STRATEGIE BIOLOGICHE GENETICHE

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1 Risposte attuate dalla popolazione Mutazioni nel genoma STRATEGIE BIOLOGICHE GENETICHE La risposta adattativa consiste nel cambiamento del tipo di geni disponibili accumulatisi per selezione Mutazione Selezione naturale Utilizzano fenomeni di Flusso genico Deriva genetica

2 I Neandertaliani sono vissuti in Europa occidentale durante l era glaciale e il loro corpo era piuttosto tozzo ADATTAMENTO GENETICO Adattamento gene-ambiente 1. La forma del corpo è un adattamento al clima in tutti gli animali: le popolazioni che vivono al caldo (fascia intertropicale) sono alte e magre per disperdere meglio il calore (maggiore superficie); le popolazioni che vivono al freddo (artico e alta montagna) sono basse e larghe per conservare meglio il calore (maggiore volume). 2. La pelle chiara è un adattamento necessario per la fotoattivazione della vitamina D nei climi dove la luce è più tenue. I primi moderni immigrati dall Africa erano alti e snelli Artic People (Inuit)

3 -Geni di resistenza alle malattie Peste (allele CCR5-Δ32) Malaria (polimorfismi malarici) POLIMORFISMI MALARICI ADATTAMENTO GENETICO Coadattamento gene-cultura HALDANE 1949 TALASSEMIA ALLELI th ALLISON 1954 FALCEMIA (o ANEMIA FALCIFORME) ALLELE β S LUZZATTO 1969 ENZIMOPENIA PER LA G-6-PD ALLELE Gd - Geni correlati alla dieta Metabolismo dell alcol (gene Gabrb1) - Grapes & Grains (vino e birra) Metabolismo del lattosio nell adulto e alimenti caseari

4 GLI ELEMENTI CARATTERIZZANTI L ADATTAMENTO GENETICO ALLA MALARIA IN GENERALE NEL CASO DELL ADATTAMENTO GENETICO ALLA MALARIA IL SOGGETTO che si adatta è il singolo individuo LA POPOLAZIONE IL FATTORE AMBIENTALE AVVERSO è un fattore BIOLOGICO (il plasmodio della malaria) ESTREMAMENTE INTENSO che ha agito PER MOLTE GENERAZIONI culturali a breve termine (es. farmaci) a lungo termine (es. bonifiche) LE RISPOSTE ADATTATIVE sono risposte BIOLOGICHE a breve termine (risposte immunitarie) a LUNGO TERMINE cioè risposte genetico-evolutive deliberate (o mirate), cioè culturali NON DELIBERATE (biologiche) ottimali NON OTTIMALI reversibili QUASI IRREVERSIBILI

5 SCHEMA DELLE INTERAZIONI UOMO-PLASMODIO-ANOFELE E RAPPORTI CON L AMBIENTE UOMO PLASMODIO Plasmodium vivax Plasmodium ovalis Plasmodium falciparum Plasmodium malariae Plasmodium knowlesi (?) Singh et al. (2004) AMBIENTE ANOFELE Anopheles maculipennis Anopheles gambiae Anopheles funestus

6 I casi di infezione e morti si sono ridotti drasticamente a partire dal 2000: 4,2 milioni di vite sono state salvate. 3,2 miliardi di persone nel mondo sono a rischio Il tasso di mortalità in Africa si è ridotto del 54%. Il tasso di mortalità mondiale si è ridotto del 47%. Dal 2000 al 2015, 52 Paesi hanno ridotto del 75% il tasso di incidenza. A oggi più di 90 Paesi hanno debellato la malaria altri 26 stanno raggiungendo lo stesso traguardo Istituito nel 2007 dagli Stati Membri della WHO e organizzato da una partnership mondiale (Roll Back Malaria, RBM). From malaria control to malaria elimination: a manual for elimination scenario planning Il 2015 è stato un anno decisivo nella battaglia contro la malaria: dopo 10 anni di ricerche sono stati sviluppati tre nuovi insetticidi che saranno immessi sul mercato

7 A novel video-tracking system to quantify the behaviour of nocturnal mosquitoes attacking human hosts in the field N. C. Angarita-Jaimes, J. E. A. Parker, M. Abe, F. Mashauri, J. Martine, C. E. Towers, P. J. McCall, D. P. Towers Published 13 April 2016.DOI: /rsif

8 Attualmente esistono ancora 109 Paesi malarici presenti in 4 aree geografiche: Africa: 50 Paesi (46 sotto controllo e 4 in via di eradicazione); solo in Nigeria e nella Repubblica Democratica del Congo si ha il 40% delle morti in un anno 2. Asia-Pacifico: 20 Paesi (16 sotto controllo e 4 in via di eradicazione) 3. America centrale e meridionale: 22 Paesi (17 sotto controllo e 5 in via di eradicazione) 4. Medio Oriente e Eurasia: 16 Paesi (3 sotto controllo e 13 in via di eliminazione)

9 LE DIFESE DEI GLOBULI ROSSI CONTRO LA MALARIA COMPONENTE CELLULARE POLIMORFISMO/MORFOLOGIA DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA Membrane Antigene Duffy null (fy, FY a, FY b ) Africa Ellittocitosi Melanesia Emoglobina Emoglobina S (HBβ S ) Africa, Medio Oriente, India Emoglobina C (HBβ C ) Africa Emoglobina E (HBβ E ) Sud est asiatico Enzimi eritrocitari β-talassemia β tal (thth) α-talassemia α tal (thth) Enzimopenia per la G-6-PD (Gd - ) Africa, Mediterraneo, India, Sud est asiatico, Melanesia Africa, India, Sud est asiatico Africa, Mediterraneo, India, Sud est asiatico

10 THE MALARIA HYPOTHESIS

11 Alfa- e beta- TALASSEMIA THE MALARIA HYPOTHESIS

12 Alfa- e beta- TALASSEMIA 0-2% Aree a bassa incidenza (centro nord) 2-5% Aree a media incidenza (Lazio e Nord immigrazione) 5-8% Aree a alta incidenza (Calabria, Sicilia sett., Puglia) 8-20% Aree ad altissima incidenza (Sardegna, Delta del Po, Sicilia meridionale, in generale coste dell Italia meridionale) THE MALARIA HYPOTHESIS

13 The FY gene encodes the Duffy antigens. FY has two major codominant alleles, FYA and FYB, which result from a SNP (125G A), and the corresponding Fy a and Fy b antigens differ by a single amino acid (G42D). Individuals who are homozygous for a -33T C SNP in the erythroid promoter region of the FYB allele have the phenotype Fy(a-b-) and do not express Duffy antigens on their RBCs.

14 TEORIA DI HALDANE (1949) Allison (1954); Luzzatto (1969) POLIMORFISMI MALARICI: HbS e Talassemia I DATI DI FATTO ECCEZIONALI ALTISSIMA FREQUENZA DI UN ALLELE LETALE (dell ordine di 10-1 invece di 10-3 ) ESTREMO GRADO DI ETEROGENEITA ANCHE TRA POPOLAZIONI MOLTO SIMILI Loro spiegazione ORTODOSSA 1 a IPOTESI Altissima frequenza di mutazione µ (dell ordine di 10-2 invece di ) 2 a IPOTESI La µ è altissima solo nelle popolazioni con alta frequenza di th Loro spiegazione secondo HALDANE 1 a IPOTESI Gli eterozigoti per l allele letale recessivo th (e poi β s ) sono avvantaggiati anche rispetto agli omozigoti per l allele normale (a prima vista assurdo) 2 a IPOTESI Il vantaggio selettivo ipotizzato sopra si realizzerebbe solo nelle popolazioni con alta frequenza di th, forse perché la eterozigosi per th conferirebbe resistenza verso un agente selettivo molto stringente operante solo su quelle popolazioni 3 a IPOTESI L AGENTE SELETTIVO PROPOSTO DALLA 2 IPOTESI Plasmodium falciparum in quanto soddisfa perfettamente l identikit ricavabile dalla 2 a IPOTESI

15 GLU VAL LYS GAA GTA AAA GAG GTG AAG 17 base 16 base

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17 tactoidi DREPANOCITA o emazia a forma di falce TACTOIDI: filamenti che rappresentano la fase di polimerizzazione dell HBS La resistenza alla malaria probabilmente è dovuta, fra gli altri fattori, a: Risposta immunologica Deformazione del globulo rosso Danni metabolici per il parassita Uccisione meccanica del parassita Formazione di radicali liberi

18 Talassemia β: Alterazione della sintesi delle catene β (completa: β 0 tal; ridotta : β + tal) Talassemia α: Alterazione della sintesi delle catene α

19 Genetica delle β-talassemie. Alterazione della sintesi della catena β: completamente assente (β 0 talassemia) ridotta (β + talassemia) (processing) PRE RNA mrna Le alterazioni geniche possono verificarsi a qualsiasi livello della sintesi delle catene: Fase di trascrizione Maturazione e splicing dell mrna Traslocazione dell mrna maturo Integrità post-traslazionale della catena polipeptidica La maggior parte delle forme di β-talassemia è dovuta a mutazioni puntiformi di una o più basi della sequenza genica presente sul cromosoma 11 (5 o 6 mutazioni giustificano da sole più del 90% dei casi di β-talassemia) Codone 39 (C T); CAG(Gln) TAG (STOP) β 0 talassemia (Sardegna)

20 TALASSEMIA MAJOR o MORBO di COOLEY o ANEMIA MEDITERRANEA (omozigosi per la beta-talassemia) Esame emocromocitometrico di soggetti sani e di portatori sani di microcitemia TALASSEMIA MINIMA o MICROCITEMIA (eterozigosi per la beta-talassemia) Globuli rossi con alterazioni della morfologia eritrocitaria: aspetto ipocromico, marcata anisocitosi (dimensione variabile), poichilocitosi (variazione della forma del contorno) presenza di schistociti (emazie di piccolissime dimensioni) In Italia, le ricerche di Silvestroni e Bianco hanno dimostrato fin dagli anni 40 del 900 che il portatore eterozigote di un difetto microcitemico è sempre un soggetto sano, che può svolgere qualsiasi lavoro, anche se spesso, specialmente nell età infantile, è un po pallido e a volte astenico.

21 CRITERI DI GIUDIZIO COSTO Prezzo della protezione (in termini di carico genetico segregazionale) BENEFICI Grado di protezione di cui godono solo gli eterozigoti VALUTAZIONI ELEVATO (la frequenza degli omozigoti letali potrebbe addirittura superare l 1%) Non assoluto FRAZIONE PROTETTA della popolazione: gli eterozigoti Modesta (mai più del 20-25%) Esempio di POLIMORFISMO BILANCIATO Se la frequenza degli omozigoti letali è pari a 1%, si ha che q=0,1 e p=0,9 e 2pq=0,18 cioè la frequenza degli eterozigoti è pari al 18% Se la frequenza degli eterozigoti fosse > 20% la frequenza degli omozigoti letali sarebbe >1% cioè TROPPO ELEVATA! (pertanto il valore all equilibrio deve oscillare tra 15-20%) In assenza dell adattogeno favorevole q si dovrebbe dimezzare ogni 1/q generazioni. Nel caso di q=0,1, la frequenza si dovrebbe dimezzare dopo 1/0,1 generazioni, cioè occorrerebbero 10 generazioni (un arco di tempo pari a circa 300 anni) e così di seguito

22 COMPONENT E CELLULARE POLIMORFISMO/MORFOL OGIA DISTRIBUZIONE GEOGRAFICA Membrane Antigene Duffy null (fy, FY a, FY b ) Ellittocitosi Africa Melanesia Emoglobina Emoglobina S (HBβ S ) Africa, Medio Oriente, India Emoglobina C (HBβ C ) Emoglobina E (HBβ E ) β-talassemia β tal (thth) Africa Sud est asiatico Africa, Mediterraneo, India, Sud est asiatico, Melanesia Enzimi eritrocitari α-talassemia α tal (thth) Enzimopenia per la G-6-PD (Gd - ) Africa, India, Sud est asiatico Africa, Mediterraneo, India, Sud est asiatico Protective mechanisms against malaria deployed by polymorphic genes expressed in red cells Basic Mechanisms Failure of invasion Impaired intraerythrocytic growth Enhanced removal of parasitized red cells Example P. vivax in Duffynegative red cells P fal in Hb CC red cells Hb AS red cells sickle preferentially when they are P fal infected Comments P. vivax not found in West Africa where almost all people are Fy / Haemoglobin C interferes with ability of parasite to remodel host cell cytoskeleton Suicidal infection : parasitised sickled cells are phagocytosed Probably applies also to parasitized G6PD deficient red cells

23 merozoiti merozoiti IL CICLO VITALE DEL PLASMODIO Ross (1898) in India Grassi, Bignami e Bastianelli (1898) in Italia

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25 PAROSSISMO MALARICO Febbre terzana : il ciclo si ripete ogni 48 ore (Plasmodium vivax e Plasmodium ovalis, terzana benigna, incubazione 8-14 giorni; Plasmodium falciparum, terzana maligna, incubazione 7-14 giorni). Febbre quartana : il ciclo si ripete ogni 72 ore (Plasmodium malariae, incubazione 7-30 giorni) Terzana maligna o malaria cerebrale o perniciosa è la sola letale. I globuli rossi sono appiccicosi ( knobs ) e agglutinano i capillari del cervello. Si hanno stati di confusione e di delirio, e, se trascurata, si hanno danni permanenti al cervello o si muore anche entro 24 ore dai primi sintomi. Sintomi comuni a tutte le forme di malaria (si manifestano tra 8 e 30 giorni dopo la puntura della zanzara): brividi, febbre alta fino a 41 C (ogni 48 ore, terzana; ogni 72, quartana), cefalea violenta, dolori muscolari, splenomegalia (ipertrofia della milza), anemia. Attacco malarico comune a tutte le forme: "stadio freddo " (20-60 min.), con brividi violenti; "stadio caldo" con febbre fino a 42 C che dura 3-8 ore; "stadio di sudorazione" con interruzione improvvisa della febbre.

26 P. falciparum P. vivax Schema consigliato dalla OMS per la profilassi anti malarica FASCIA RISCHIO PROFILASSI Africa; Aree tropicali e subtropicali dell America centrale e meridionale; Asia sud orientale Africa orientale America centrale e meridionale; India; Asia sud-orientale P. ovalis A Limitato e stagionale: P. vivax, P. ovalis, P. malariae. P. falciparum assente Clorochina, meflochina Africa sud-sahariana P. malariae B C Medio: P. falciparum poco resistente alla clorochina Elevato: P. falciparum fortemente resistente alla clorochina Clorochina+proguanil, meflochina. Doxaciclina, sulfadoxina - pirimetanina, alofantrina, artemisinina (ATCs) Aree tropicali e sub-tropicali America Centrale e meridionale; Africa; Asia sud orientale Malesia P. knowlesi

27 CARATTERISTICHE E STRATEGIE ADATTATIVE DEI DIVERSI TIPI DI PLASMODI PATOGENI PER L UOMO Tipo di Plasmodio Comparsa Opportunità di trasmissione Strategie adattative Tempo P. malariae (quartana) P. vivax/ovalis (terzana benigna) O M I N A Z I O N Piccoli gruppi di cacciatori/raccoglitori quindi rischio di ESTINZIONE per il Plasmodio Forte cronicità (decine di anni) con bassa patogenicità. Organizzazione temporale dell ipnozoita (merozoita del fegato): a) Recidiva (ricaduta dovuta agli ipnozoiti che iniziano un nuovo ciclo anche 5-6 mesi dall infezione) Molto tempo E b) incubazione prolungata P. falciparum (terzana maligna) N E O L I T I C O Gruppi di popolazioni sedentarie (a prevalente economia agricola) in fase di forte espansione demografica e stanziati in aree calde Alta virulenza Recrudescenza (ricaduta dovuta alla presenza dei merozoiti nel sangue, mal curata; può avere una latenza di giorni, settimane o anche molti anni) Rapido sviluppo Molto poco tempo

28 POSSIBILI ADATTAMENTI NELLA TRIADE UOMO-PLASMODIO-ANOFELE Resistenza agli insetticidi Bonifiche, insetticidi Proprietà del sudore (?) Adattamenti alle ignote difese biologiche dell uomo

29 Fattori che influenzano la trasmissione della malaria come parte di un sistema ecologico naturale Parassita Specie - ceppo- esigenze di temperatura per il ciclo estrinseco (nei vettori) Vettore Esigenze per la riproduzione esigenze di temperatura e umidità contatto con l uomo suscettibilità all infezione comportamento nella puntura e nel riposo capacità di volo distribuzione stagionale diapausa longevità capacità di sviluppare determinate reazioni Uomo Organizzazione sociale (urbana/rurale) qualità delle abitazioni del drenaggio del rifornimento idrico ecc. occupazione tipo di agricoltura (irrigazione ecc.) movimenti di popolazione (migrazione, nomadismo) immunità misure di intervento (sui parassiti, sui vettori o sull ambiente) Ambiente fisico Temperatura umidità precipitazioni vento falda idrica suolo uso di insetticidi altitudine topografia Altri fattori biologici Predatori e parassiti dei vettori agenti patogeni genetica