tumori mioidi puri Tumori a differenziazione schwanniana o neurale Tumori ad origine dalle Cellule Interstiziali di Cajal Sircar (1999)

14 Tumori stromali gastrointestinali classificazione istopatologica su criteri immunoistochimici e ultrastrutturali Con differenziazione verso cellule muscolari lisce Positivi per actina del muscolo liscio, actina muscolo specifica,, CD34, vimentina, desmina Vescicole pinocitotiche,, placche dense suplasmalemmali, microfilamenti citoplasmatici, actina, granuli di glicogeno Benigni, borderline, maligni (a cellule epitelioidi o a cellule fusate) Frequenza 43% Con differenziazione verso cellule nervose Positivi per enolase neurone specifica, CD34, vimentina, sinaptofisina,, proteina S-100S Granuli neurosecretori,, processi citoplasmatici simili ad assoni,, microtubuli simili a neurotubuli Maligni Frequenza 38% Con differenziazione mista sia in senso muscolare sia in senso nervoson Caratteristiche immunoistochimiche ed ultrastrutturali di entrambi i precedenti gruppi Maligni Frequenza 8% Senza differenziazione Positivi per CD34 Non presentano elementi che consentano la tipizzazione Maligni Frequenza 11% Frequenza 11% Rosai (1996)

15 GIST Anatomia Patologica Due citotipi fondamentali: cellule epitelioidi cellule fusate Generalmente uno dei due citotipi prevale anche se possono essere presenti nello stesso tumore in eguali proporzioni Il citotipo epitelioide si trova nei tumori composti da cellule rotonde che possono variare da un quadro monomorfo di piccole cellule ad un quadro di grosse cellule pleomorfe con citoplasma eosinofilo Le cellule fusate hanno un corto citoplasma scarsamente colorato, con nucleo disposto centralmente. Queste cellule si organizzano in corti fascicoli. Lo stroma di questo fenotipo è costituito da collagene fibrillare vascolarizzato

16 4X 20X 20X 10X

17 Immunoistochimica Actina muscolo specifica Desmina CD117 Proteina S-100 CD Leiomioma o leiomiosarcoma Neurofibroma o schwannoma e forme maligne + + GIST Tumori indifferenziati

18 10X 20X mucina CD X CD117+ fibre skenoidi 10X 20X

19 20X 10X CD X 20X

20 Esistono tumori stromali con scarsa o assente espressione del c-kit c (2 10%) ma in cui gli altri criteri (presentazione clinica, sede anatomica, morfologia, marcatori immunofenotipici come il Platelet Derived Growth Factor Receptor Alpha) ) depongono per la diagnosi di GIST La perdita dell espressione espressione di c-kit c può osservarsi anche nei GIST in stadio avanzato divenuti resistenti all imatinib

21 GIST Biologia molecolare Presenza di aberrazioni cromosomiche Perdite alleliche q14 1p 15q Overespressione di alcuni geni Gli studi di genetica molecolare hanno dimostrato che questi tumori non costituiscono un entità singola ma un gruppo di neoplasie strettamente correlate Èstata proposta una classificazione molecolare dei GIST che consente di identificare i pazienti in cui la terapia con imatinib èprobabilmente inefficace o in cui sono possibili mutazioni germinali di c-kit Nella maggioranza dei GIST sono operanti mutazioni geniche che determinano un attività anormale e incontrollata della tirosinchinasi il cui principale risultato è una esagerata moltiplicazione cellulare

22 Il massimo di risposta parziale (80%) alla terapia con imatinib si ottiene nei pazienti il cui GIST presenta una mutazione dell esone 11; una risposta parziale del 40% è correlata a mutazioni dell esone 9. Totale assenza di risposta si ha nei pazienti nei quali sia KIT che PDGRFA sia presente in forma nativa La scoperta di mutazioni attivanti del gene c-kit nella maggioranza dei GIST ha non solo svelato il principale meccanismo oncogenetico, ma ha anche individuato il bersaglio ideale per realizzare una terapia mirata

23 Valutazione del potenziale biologico dei GIST Dimensioni del tumore Indice mitotico (espresso per 50 campi ad elevato ingrandimento) Di minore valore prognostico sono: l elevata cellularità, la necrosi, le modificazioni cistiche, l atipia nucleare il pattern di crescita infiltrativo Nessun GIST è benigno se è presente come massa clinica,, pertanto vi sono soltanto: tumori a bassissimo rischio di malignità tumori ad elevato rischio di malignità Gastrointestinal Stromal Tumor Workshop (2001)

24 Valutazione del potenziale biologico dei GIST I tumori con dimensioni inferiori a 2 cm sono considerati a rischio molto basso e difficilmente danno metastasi I tumori che misurano più di 5 cm con 50 mitosi x 50 campi ad elevato ingrandimento sono considerati ad alto rischio. Anche i tumori con più di 2 mitosi per 50 campi ad elevato ingrandimento ma a localizzazione nel grosso intestino sono da considerare ad alto rischio Gastrointestinal Stromal Tumor Workshop (2001)

25 GIST Incidenza Rappresentano meno dell 1% delle neoplasie maligne ed i più comuni tumori mesenchimali del tratto gastroenterico Stomaco (60-70%) Tenue (20-30%) Colon-retto retto,, Duodeno, Esofago (10%) Il riscontro casuale avviene con una frequenza che oscilla tra il 22% ed il 41% dei casi: incidentaloma

26 GIST del tubo digerente Diagnostica Reperto occasionale 22-41% Studio radiologico del tubo digerente 60-70% Esame endoscopico (+ ecoendoscopia) ) 80-85% TC spirale e/o RMN 75-90% TC/PET (monitoraggio clinico) 100%

27 GIST del tubo digerente Sintomatologia Dolore addominale 47% Sanguinamento 43% Dimagrimento 40% Astenia e anemia 32% Massa palpabile 18% Occlusione 15% Perforazione 2% La comparsa dei sintomi è spesso tardiva e circa il 30% dei pazienti è asintomatico

28 GIST GIST / 26,6% 26,6% 3,3% 3,3% 70% 70% / Latteri Latteri 12% 12% 35% 35% / 47% 47% 6% 6% Serio Serio 12% 12% 35,4% 35,4% / 47,3% 47,3% / Ziparo Ziparo (letteratura) (letteratura) 9,2% 9,2% 20,4% 20,4% / 58,2% 58,2% 12,2% 12,2% Zucchetti Zucchetti (letteratura) (letteratura) / 9% 9% 17% 17% 74% 74% / D Amato Amato 9% 9% 44% 44% / 47% 47% / Marrano Marrano Colon Colon - retto retto Digiuno Digiuno ileo ileo Duodeno Duodeno Stomaco Stomaco Esofago Esofago

29 GIST GIST 1% 1% 28% 28% / 70% 70% 1% 1% Xie Xie 18% 18% / 24% 24% 21% 21% 37% 37% Vander Vander Noot Noot 5% 5% 28% 28% / 65% 65% 2% 2% Miettinen Miettinen 12% 12% 37% 37% 9% 9% 42% 42% / Aparicio Aparicio 5% 5% 30% 30% / 60% 60% 5% 5% Horton Horton 12% 12% 36% 36% / 51% 51% 1% 1% Tran Tran Colon Colon - retto retto Digiuno Digiuno ileo ileo Duodeno Duodeno Stomaco Stomaco Esofago Esofago

30 GIST Trattamento Neoplasie radioresistenti e non chemiosensibili, che metastatizzano comunemente al fegato, all omento, al sistema scheletrico quindi l asportazione l chirurgica è il trattamento d elezioned nel 68-90% dei casi in grado di aumentare la sopravvivenza a lungo termine Tecniche chirurgiche: Resezione a losanga della parete per i tumori piccoli Asportazione parziale o totale dell organo per le neoplasie più voluminose, con linfoadenectomia di I livello Radioterapia esterna ad alte dosi (50-60 Gy) Brachiterapia con Iridio Chemioterapia con Doxorubicina Polichemioterapia con Adriamicina e Ifosfamide Scarsa sensibilità

31 Imatinib mesilato (STI571) alla dose di mg al dì per os riconosce e blocca il sito di attivazione della c-kit c tirosinchinasi anomala arrestando la proliferazione cellulare (GIST CD117+) è indicato nei GIST inoperabili e/o metastatici perché fa regredire il tumore o ne blocca l evoluzione l per tempi prolungati; come trattamento adiuvante dopo chirurgia nei pazienti ad alto rischio di recidiva Generalmente è ben tollerato effetti collaterali minori: diarrea, edema periorbitario, astenia risposta positiva 80%,, progressione della malattia 12% nome commerciale: Glivec cps 100 mg - Novartis Farma SpA (2001)

32 GIST Storia naturale Caratteristica dei GIST è la lentezza evolutiva e la tendenza a rimanere una neoplasia maligna confinata all interno della cavità addominale La quasi totalità delle forme ad alto grado ricade o metastatizza.. La metà delle forme a basso grado tende a recidivare e, in misura minore, a metastatizzare Metastasi extraddominali non sono comuni nemmeno nelle forme molto avanzate Le sedi più comuni di metastasi sono il fegato (per disseminazione ematogena) ed il peritoneo (per impianto diretto) Localizzazioni linfonodali sono piuttosto rare e quelle extra-addominali addominali si osservano solo nei casi avanzati Dopo resezione completa controllare i pazienti ogni 3-6 mesi per i primi 5 anni e poi annualmente

33 GIST Prognosi Non sembra esserci una relazione diretta tra sede di insorgenza ed evoluzione della malattia Se il tumore è localizzato, senza metastasi e non vi sono altri indizi di malignità l intervento chirurgico è spesso risolutivo Negli altri casi operabili, in assenza di metastasi, ma con caratteristiche del tumore che fanno sospettare la malignità,, l intervento l è spesso seguito da recidiva del tumore (50%( entro 5 anni), con o senza metastasi. Sono state segnalate recidive anche dopo 10 anni dal primo intervento Nella maggioranza dei casi un secondo intervento radicale è impossibile (o per la presenza di metastasi a distanza o per l estensione l del tumore in strutture anatomiche contigue), in tal caso la prognosi è infausta e il decesso avviene in anni Prognosi infausta nei soggetti con GIST metastatico o con diffusione peritoneale da rottura della neoplasia primitiva o inoperabile già al momento della diagnosi

34 GIST Sopravvivenza Sopravvivenza a cinque anni del 35-47% nei casi trattati con terapie complementari La sopravvivenza specifica per i GIST ad elevato rischio di malignità,, riportata in Letteratura, è del 69% ad un anno,, del 38-44% a tre anni e del 29-35% a cinque anni La sopravvivenza media è di 60 mesi nei pazienti con malattia primitiva, di 19 mesi in presenza di metastasi e di 12 mesi dopo recidiva locale Dopo 12 settimane di trattamento con l Imatinibl mesilato è stata riportata (2002) regressione della massa tumorale e delle lesioni ripetitive o stabilizzazione della malattia nell 81,6% dei casi

35 GIST Casistica Chir Gen ME 46% 4% 12% 15% 23% Esofago Stomaco Duodeno Digiuno-ileo Retto

36 GIST Casistica 26 pazienti 1 esofago (3,84%) 12 stomaco (46,15%) 4 duodeno (15,38%) 6 digiuno-ileo ileo (23,10) 3 retto (11,53%) Chir Gen ME 16 maschi (61,5%) e 10 femmine (38,5%) Età compresa tra 41 e 82 anni (età media: 55,4 anni) La diagnosi è stata posta dopo esame endoscopico o radiologico in seguito ad un episodio doloroso (61,5%) o emorragico (53,8%) o ad una anemizzazione di dubbia origine (42%); astenia (42%), massa palpabile (23%), occlusione (11,5%), perforazione (3,8%)

37 GIST dell Esofago 13% 25% 62%

38 GIST dell Esofago 2,6% 1,9% 0,5% Neoformazione unica intramurale Neoformazione unica intraluminale Neoformazioni multiple 95,0% Neoformazioni multiple confluenti (leiomiomatosi)

39 GIST dell Esofago Sintomatologia Disfagia intermittente ed ingravescente Algie retrosternali ed epigastriche Pirosi Calo ponderale Sanguinamento Calcificazione 47% 45% 40% 24% 18% 1,8 4% Sindrome di Alport: associazione di GIST dell esofago con nefropatia, cataratta e sordità neurogenica (malattia autosomica dominante)

40 GIST dell Esofago Diagnosi Immagine a mezzaluna Immagine a binario Dilatazione a monte Protrusione della neoplasia Restringimento del lume Integrità della mucosa Mobilità della neoplasia Mappatura nella parete

41 GIST dell Esofago Terapia Resezione endoscopica (se peduncolato) Enucleazione Toracotomica Toracoscopica Resezione esofagea

42 GIST dello Stomaco 5% 10% 15% 70%

43 GIST dello Stomaco Anatomia patologica Neoformazione unica Sottomucosa 72% Intraparietale 23% Sottosierosa 4,3% Intra ed Extraluminale 0,7% (a clessidra)

44 GIST dello Stomaco Sintomatologia Tensione epigastrica 51% Nausea ed inappetenza 46% Pirosi 38% Dolore epigastrico 27% Vomito 21% Emorragia 20% Calcificazione 7% A lenta crescita, può andare incontro alla trasformazione sarcomatosa (12%). Sindrome di Carney: associazione di GIST gastrico con paraganglioma extrasurrenale e amartocondroma polmonare

45 GIST dello Stomaco Diagnosi Difetto di riempimento Riduzione peristalsi Protrusione della neoplasia Integrità della mucosa Mobilità della neoplasia Mappature della parete

46 TC PET

47 GIST dello Stomaco Terapia Resezione endoscopica (se peduncolato) Resezione a cuneo Gastrectomia totale subtotale

48 GIST del Duodeno 2,2% 45,6% 14,2% 38%

49 GIST del Duodeno Anatomia patologica Neoformazione unica Sotto-mucosa 57% Intramurale 28% Sotto-sierosa 15%

50 GIST del Duodeno Sintomatologia Epigastralgie 30% Nausea e vomito 10% Melena 56,6% Ematemesi 15% Emoperitoneo 2% Ittero 2% Disturbi della canalizzazione 1% Può andare incontro alla trasformazione sarcomatosa (15%). Può associarsi alla Poliposi familiare, alla sindrome di Gardner (polipi adenomatosi del colon-retto, osteomi, tumori desmoidi e cisti epidermoidi), alla sindrome di Lynch (neoplasie familiari colorettali), alla sindrome di Turcot (poliposi adenomatosa del colon-retto e medulloblastomi o glioblastomi) e a MEN

51 GIST del Duodeno Diagnosi Difetto di riempimento Dilatazione a monte Protrusione della neoplasia Integrità della mucosa Mobilità della neoplasia Mappatura della parete

52 GIST del Duodeno Terapia Escissione con sutura sec. Mikulitz Resezione duodeno gastrica Resezione duodenale Duodenocefalopancreasectomia

53 GIST del Digiuno - Ileo 37,2% 62,3% 0,5%

54 GIST del Digiuno - Ileo Anatomia patologica Neoformazione unica Sotto-mucosa 23% Sotto-sierosa 12% Extra luminale 65%

55 GIST del Digiuno - Ileo Sintomatologia Sanguinamento occulto 26% Dolore 21% Emorragia digestiva 5-10% Massa palpabile 2% Occlusione intestinale da: Invaginazione 18% Ostruzione 13% Torsione o perforazione 4,7% Rara associazione con localizzazione all ileo terminale del morbo di Crohn

56 GIST del Digiuno - Ileo Diagnosi Difetto di riempimento Integrità mucosa Dilatazione a monte Transito intestinale Clisma del tenue Enteroscopia a spinta Endoscopia virtuale Scintigrafia con emazie marcate TC spirale PET

57 GIST del Digiuno - Ileo Terapia

58 GIST del Colon - Retto 5% 17% 14% 13% 12% 39%

59 GIST del Colon - Retto Anatomia patologica Neoformazione unica Intra colica 78% Extra colica 16% A clessidra 6%

60 GIST del Retto Sintomatologia Dolore perianale 45% Sanguinamento 22% Tenesmo rettale 10% Alterazioni dell alvo 3% Massa palpabile 100%

61 GIST del Colon - Retto Diagnosi Esplorazione rettale Clisma opaco Endoscopia Ecoendoscopia TC RM Urografia

62 GIST del Colon - Retto Terapia Escissione endoscopica Escissione transanale Resezione segmentaria Amputazione sec. Miles

63 Tumori stromali addominali Tumori stromali che, pur non originando dalle strutture neuromuscolari della matassa intestinale, si sviluppano nel cavo addominale: essi possono trarre origine dall omento o dai mesi (67%) e dal retroperitoneo (2%) Sono ad origine mesodermica (70%), neuroectodermica (20%) o teratomi (10%); in genere hanno elevato atteggiamento borderline o di franca malignità Rara espressione clinica è la leiomiomatosi addominale disseminata che si riscontra in donne in età fertile spesso associata ad un tumore ovarico secernente o ad una gravidanza

64 Tumori stromali addominali Sintomatologia Il loro sviluppo, a volte notevole, non si accompagna ad una sintomatologia eclatante fino a quando le dimensioni non determinano fenomeni di dislocazione o compressione Altri sintomi: dolore addominale diffuso e mal localizzabile dispepsia e alterazioni dell alvo febbre e astenia dispnea per masse di notevoli dimensioni

65 Tumori stromali addominali Diagnostica Esame standard Studio radiologico con mezzo di contrasto Ecografia TC RM PET

66 Tumori stromali addominali Terapia

67 GIST del tubo digerente Accurata stadiazione pre- intra- e post-operatoria operatoria Attenta valutazione isto-patologica Stretto follow-up

68 GIST del tubo digerente Criteri prognostici Sede della neoplasia Dimensione del tumore Struttura della neoplasia Atipie citologiche Indice mitotico DNA ploidia Radicalità chirurgica

69 GIST Conclusioni Un tumore, anche di notevoli dimensioni o apparentemente inoperabile,, può appartenere a questa famiglia di neoplasie Al tavolo operatorio è indispensabile superare uno spontaneo impulso alla rinuncia e percorrere tutte le possibili vie di aggressione per realizzare l escissione completa della massa neoplastica, anche se questo può comportare demolizioni multiviscerali La chirurgia rappresenta oggi il principale atteggiamento terapeutico in grado di portare a guarigione i pazienti L imatimib ha di recente modificato la storia naturale dei GIST