Psicofarmacologia dell Autismo

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1 Antonio M. Persico Magda Verdecchia Unità Ambulatoriale di Neuropsichiatria Infantile e dell Adolescenza Laboratorio di Psichiatria Molecolare & Neurogenetica Università Campus Bio-Medico di Roma Psicofarmacologia dell Autismo Corso di Formazione: Strumenti per la sorveglianza e la presa in carico dei soggetti autistici: il ruolo dei pediatri Istituto Superiore di Sanità (Roma), 29 Novembre 2013

2 Trattamento farmacologico delle co-morbidità nell autismo Possibili sintomi bersaglio: Auto- ed etero-aggressività, irritabilità Iperattività/impulsività Crisi di agitazione psicomotoria Comportamenti stereotipati e ripetitivi Insonnia Epilessia

3 Ipersensibilità ai farmaci in molti pazienti autistici 100 Prolattinemia (ng/ml) Dosaggio di risperidone (1 mg/ml) in gocce 1+1

4 Ipersensibilità ai farmaci in molti pazienti autistici 1) Avviare il trattamento con un dosaggio iniziale pari a ¼ - ½ del dosaggio iniziale raccomandato per un soggetto di pari età con sviluppo tipico 2) Preferire sempre, laddove disponibile, la formulazione in gocce, che permette di definire più accuratamente il dosaggio e di evitare problemi connessi con la deglutizione delle compresse. Seconda scelta: compresse orodispersibili

5 Psicofarmacologia pediatrica: pochi studi e non tutti equivalenti! Gli studi randomizzati controllati, condotti su campioni di dimensione rappresentativa (N>30, età < 13 anni) e diagnosticati con ADOS e/o ADI-R sono relativamente pochi. Uno studio aperto ha una funzione esplorativa, ossia può giustificare l avvio di uno studio randomizzato controllato, ma da solo non giustifica la prescrizione di un farmaco in ambito clinico. Attenzione all uso off-label! Ciò nonostante la polifarmacologia è la regola, specie nei pazienti a basso funzionamento.

6 Studi condotti dopo l anno l 2000 su N>30 N pazienti con autismo di età<13 anni e con ADOS e/o ADI-R Farmaci Studi r. c. Studi prospettici Studi retrospettivi Totale Letteratura Antipsicotici SSRIs Psicostimolanti e altri farmaci per l iperattività Secretina Dieta e/o altro Approccio diagnostico Diagnosi Clinica DSM-IV con ADI-R e/o ADOS Durata Trattamento mesi mesi mesi >12 mesi

7 (1) Aggressività o comportamenti problema : epidemiologia Presente nel 10-15% dei soggetti con disabilità cognitiva, ma aumenta molto durante l adolescenza Emerson et al. Res Dev Disabilities 22:77-93, 2001.

8 (2) Aggressività o comportamenti problema e comunicazione 100% 80% 60% 40% Linguaggio fluente Parole, frasi brevi Nessun Linguaggio 20% 0% Etero-aggressività Aggression Auto-aggressività SIB

9 (3) Aggressività o comportamenti problema e basso funzionamento Caratteristiche associate a maggiore aggressività o comportamenti problema nell autismo: Scarsa o assente capacità di comunicazione Sesso maschile (O.R. circa 2,3) Disabilità cognitiva moderata o grave Maggiore disabilità fisica Autismo a basso funzionamento, ossia ad alto quoziente di disabilità

10 (4) Aggressività: cause comuni in soggetti con autismo Dolore misconosciuto, costipazione, crisi epilettiche, ipoglicemia. Ridotta capacità di comunicare ed esprimere desideri e/o bisogni. Ridotta capacità di comprendere le azioni e le loro conseguenze. Ridotte abilità imitative. Comportamento appreso per ottenere benefici; conflittualitàcon i pari e con le figure di riferimento. Disfunzione psicosociale. Co-morbidità psichiatrica: ADHD, d. oppositivo-provocatorio, psicosi, depressione, mania, ideazioni suicide/omicide. Nazeer A., Pediatr Clin N Am 58: 85 97, 2011

11 Co-morbidità tra autismo e ADHD o Disturbo Oppositivo-Provocatorio 0.5 Proporzione affetti ADHD Oppositivo Provocatorio Disturbi della sfera emotiva

12 Co-morbidità tra autismo e altri disturbi or more

13 (5) Aggressività: trattamento farmacologico in soggetti con autismo I sistemi dopaminergici, noradrenergici, serotoninergici e oppiacei endogeni sono coinvolti nei comportamenti di aggressività. Uno studio di revisione di 21 trials riguardanti 12 differenti farmaci attesta che solamente il risperidone e il metilfenidato sono efficaci; tuttavia lo studio èstato pubblicato prima dell approvazione da parte della FDA dell aripiprazolo per il trattamento dell aggressività nell autismo. Parikh MS, Kolevzon A, Hollander E. Psychopharmacology of aggression in children and adolescents with autism: a critical review of efficacy and tolerability. J Child Adolesc Psychopharmacol 2008;18:

14 Aggressività Farmaco Efficacia Evidenze scientifiche Effetti collaterali comuni antipsicotici Aloperidolo Efficace Miglioramento delle crisi di rabbia, dell iperattività, del ritiro sociale, delle stereotipie, dell apprendimento e delle competenze linguistiche. Risperidone Efficace Miglioramento dell aggressivitàe dell irritabilità Aripiprazolo Efficace Approvazione della FDA per il trattamento dell irritabilitànell autismo (6-17 anni) Olanzapina Risultato incerto Alcuni studi aperti e case reports Disturbi del movimento inclusa la discinesia tardiva,sindrome metabolica Aumento dell appetito, sedazione, sindrome metabolica Aumento dell appetito, sedazione, sindrome metabolica Aumento dell appetito, sedazione, sindrome metabolica

15 Farmaco Efficacia Evidenze scientifiche Effetti collaterali comuni Stabilizzanti dell umore Sodio valproato, lamotrigina Efficaci (?) Inibitori selettivi del reuptake della serotonina Fluoxetina ed altri SSRI Psicostimolanti Nessuna Necessari ulteriori studi per supportare le evidenze Aumento di peso, irritabilità Nessuna evidenza di efficacia Mal di testa, diarrea, aumento di peso Metilfenidato Efficace Utile nel trattamento dell aggressivitàassociata con impulsività e iperattività a2-agonisti Clonidina Efficace (?) Un solo studio randomizzato controllato Antagonisti dei recettori per gli oppioidi Aggressività Naltrexone Efficace Utile soprattutto come II scelta per l autoaggressività Irritabilità, insonnia, anoressia, aggressività paradossa Sedazione e ipotensione Modesti e transitori

16 Iperattività/Impulsivit /Impulsività Farmaco Efficacia Evidenze scientifiche Effetti collaterali comuni Psicostimolanti Metilfenidato Efficace Numerosi studi doppio cieco e aperti; iperattività e impulsività migliorano in misura maggiore rispetto alla disattenzione Non stimolanti Atomoxetina Efficace Numerosi studi aperti. Un solo studio in doppio cieco a-agonisti Clonidina Risultati incerti Due studi r.c. Risultati variabili ma entrambi dimostrano un miglioramento riferito dai genitori Irritabilità, disforia, stereotipie, aggressività paradossa Sedazione, irritabilità, costipazione, nausea Sedazione Guanfacina Efficace Studi aperti e una review Irritabilità e agitazione

17 Comportamenti ripetitivi Farmaco Efficacia Evidenze scientifiche Effetti collaterali comuni SSRIs Fluoxetina Efficace A basse dosi riduce i comportamenti ripetitivi. Citalopram Non efficace Uno studio multicentrico sponsorizzato dal National Institute of Health (12 sett) Antipsicotici atipici Risperidone Efficace Studio RUPP: Miglioramento nei comportamenti restrittivi e stereotipati (C-YBOCS) Stabilizzanti dell umore Mal di testa, diarrea, aumento di peso Ipereccitabilità, impulsività, diarrea Aumento di peso Sodio valproato Efficace DC, PC trial (8 sett) Aumento di peso, irritabilità

18 Risperidone Approvato dal Min. Salute per il trattamento dell irritabilità e dell aggressività nei bambini con autismo di età > 5 anni Ref. Studio N Età (anni) RUPPAN (2002) Shea et al. (2004) RUPPAN (2005) Dose media (mg/die) Misure Efficacia su: 8 sett., DC ABC CGI Irritabilità, stereotipie ed iperattività Re-analisi a 8 sett. Re-analisi a 4 mesi ABC, N- CBRF ABC CGI irritabilità Irritabilità, stereotipie, iperattività, insicurezza e ansia, ipersensibilità, ritiro sociale, linguaggio

19 Risperidone Ref. Studio N Età (anni) McDougle et al. (2005) Troost et al. (2005) Nagaraj et al. (2006) Luby et al. (2006) Re-analisi del RUPPAN (8 sett) 24 sett OL, 8- sett DC Dose media (mg/die) Misure Efficacia su: CY-BOCS Sintomi senso-motori, reazioni emotive disfunzionali e stereotipie ABC CGI-I 6 mesi, DC CARS C- GAS Irritabilità+ miglioramento globale (CGI) Miglioramento complessivo 6 mesi, DC CARS Migliorati i sintomi nucleari

20 Risperidone Ref. Studio N Età (anni) Pandina et al. (2007) Aman et al. (2008) Miral S et al. (2008) Kent et al. (2013) Re-analisi RUPPAN (8 sett) Dose media (mg/die) Misure ABC (scala iperattività) 8-sett DC Test neuropsicologici 12-sett DC, risperidone/ alloperidolo ABC RF-RLRS 27-29, DC / 1.25 ABC-I; CGI-S; CY-BOCS Efficacia su: Iperattività, aggressività, irritabilità Apprendimento verbale e memoria spaziale; assenza di deterioramento cognitivo Sintomi comportamentali e relazionali (piùefficace dell aloperidolo) Miglioramento significativo in tutte le scale con dose piùalta

21 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Efficacia del risperidone Efficacia del risperidone sull irritabilit irritabilità Pandina 2007 troost 2005 RUPPAN 2005 Shea 2004 RUPPAN 2002 Dimensione dell'effetto

22 Mantenimento della risposta terapeutica dopo sei mesi di terapia Mc Dougle CJ et al., Am. J. Psychiatry 162:1142-8, 2005.

23 Ref. Studio N Età (anni) Aripiprazolo Approvato nel 2009 dalla FDA per il trattamento dell irritabilità associata all autismo Varni et al. (2012) Marcus et al. (2011) Marcus et al. (2011) 8 sett, DC 166 (dose fissa) 47 (dose flessibile) Dose media (mg/die) Misure ed efficacia Miglioramento della qualitàdi vita in pazienti con irritabilitàl(3 PedsQL)). 52 sett, OL Sicuro e ben tollerato nel trattamento a lungo termine. Controllare il peso corporeo. 52 sett, OL Miglioramento dell irritabilità (ABC,CGI) Owen et al. (2009) Marcus et al. (2009) 8 sett, DC Efficace, generalmente sicuro e ben tollerato (ABC,CGI) 8 sett, DC Efficace, generalmente sicuro e ben tollerato (ABC,CGI)

24 Efficacia dell aripiprazolo sull irritabilit irritabilità Effetto = 0,57 0,90 Marcus et al 2009

25 Aripiprazolo: effetti collaterali 8 6 Numero di partecipanti che hanno abbandonato lo studio per effetti collaterali frequenti Effetti collaterali frequenti Sedazione Scialorrea Aumento della irritabilità Sonnolenza/astenia placebo 5 mgs 10 mgs 15 mgs Marcus et al 2009

26 Aripiprazolo: dose flessibile o fissa? Aman et al, J Child Adol Psychopharm 2010

27 Aumento di peso con risperidone e aripiprazolo a 8 settimane 3 kgs change from baseline 2,5 2 1,5 1 0,5 0 placebo aripiperazone Placebo Risperidone Placebo Aripiprazolo McCrasken et al 2002 Marcus et al 2009

28 Psicostimolanti Ref. e Farmaco Studio N Età (anni) RUPPAN (2005) Metilfenidato RUPPAN (2009) Metilfenidato Ghuman et al. (2009) Metilfenidato Arnold et al. (2006) Atomoxetina Harfterkamp et al. (2012) Atomoxetina 2sett DC 8sett OL Re-analisi 4 sett DC Dose media (mg/kg) Misure ABC (scala iperattività), CGI Efficacia su: Iperattività JAMES Iperattività, attenzione condivisa, stato affettivo 4 sett DC CPRS-R-SMIV- ADHD DC ABC (scala iperattività) 8 sett DC ,2 ADHD-RS; CGI- ADHD-I; CTRS-R:S Iperattività Iperattività Iperattività

29 Autismo e ADHD: effetto di metilfenidato e atomoxetina 1 N=12 N=13 Effect size 0,8 0,6 0,4 0,2 0 N~62 RUPPAN 2005 RUPPAN 2009 Ghuman 2009 Arnold 2009

30 Psicostimolanti ed effetti collaterali Metilfenidato 10-15% di sospensioni per: Irritabilità Letargia Abbassamento del tono dell umore Abulia Esacerbazione del ritiro sociale Stereotipie Epigastralgie Insonnia Labilità emotiva Atomoxetina Perdita di peso Astenia, affaticabilità Tachicardia Insonnia terminale

31 Bloccanti selettivi del reuptake della serotonina (SSRIs) Ref. Farmaco Studio N Età (anni) Remington et al. (2001) Clomipramina/A loperidolo Dose media (mg/die) Misure Efficacia: 7-sett DC 36 < ABC Nessuna Niederhofer et al. (2003) Tianeptina 12-sett DC ABC, CPRS Miglioramento complessivo Hollander et al. (2005) Fluoxetina 8-sett DC, 4- sett washout, 8- sett DC CY- BOCS Riduzione stereotipie King et al. (2009) Scahill et al. (2012) Escitalopram 12-sett DC CY- BOCS- PDD, CGI Citalopram Continuazio ne del precedente 149 media 9..3 (±3.12) Nessun miglioramento

32 Inefficacia dell escitalopram (King et al 2009) Proporzione di pazienti molto migliorati Punteggi CYBOCS obsessivo-compulsivi

33 Ref. e Farmaco N Età (anni) Hellings et al. (2005) Valproato Stabilizzanti dell umore sett, DC Durata Dose media Misure Efficacia su: 20 mg/kg ABC-I (overt aggression scale) Nessuna su aggressività Hollander et al. (2006) Valproato Hollander et al. (2010) Valproato Wasserman et al. (2006) Levetiracetam Belsito et al. (2001) Lamotrigina 13 8 sett, DC sett, DC sett, DC sett, DC mg mg BID adattata C-YBOCS ABC-I, CGI-I mg CGI-I, ABC-I, CY-BOCS, CRSR Stereotipie e compulsioni Irritabilità Nessuna su impulsività, iperattivitàe stereotipie 5 mg/kg ABC-I Nessuna su tutti i sintomi di autismo

34 Effetto paradosso: Benzodiazepine ed effetto paradosso Crisi di agitazione psicomotoria Iperattività/impulsività Aggressività, irritabilità, crisi di rabbia Ansia Persistenza di trasportatori transmembrana del cloro che producono un eccesso di cloro intracellulare simile a quello presente in epoca prenatale, così che l apertura dei recettori GABA provoca depolarizzazione anziché iperpolarizzazione

35 Nell autismo sono state dimostrate: (1) anomalie del ritmo circadiano Melatonina (2) bassi livelli di melatonina e/o di derivati della melatonina (3) correlazione tra livelli di melatonina e comportamenti autistici (4) anomalie genetiche che possono contribuire al deficit di produzione di melatonina o che possono alterare la funzionalitàdei recettori in una piccola percentuale di pazienti con ASD Dal punto di vista farmacologico, l assunzione di melatonina provoca: un miglioramento della latenza di addormentamento e della durata complessiva del sonno, meno efficace sui risvegli notturni (18 studi di cui 5 RCT). un miglioramento del comportamento durante il giorno (6 studi) Indicazione clinica: melatonina 3 mg per addormentamento; melatonina retard per durata del sonno/risvegli notturni

36 Studi randomizzati controllati di terapie inefficaci Secretina: Nessuno di 7 studi randomizzati e controllati attesta miglioramenti statisticamente significativi nelle competenze linguistiche, cognitive o nei sintomi nucleari del disturbo autistico NON FUNZIONA!

37 Studi randomizzati controllati di terapie inefficaci Studi N Farmaco Età Misure Risultati Munasinghe et al. (2010) 43 Handen et al. (2009) Enzimi digestivi 125 Immunoglobuline umane 3-8 GBRS, ARS, Rescorla Language Dev. Survey 2-17 Sintomi g.i. ABC, CGI-I Nessun miglioramento Nessun miglioramento King et al. (2001) Kern et al. (2001) 39 Amantadina 5-19 ABC, CGI Nessun miglioramento 37 N,N-dimetilglicina 3-11 Vineland, ABC Nessun miglioramento

38 Studi randomizzati controllati di terapie da sottoporre ad ulteriori conferme Studi N Farmaco Età Misure Possibile efficacia su: Akhondzadeh et al. (2010) 40 Chez et al. (2002) Risperidone+ Pentossifillina 31 L-Carnosina 4-9 CARS, GARS, CGI 4-12 ABC-C Letargia/ritiro sociale, stereotipie, iperattivitàe difficoltà di linguaggio Comunicazione (GARS) Chez et al. (2004) 32 Rivastigmina tartrato 4-12 CARS, GARS, CRS Linguaggio espressivo e comportamenti autistici Rossignol et al. (2009) 62 Ossigeno iperbarico 2-7 CGI, ABC, ATEC Punteggio totale (ABC), presenza sensorio-cognitiva (ATEC)

39 Alcune considerazioni conclusive L efficacia della terapia psicofarmacologica nell autismo è comprovata, ma al tempo stesso limitata. L intervento farmacologico deve sempre essere inserito all interno di un progetto terapeutico multidisciplinare personalizzato. La valutazione di eventuali co-morbiditàorganiche e psichiatriche rappresenta un punto di partenza imprescindibile. Bisogna monitorare nel tempo sia il miglioramento sintomatologoci, sia eventuali effetti collaterali. Bisogna essere sempre pronti a riconsiderare la propria prescrizione farmacologica sulla base della risposta del singolo paziente.

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41 versione italiana di

42 Epilessia e Autismo

43 Diagnosis of Epilepsy in persons with ASD can be tricky Epilepsy specialist may say: Nonconvulsive seizures in persons on the Autism Spectrum may look like common behaviors seen in other Autistic people. Autism specialist may say: Video-EEG monitoring studies reveal that children may display a variety of behaviors that closely mimic epileptic seizures.

44 Autismo ed epilessia La prevalenza di epilessia nei bambini è del 2-3% Crisi epilettiche si verificano nel 30% circa dei soggetti con autismo (7%-46%). L incidenza di epilessia è particolarmente elevata nei soggetti autistici con disabilità intellettiva severa, nelle femmine, in presenza di un deficit di linguaggio specie di tipo recettivo e di un autismo generalmente più grave con livelli di adattamento sociale molto bassi (causa o effetto?). Anomalie EEG sono presenti nel 35-65% dei pazienti autistici

45 Autismo ed epilessia Distribuzione bimodale: Un picco nell infanzia prima dei 5 anni e uno in adolescenza Più elevato tasso di mortalità rispetto a bambini epilettici senza ASD L epilessia persiste nella maggior parte dei pazienti nell età adulta (remissione 16%)

46 Autismo ed epilessia: età d esorodio 1-5 anni (70%) anni (20%) >18 anni (10%) Bolton et al., Br J Psych 198:289, 2011

47 Autismo ed epilessia In alcuni casi, l epilessia insorge prima dell autismo, mentre in altri casi avviene l opposto. L epilessia è più comune nei bambini che presentano una regressione del linguaggio dopo i 3 anni L eventuale correlazione tra regressione autistica (30% dei casi) e tracciato EEG epilettiforme è controversa, mentre è molto frequente nel disturbo disintegrativo dell infanzia (70%) e nella sindrome di Rett.

48 Disturbo Autistico Epilessia clinica in adolescenza in più di 1/3 dei pazienti Sindrome di Asperger il 5-10% dei pazienti presenta epilessia nell infanzia Disturbi Pervasivi NAS Rischio di epilessia correlato alla sottostante disfunzione cerebrale Disturbo disintegrativo Rischio per epilessia del 70% Sindrome di Rett Rischio per epilessia maggiore del 90%

49 Autismo ed epilessia L autismo idiopatico va distinto dalle encefalopatie epilettiche, forme in cui le anomalie epilettiformi sono ritenute la causa della progressiva alterazione della funzioni cerebrali, ossia: Encefalopatia mioclonica precoce Sindrome di West Sindrome di Dravet Sindrome di Ohtahara Stato mioclonico in encefalopatie non-progressive Sindrome di Lennaux-Gastaut Sindrome di Landau-Kleffner (stato epilettico durante il sonno a onde lente) Epilessia con punta-onda continui durante il sonno a onde lente Forme più spesso associate a quadri simil-autistici

50 Forme Sintomatiche In casi selezionati, una malattia genetica e/o metabolica può essere substrato di entrambe. Alcuni esempi: Sindrome di Dravet Malattie mitocondriali Disturbi del metabolismo energetico (Ossidazione degli acidi grassi, Glucogenosi, ecc,) Disturbi del metabolismo dei folati

51 Associazioni genetiche Sindrome dell X-Fragile, Sindrome di Down* Sindrome di Angelman* Sclerosi Tuberosa* Malattie mitocondriali* Altre malattie metaboliche/sindromi genetiche* *Spesso associate ad epilessia: nel 40% dei bambini con ASD ed epilessia si riscontrano anomalie agli esami genetici

52 Sindrome di Landau-Kleffner: 1) regressione dopo i tre anni di età nel 90% dei casi (picco a 5-7 anni) 2) regressione linguistica severa (AGNOSIA VERBALE UDITIVA), no importante regressione comportamentale, sociale, cognitiva 3) EEG: punte bilaterali temporo-parietali, onde, scariche di punte/onda, più attivo durante il sonno 4) Crisi epilettiche presenti nel 75% dei casi Regressione nel Disturbo Autistico (30% dei casi): 1) regressione prima dei tre anni di età 2) regressione comportamentale e sociale severa, molto meno linguistica (perdono di solito poche parole singole, raramente frasi brevi) 3) Quadro EEG molto variabile, spesso negativo, non necessariamente con spikes sulle regioni temporali o molto più attivo durante il sonno 4) Crisi epilettiche in una minoranza di casi.

53 Sindrome di Landau-Kleffner EEG di veglia EEG di sonno

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55 TRATTAMENTO Trattamento FARMACOLOGICO farmacologico BZD ad alte dosi Farmaci AED standard Steroidi Modulazione immunitaria

56 Sindrome di Landau-Kleffner EEG pre-trattamento EEG post-trattamento con prednisone

57 Autismo ed epilessia semeiologia delle crisi Diagnosi complicata poiché le crisi possono essere confuse con i comportamenti tipici della sindrome autistica (es. non risponde se chiamato) Possibili tutti i tipi di crisi - Studio svedese: crisi parziali complesse, assenze atipiche, crisi miocloniche e tonico-cloniche più frequenti - Studio americano: crisi tonico-cloniche e assenze atipiche più comuni -Altri studi: crisi parziali complesse con punte centro-temporali più comuni

58 EEG Più tracciati negativi non escludono un epilessia Anomalie EEG riportate in una percentuale variabile dal 13 all 83% dei casi, variabilità che dipende dal tipo di studio e di tecnica utilizzata: a- registrazione EEG di un ora: 14% b- registrazioni notturne: 46%

59 Monitoraggio EEG prolungato Permette di discriminare manifestazioni epilettiche e non epilettiche Utile per classificare il tipo di crisi Utile per stabilirne la frequenza Permette di registrare anomalie parossistiche a comparsa notturna

60 QUALE TRATTAMENTO? Non vi è consenso sul miglior trattamento per l epilessia nelle persone con ASD Ad oggi, assenza di studi dedicati. Il trattamento medico dell epilessia nell autismo è simile a quello degli altri bambini con epilessia

61 Strategie terapeutiche

62 FARMACI ANTIEPILETTICI

63 Antiepilettici di prima generazione NOME (PRINCIPIO ATTIVO) Bromidi PHB PHT ESM CBZ VPA APPROVAZIONE USA 1857* * 1953 (approv. FDA)-1938*

64 Antiepilettici di nuova generazione NOME (PRINCIPIO ATTIVO) FBM, GBP LTG TGB, TPM LEV OXC, ZNS PGB LCM VGB** RFN CBM EZG APPROVAZIONE USA

65 MECCANISMI MOLECOLARI DEI FARMACI ANTIEPILETTICI 1. Riduzione dell attività del canale del Na+ voltaggiodipendente 2. Potenziamento della neurotrasmissione GABAergica 3. Riduzione dell attività del canale del Ca2+ voltaggiodipendente di tipo T 4. Riduzione dell attività della neurotrasmissione glutammatergica

66 PRINCIPALI MECCANISMI D AZIONE DEI FARMACI ANTIEPILETTICI

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68 Scelta del Farmaco Antiepilettico Considerazioni: Tipo di crisi Sindrome epilettica Efficacia Costo Profilo farmacocinetico Effetti collaterali Condizioni mediche del paziente (ad es. Effetti benefici o deleteri sulle condizioni in comorbidità)

69 INDICAZIONI TERAPEUTICHE

70 Indicazioni all uso di Nuovi AEDs Il farmaco di elezione (tipicamente VPA o CBZ) è stato inefficace Un farmaco di 1a generazione può interagire con altri farmaci I farmaci di 1a generazione più indicati sono controindicati I farmaci di 1a generazione sarebbero mal tollerati Il paziente è una donna in età fertile (sebbene la sicurezza dei nuovi AEDs in gravidanza non sia ben stabilita) (NICE Guidelines)

71 Posologia,eventi avversi e tossicità nei bambini

72 Posologia,eventi avversi e tossicità nei bambini

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74 AEDs e aggravamento di alcune crisi/sindromi

75 CONCLUSIONI Assenza di trial clinici, pertanto, non raccomandazioni definite circa il trattamento. Alcuni studi riportano un miglioramento del linguaggio nella LKS e nell autismo in risposta agli AEDs (spp. valproato, etosuccimide, benzodiazepine) Studio basato su autovalutazione dei genitori: uso combinato di terapie convenzionali e non convenzionali (queste ultime ritenute più sicure). Tra i farmaci ritenuti più efficaci e meglio tollerati: LTG, Levetiracetam, VPA, Etosuccimide. Tra le terapie dietetiche: dieta chetogenica e Atkins modificata

76 CONCLUSIONI Circa il 45-50% dei bambini con epilessia ed ASD è farmacoresistente La resezione chirurgica dei bambini con autismo e crisi resistenti può migliorare l epilessia e +/- i sintomi autistici Alcuni studi riportano una risposta positiva alla terapia con SVI sovrapponibile a quella dei pazienti senza ASD con maggiore miglioramento della QdV rispetto a questi; 1 studio sulla transezione subpiale miglioramento del linguaggio e del comportamento

77 CONCLUSIONI Alcuni studi suggeriscono che le scariche epilettiformi all EEG in assenza di crisi cliniche possono causare compromissione cognitiva e comportamentale Possono i farmaci anti-epilettici essere prescritti a bambini con autismo, regressione del linguaggio e anomalie EEG subcliniche? Pochi dati disponibili sulla risposta al trattamento di bambini con attività epilettiforme all EEG senza crisi cliniche

78 CONCLUSIONI L assenza di crisi in presenza di un elevata prevalenza di anomalie EEG parossisstiche epiletticho nei bambini con ASD devono essere monitorizzate in un Centro Specializzato

79 Cosa si sapeva prima: La scelta del farmaco nel trattamento dell epilessia deve tener conto della sindrome epilettica e del tipo di crisi I farmaci antiepilettici possono anche peggiorare alcuni tipi di crisi Cosa sappiamo adesso: I farmaci di nuova generazione differiscono dai «vecchi farmaci» per farmacocinetica, interazioni ed effetti collaterali. I farmaci di nuova generazione rappresentano un complemento ai nuovi farmaci Cosa ci attendiamo nel futuro: Studi controllati randomizzati specifici per l autismo, che tengano anche conto degli effetti collaterali sulle funzioni cognitive e sul comportamento

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81 Psicofarmacologia molecolare personalizzata: una rivoluzione silenziosa in atto Psicofarmacologia non-specifica Terapia molecolare personalizzata Sintomi nucleari dell autismo

82 Sindrome di Rett [MeCP2] Sindrome Fisiopatologia Farmaco Meccanismo terapeutico Studio clinico (n. NCT) Delezione 22q13/Sindrome di Phelan- McDermid [SHANK3] Sindrome dell X fragile [FMR1] Sindrome dell X fragile ed autismo idiopatico [neuroinfiammazione] Sclerosi tuberosa [TSC1/TSC2] Anomala regolazione dell espressione genica, che interferisce con la crescita neuritica e la sinaptogenesi Alterata impalcatura dell elemento postsinaptico, che cause una diminuzione delle spine dendritiche e della sinaptogenesi Eccessiva traduzione di alcuni mrna nelle spine dendritiche (1-3) IGF1 [Mecasermin, Increlex] MPEP Fenobam STX107 Promuove la crescita neuritica e la sinaptogenesi Antagonisti del recettore mglur , Nessuno , AFQ056 [Mavoglurant] , , , , , RO , , STX209 [Arbaclofen] Agonista del recettore , , GABA-B (interrotto), CX516 [Ampalex] Modulazione allosterica positiva dei recettori AMPA Attivazione microgliale Inibizione della microglia Aumentata espressione ed attività della Minociclina Inibizione della MMP , MMP9 Disinibizione della via biochimica di mtor Rapamicina [Sirolimus] Inibizione di mtor Autismo con macrocefalia (PTEN) Neurofibromatosi (NF1) Varianti geniche nel gene OXTR, che codifica il recettore per l ossitocina CNV localizzati nella regione 15q11-13, che coinvolgono i geni GABRB3, GABRA5 e GABRG3 (autismo ed epilessia) Everolimus [RAD001, Afinitor] Disinibizione dell attività di RAS & della via biochimica di mtor Lovastatina Inibizione dell attività di RAS Ridotta attività dell ossitocina Ossitocina Aumentata attività dell ossitocina Effetto eccitatorio del GABA dovuto ad un elevato livello di cloro intracellulare nei neuroni Bumetanide Potenziamento dell inibizione GABAergica mediante riduzione dei livelli intracellulari di cloro , , , Nessuno , , , , , Vorstman et al, Psychopharmacol, 2013

83 PTEN (ch 10q23) e autismo Ref. Mut. carriers Mutazioni de novo Fenotipo clinico Butler et al., /18 (13m, 5f) con macrocefalia 16,6% H93R (esone 4) D252G (esone 7) F241S (esone 7) Macrocefalia estrema e macrosomia Butler MG et al, J Med Genet, 42:318, 2005

84 L inattivazione di PTEN causa tumori, macrosomia e autismo/ritardo mentale Kwon CH et al, Neuron, 50:377, 2006

85 PTEN and the mtor pathway Traduzione dell mrna Proliferazione cellulare Ma & Blenis, Mol Cell Biol 10:307, 2009

86 La rapamicina recupera il fenotipo PTEN -/- Zhou J et al, J Neurosci 29:1773, 2009

87 La rapamicina recupera il fenotipo PTEN -/- Zhou J et al, J Neurosci 29:1773, 2009

88 Il futuro prossimo: la medicina personalizzata Cellule differenziate Cellule staminali (1-3) IGF1 MPEP (antagonista mglur5 ) Rapamycin (inibitore di mtor)