Impatto della non-proporzionalità dei rischi in un'analisi di mediazione su dati di sopravvivenza

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Flaviano Giannini
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1 Impatto della non-proporzionalità dei rischi in un'analisi di mediazione su dati di sopravvivenza D Zugna, F Fasanelli, L Richiardi Unità di Epidemiologia dei Tumori, Dip. di Scienze Mediche, Università di Torino, Italia AIE, Torino 2016

2 Framework NINFEA: coorte di 7500 mamme e bambini seguiti a partire dalla gravidanza con lo scopo di identicare potenziali fattori di rischio per la salute del bambino dalla prima infanzia no all'età adulta Quanto dell'eetto del BMI materno all'inizio della gravidanza sulla durata gestazionale è spiegato dal diabete gestazionale? BMI Diabete gestazionale S(t) BMI<18.5 BMI: [18.5,25) BMI:[25 30) BMI:30+ p<0.001 S(t) No Yes p< Gestational age Gestational age BMI Diabete <18.5 [ ) [25-30) 30+ No 473(94.4) 3803(93.1) 693(87.1) 232(83.2) Yes 28(5.6) 282(6.9) 103(12.9) 47(16.8)

3 T ama : tempo di sopravvivenza controfattuale λ Ta (t) λ Ta (t) = [λ TaMa (t) λ TaMa (t)] + [λ T ama (t) λ T a Ma (t)] λ Ta (t)/λ Ta (t) = [λ TaMa (t)/λ TaMa (t)] [λ T ama (t)/λ T a Ma (t)] Identicazione e stima consistente dell'eetto totale: 1. T am A C 2. mis-specicazione del modello per T am Identicazione e stima consistente dell'eetto diretto ed indiretto: 1. T am A C 2. T am M (A, C) 3. M a A C 4. T am M a C 5. no mis-specicazione del modello per T am ed M

4 Eetto totale: modello di Cox Modello di Cox: λ(t, x, β) = λ 0 (t)exp(β 0 + β 1 x 1 + β 2 x β px p) Variabile β HR 95% CI Unit increase BMI Diabete/ipertensione Fumo Parità Educazione Residui di Schoenfeld Variabile p Unit increase BMI 0.01 Diabete/ipertensione <0.001 Fumo 0.08 Parità 0.05 Educazione 0.92 GLOBALE <0.001

5 Eetto totale: modello additivo di Aalen Modello di Aalen: λ(t, x, γ(t)) = γ 0 (t) + γ 1 (t)x 1 + γ 2 (t)x γ px p Λ(t, x, γ(t)) = t 0 λ(u, x, γ(u))du = p k=0 x t k 0 γ k(u)du = p k=0 x kγ k (t) mbmi_pre disease_pregrav Variabile γ 95% CI Fumo ,0.001 Parità ,0.007 Educazione ,0.002

6 Eetto totale: modello di Cox-Aalen Modello di Cox-Aalen: λ(t, x, z, γ(t), β) = (x γ(t))exp(z β) mbmi_pre disease_pregrav Variabile β 95% CI HR 95% CI Fumo , ,1.07 Parità , ,1.34 Educazione , ,1.10

7 Eetto diretto ed indiretto: approccio unicato di Lange(2012) Modello di Cox: λ(t am a ) = λ 0 (t)exp(c 0 + c 1 a + c 2 a + c 3 aa ) Eetto diretto: λ(t am a )/λ(t a M a ) = exp[c 1(a a ) + c 3 a (a a )] Eetto indiretto: λ(t ama )/λ(t am a ) = exp[c 2 (a a ) + c 3 a(a a )] Modello di Aalen: λ(t am a ) = γ 0 (t) + c 1 a + c 2 a + c 3 aa Eetto diretto: λ(t am a ) λ(t a M a ) = c 1(a a ) + c 3 a (a a ) Eetto indiretto: λ(t ama ) λ(t am a ) = c 2 (a a ) + c 3 a(a a ) W i = P (A=A i ) P (M=M i A=A i,c=c i) P (A=A i C=C i ) P (M=M i A=A i,c=c i )

8 Eetto diretto ed indiretto: approccio unicato di Lange(2012) Modello di Cox con eetti costanti DE 95% CI IE 95% CI < , ,1.04 [25 30) , , , ,1.03 Modello di Aalen con eetti costanti DEX % CI IEX % CI < 18.5 [ ) , ,31.5 [25 30) [ ) , , [ ) , ,51.1

9 Eetto diretto ed indiretto tempo-dipendenti Modello di Aalen Eetto diretto: λ(t am a ) λ(t a M a ) = c 1(t)(a a ) Eetto indiretto: λ(t ama ) λ(t am a ) = c 2 (t)(a a ) factor(bmi)1 factor(bmi)2 factor(bmi) factor(bmistar)1 factor(bmistar)2 factor(bmistar)

10 Conclusioni La mis-specicazione del modello per stimare l'eetto totale comporta la successiva mis-specicazione del modello per stimare l'eetto diretto ed indiretto Necessità di estendere i metodi propri dell'analisi di mediazione nell'ambito della sopravvivenza per considerare gli eetti tempo-dipendenti delle variabili Confronto tra metodologie diverse (approccio di Lange ed approccio basato sui pesi con molteplici modelli di sopravvivenza) per valutare potenziali distorsioni e la relativa robustezza

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