Epidemiologia delle epatiti virali in Italia (Rassegna)

Transcript

1 Epidemiologia delle epatiti virali in Italia (Rassegna) Giovanni Battista Gaeta, Gianluca Cuomo Unità Epatiti Virali Acute e Croniche, Dipartimento di Malattie Infettive, Seconda Università degli Studi, Napoli INTRODUZIONE Fattori di Rischio di Contagio Le epatiti virali continuano a rappresentare un rilevante problema sanitario e di gestione della sanità pubblica nonostante abbiano cambiato volto negli ultimi anni. Se l incidenza di epatiti acute si è andata notevolmente riducendo (con l eccezione di qualche esplosione epidemica di epatite A), le complicanze di infezioni croniche da virus epatitici B o C contratte in passato riguardano ancora un elevato numero di pazienti. Su questa realtà si innestano problematiche nuove, come l impatto sul nostro sistema sanitario di immigrati da aree di tradizionale endemia per i virus epatitici, il diffondersi di pratiche estetiche, come piercing o tatuaggi che costituiscono nuovi e diffusi fattori di rischio di contagio parenterale, o ancora la coinfezione epatiti croniche-hiv. Una ulteriore problematica emergente è l aumento di portatori di HBV resistente agli anti-virali, che potrebbe portare ad infezioni ex novo da virus resistente. Questa rassegna è focalizzata sulle epatiti B e C, che sono attualmente responsabili della maggioranza dei casi di patologia cronica del fegato. EPATITE B Fino alla metà degli anni 80 l Italia è stata il teatro di una elevata circolazione di HBV. In seguito è iniziato un rapido declino della incidenza di infezioni acute e di prevalenza dei casi di infezioni croniche. Questo fenomeno è da ascriversi a diversi fattori: progressivo miglioramento delle condizioni igieniche (soprattutto uso di siringhe monouso), migliorate condizioni economiche, migliore conoscenza delle vie di trasmissione e migliore prevenzione. Anche la campagna di prevenzione per l infezione da HIV, le cui modalità di trasmissione sono le stesse dell HBV, ha contribuito ad una riduzione di nuovi contagi. Dal 1991 è stata introdotta in Italia la vaccinazione di tutti i neonati e dei dodicenni, che ha fornito ulteriore impulso alla riduzione della circolazione di HBV. Con la politica vaccinale adottata, le due coorti sottoposte a vaccinazione si sono fuse al dodicesimo anno, realizzando una copertura vaccinale teorica da 0 a 24 anni 1. La copertura vaccinale è stata superiore al 90%, tuttavia è probabile che la quota di evasione dall obbligo si concentri proprio nelle classi sociali più svantaggiate e a maggior rischio di contagio. Parallelamente, la proporzione di casi di malattie croniche di fegato attribuiti ad HBV è passata da oltre 50% a circa il 13% dei giorni nostri. L Italia è quindi tra i paesi con livello di endemia basso, caratterizzato da una prevalenza di portatori cronici intorno ad 1,5%, una incidenza di infezioni acute sintomatiche tra 1 e 2/ abitanti/anno e un quasi totale azzeramento delle infezioni in età infantile. Il virus dell epatite B esiste in 8 genotipi (A, B, C, D, E, F, G, H), dei quali il genotipo D è di gran lunga prevalente in Italia (> 90%). In questo contesto, la circolazione del virus avviene prevalentemente per via sessuale e in misura minore attraverso l uso di droghe per via endovenosa. Delle classiche modalità di contagio parenterali, la trasfusione ha oggi un ruolo marginale quale fattore di rischio, ma non azzerato nonostante lo screening dei donatori o del sangue. Uno studio italiano calcola il rischio residuo stimato in circa 13 per milione di unità trasfuse utilizzando per lo screening metodiche immunoenzimatiche. Questo valore è di circa 5 volte superiore a quello di trasmissione di HCV e 10 volte superiore ad HIV. L introduzione di metodiche di amplificazione genica Nucleic Acid Testing (NAT) permette di identificare fino a 72 unità positive per HBV-DNA per milione di unità HBsAg negative 2. Nuovi rischi di contagio hanno preso forza negli ultimi anni. La moda del piercing e del tatuaggio espone un numero crescente di persone a questo rischio parenterale; l esposizione di un numero elevato di persone ad un rischio, anche non particolarmente intenso, rende comunque quel rischio responsabile di un numero elevato di casi di malattia 3. Un aspetto recente del problema è dato dalla intensa immigrazione da aree di elevata endemia per HBV come l Est Europeo, l Africa sub-sahariana, la Cina. Si stimano in circa tre milioni gli immigrati in Italia, con presenza di un buon numero di clandestini che sfuggono a qualsiasi misura di profilassi. Studi su gravide immigrate hanno rilevato una prevalenza di portatrici di HBsAg pari al 6% in Italia 4 e fino al 10% in Grecia 5 (Tab. 1). La prostituzione rappresenta il veicolo frequente di trasmissione della infezione. Genotipi inusuali di HBV per l Italia sono implicati in infezioni da virus importato. Questo fenomeno può avere rilevanza clinica, in quanto è descritta una diversa storia naturale e una diversa sensibilità all interferone tra i vari genotipi. Emerge infine il rischio che possano circolare virus resistenti agli antivirali. Nel mondo è in aumento il numero di soggetti trattati con lamivudina che presentano HBV resistente. La lamivudina è adoperata nei protocolli terapeutici per i pazienti con infezione da HIV, tra i quali circa il 10% è HBV coinfetto in Europa e verosimilmente una proporzione superiore in aree ad alta endemicità per HBV. L esperienza dell HIV ha insegnato che nuove infezioni possono essere causate da virus experienced multiresistenti. Mutazioni di resistenza sono anche possibili in natura, in pazienti mai esposti al farmaco 6. Epatite acuta B Uno specchio del declino della circolazione di HBV è dato dai tassi di incidenza di epatite acuta B rilevati negli ultimi quindici anni dal sistema di sorveglianza SEIEVA (Sistema Epidemiologico Integrato dell Epatite Virale Acuta). Va detto che essi si riferiscono ovviamente ai casi 314 LigandAssay 11 (4) 2006

2 Tabella 1 Prevalenza di HBsAg tra gravide, per area di provenienza a ITALIA n. positive/esaminate (%) Italiane 139/ Immigrate (Asia, Africa, Est-europeo) 35/ GRECIA n. positive/esaminate (%) Greche 46/2705 1,7 Albanesi 36/368 9,8 Altre 13/228 5,7 a) Dati da riferimenti 4 e 5 sintomatici; tuttavia, data la costanza nel tempo delle modalità di rivelazione, ben riflettono l andamento del fenomeno. Oggi l incidenza è intorno ai 2/ casi, concentrati tra i giovani adulti. L incidenza è pressochè azzerata in età neonatale e infantile per effetto della vaccinazione, risultato questo di enorme importanza perché l infezione in età neonatale e infantile presenta un elevato tasso di cronicizzazione. L HBV è responsabile di epatite acuta fulminante, complicanza tipica del paziente adulto, in circa l 1% dei casi 7. Infezione cronica Convenzionalmente, la persistenza di positività per HBsAg per oltre sei mesi denota l infezione cronica. In un contesto nel quale l incidenza di nuove infezioni è ormai ridotta a pochi casi, il pool dei portatori cronici di HBV non è più rifornito di nuovi casi, con due conseguenze clinicamente rilevanti: la prima è che il numero dei portatori tende costantemente a diminuire; la seconda è che l età media dei soggetti aumenta ed essi si selezionano sempre di più per avere una malattia inattiva o lentamente progressiva o la cirrosi. Si stima che il circa il 50% dei portatori cronici del virus siano portatori inattivi, carattterizzati da valori di aminotransferasi costantemente normali e minima ( UI/ml) o non determinabile replicazione virale. La condizione di portatore inattivo è caratterizzata da stabilità: seguito per trenta anni, un gruppo di questi soggetti ha mostrato solo eccezionalmente eventi legati alla malattia epatica 8. L impatto dei mutamenti epidemiologici sulla presentazione clinica della epatite cronica è stato epocale. I pazienti che vediamo oggi sono nella grande maggioranza anti- HBe positivi, mentre solo il 10-15% è HBeAg positivo. Negli anni 80, il 40% delle epatiti croniche B era HBeAg positivo. In epoca di elevata incidenza di nuove infezioni, un gran numero di casi HBeAg positivi veniva continuamente prodotto; nel tempo, molti di essi hanno sieroconvertito ad anti-hbe raggiungendo lo stato di portatore inattivo, altri con malattia attiva sono morti o sono stati trapiantati. Oggi, in epoca di bassa incidenza, vediamo in prevalenza i vecchi casi sopravviventi, divenuti anti-hbe positivi e con replica virale, affetti da forme meno attive ma con progressione indolente verso la cirrosi o l epatocarcinoma. Coinfezioni Per anni, il più importante cofattore di malattia per i portatori cronici di HBV è stato il virus Delta (HDV) che, attraverso la coinfezione o la superinfezione di un portatore, provoca, rispettivamente, epatiti fulminanti o infezioni croniche rapidamente progressive. La circolazione del virus Delta è diminuita in maniera esponenziale negli ultimi dieci anni, venendogli a mancare l indispensabile substrato biologico di HBV. Attualmente, circa l 8% dei portatori di HBV presenta infezione da HDV, che si associa a presenza di cirrosi nel 40% dei casi 9, 10. Anche in questo caso, l infezione si concentra nei soggetti di età più avanzata (50 anni) ed è ormai rara in età giovanile. Tra i più giovani, associazioni di infezioni si riscontrano ancora in soggetti coinfetti con HIV, il cui fattore di rischio era l uso di droghe per via venosa. L infezione cronica da HCV si associa ad HBV in circa il 7% dei casi e ne modifica il corredo virologico e il decorso clinico 11. Nella quasi totalità dei casi, sono presenti anti- HBe; vi è una reciproca inibizione della replicazione virale, per cui i livelli viremici di entrambi i virus possono essere meno elevati rispetto ai soggetti monoinfetti e possono mostrare reciproche oscillazioni temporali 12. La coinfezione comporta un rischio additivo di epatocarcinoma 13. Dal 4 all 8% dei soggetti HIV-infetti presenta coinfezione con HBV. Dal punto di vista dell epatite B, si stima che il 2% dei soggetti sia coinfetto con HIV. Inoltre, in relazione ai fattori di rischio (sessuale o droga e.v), fino ad un terzo dei pazienti può presentare coinfezione Delta e/o con HCV. La coinfezione HBV /HIV comporta un elevato rischio di progressione e di morte per eventi legati alla epatopatia. La ricerca delle coinfezioni virali è oggi mandatoria nei soggetti con infezione cronica da HBV e con definiti fattori di rischio 14. Proiezioni future In un area a bassa endemia, quale è oggi l Italia, l infezione da HBV va limitandosi sempre più a gruppi a rischio. Se dobbiamo fare nostre le esperienze già in essere in altri Paesi, va attentamente valutato l impatto degli immigrati sulla prevalenza di infezioni sul territorio e sullo spettro virologico e clinico della malattia. Il riespandersi della quota di infezioni croniche HBe positive, l introduzione di genotipi HBV inusuali nel nostro Paese, la necessità di un rimodellamento dei programmi vaccinali sono altrettanti scenari possibili. EPATITE C In Italia, la prevalenza di soggetti anti-hcv positivi si ricava da studi di popolazione condotti su aree limitate, non LigandAssay 11 (4)

3 rappresentative della intera realtà nazionale. Tuttavia, questi dati indicano in maniera concorde che la prevalenza è inferiore al 3% nei soggetti di età inferiore ai 50 anni e aumenta con il crescere dell età, con punte di oltre il 40% tra gli ultrasessantenni in alcune aree. In questo ambito, le prevalenze tendono a essere maggiori nel Sud del Paese. Questo dato ha suggerito che HCV circoli in Italia da molte decadi e che spesso causa una malattia benigna, compatibile con una lunga sopravvivenza. Dei soggetti anti-hcv positivi, dal 54 all 87% presenta HCV-RNA nel siero. Tuttavia, una larga percentuale non è eleggibile al trattamento anti-virale per l età avanzata, per l assenza di una malattia epatica rilevante o per comorbidità che controindicano il trattamento (Rivisto in ref.15). Fattori di rischio Il virus è tipicamente trasmesso per via parenterale, come è stato documentato già prima della sua scoperta, attraverso lo studio delle epatiti post-trasfusionali. Dal 1991 i donatori sono stati sottoposti a screening mediante la ricerca di anticorpi anti-hcv (ELISA I generazione). Questa procedura ha notevolmente ridotto l incidenza di epatiti post-trasfusionali. Dal 1991 si sono succedute tre generazioni di test per la ricerca di anticorpi anti-hcv, con miglioramento progressivo della loro sensibilità, portando il rischio stimato di epatite post-trasfusionale a circa 2,5 per milione di unità trafuse 16. Dal giugno 2002 è stato introdotto l obbligo di affiancare alla ricerca degli anticorpi anti- HCV un metodo di screening che utilizzi la biologia molecolare (NAT), con l obiettivo di abbattere ulteriormente il numero dei casi residui di epatite post-trasfusionale C 2. Solo una minoranza dei soggetti con epatite cronica C presenta anamnesi di trasfusioni. Una proporzione variabile depone per un uso di droghe per via endovenosa; la grande maggioranza non presenterà fattori di rischio di contagio individuabili. Studi condotti in Italia hanno dimostrato la grande importanza rivestita dalla diffusione del contagio iatrogeno (uso di siringhe di vetro, interventi chirurgici o odontoiatrici, procedure invasive). Queste vie di trasmissione sono oggi ridotte, ma non completamente abolite. Il numero consistente di soggetti esposto una o più volte a tali procedure provoca ancora un rilevante numero di infezioni da questa fonte. Un recente studio italiano in pazienti con epatite acuta C mostra che l esposizione iatrogena è ancora frequente 17 (Tab. 2). Contrariamente all epatite B, la trasmissione sessuale di HCV è poco efficiente, benché la confezione con HIV ne potenzi il rischio. L uso di droghe per via parenterale costituisce un rischio elevato. Oggi, fino all 80% di tossicodipendenti presenta infezione da HCV, con un tasso di prevalenza proporzionale alla durata della tossicodipendenza. Recentemente è stata posta attenzione anche al rischio di contagio attraverso lo scambio di cannucce per l introduzione nasale di cocaina. Tatuaggi e piercing presentano i rischi già delineati a proposito della epatite B 3. Il riscontro di aggregazioni familiari di portatori cronici di HCV ha fatto ritenere che nelle famiglie si possono realizzare condizioni favorenti la trasmissione dell infezione. Buona parte di queste aggregazioni può essere spiegata dalla esposizione in passato a fonti comune di contagio (per esempio, le siringhe di vetro di cui abbiamo fatto cenno). La coabitazione comporta un rischio di infezione trascurabile legato all utilizzo in comune di rasoi, spazzolini, oggetti che possono provocare lesioni di continuo e che può essere pertanto prevenuto da un opportuna educazione. Una modalità frequente è la puntura accidentale con un ago, a seguito di terapia intramuscolare praticata ad un familiare: sarebbe opportuno che queste iniezioni siano ridotte allo stretto indispensabile e praticate da personale esperto. Nell insieme, il controllo delle vie di contagio ha ridotto l incidenza della infezione da HCV, che ha toccato il suo apice negli anni Epatite Acuta L incidenza di epatite C è difficile da definire accuratamente, in quanto l infezione acuta è spesso asintomatica. Peraltro non esiste un test validato per la diagnosi di infezione acuta, che a tutt oggi si fonda sulla documentazione della sieroconversione ad anti-hcv. Con i limiti già esposti per l epatite acuta B e con la cautela suggerita dalla difficoltà di diagnosi, i dati SEIEVA indicano un calo progressivo di incidenza, fino a 2 casi/ abitanti/anno. Circa il 30% dei casi di epatite acuta guarisce spontaneamente 7. Infezione Cronica A seguito del contagio, circa il 60-70% degli individui diventa portatore cronico del virus. Ciò significa che anche una incidenza relativamente modesta dell infezione contribuisce ad alimentare efficientemente il pool dei portatori cronici del virus. Molti di essi, come ci hanno insegnato gli studi epidemiologici o di coorte, mantengono per decenni lo stato di portatore del virus, con persistente normalità delle aminotransferasi o con malattia epatica asintomatica. Come conseguenza della lunga durata dello stato di portatore, il controllo delle vie di contagio si riflette sul numero di portatori e sullo spettro di malattia più lentamente rispetto all epatite B, e ancora più lentamente rispetto all epatite Delta. Circa il 70% delle epatiti croniche in Italia è da virus C, spesso presente con cofattori di malattia (alcol, obesità, ecc.) 19. Il progressivo ridursi dell incidenza provoca un effetto di coorte, cioè un progressivo innalzarsi della età dei pazienti infetti. In accordo con i dati epidemiologici, i Tabella 2 Fattori di rischio (non mutuamente esclusivi) rilevati in 214 pazienti consecutivi con epatite acuta C a Fattori di rischio n. pazienti % Uso di Droghe endovena 84 39,3 Procedure Mediche Ospedalizzazione 67 31,3 Chirurgia 33 15,4 Trasfusione 7 3,3 Altre 37 17,3 Punture accidentali 14 6,5 Contatto sessuale 67 31,3 Tatuaggio/Piercing 8 3,8 Altro/Sconosciuto 37 17,3 a)dati da riferimento LigandAssay 11 (4) 2006

4 pazienti avviati al trattamento negli studi italiani hanno un età media intorno ai 50 anni, superiore rispetto ai pazienti inclusi nei protocolli terapeutici registrativi. Conseguenza ulteriore dell età elevata e della lunga durata di malattia è un progressivo aumento dei casi di epatocarcinoma osservati negli ultimi dieci anni e oggi attestati intorno ai 10/ Coinfezioni L epatite C coinfetta i pazienti con HIV mediamente nel 30% dei casi. Se il fattore di rischio per HIV è la tossicodipendenza, la percentuale dei coinfetti arriva al 70%, con possibilità di infezioni croniche doppie o triple da virus epatitici. La maggioranza degli studi indica una progressione accelerata della fibrosi nei pazienti coinfetti, che sono a rischio di cirrosi ed epatocarcinoma in età giovanile. La dimensione del fenomeno è tale, che la malattiea epatica terminale è divenuta, a seguito dell efficace controllo della progressione dell infezione da HIV con i farmaci anti-retrovirali, la prima causa di decesso nelle coorti dei pazienti HIV-infetti. Si stima che in Italia vi siano almeno pazienti con coinfezione, pari al 3% dei pazienti con infezione cronica C 20. Scenari futuri L epatite cronica C è ancora una causa primaria di malattia epatica grave, di epatocarcinoma e di trapianto epatico. Nei prossimi anni dovremo confrontarci con le problematiche derivanti dalla difficile applicabilità delle terapie attuali ad un numero crescente di pazienti, a causa della età e delle comorbidità. La terapia dell epatocarcinoma resta un obiettivo goal rilevante per l immediato futuro. L infezione acuta resta confinata a gruppi con comportamento a rischio. La possibilità di risoluzione dell infezione a seguito della terapia con interferone richiede uno sforzo per l identificazione di metodiche diagnostiche sensibili e specifiche per la diagnosi di epatite acuta C. BIBLIOGRAFIA 1. Mele A, Stroffolini T, Zanetti AR. Hepatitis B in Italy: where we are ten years after the introduction of mass vaccination. J Med Virol. 2002; 67: Zanetti AR, Romano L, Zappa A, et. al. Changing patterns of hepatitis B infection in Italy and NAT testing for improving the safety of blood supply. J Clin Virol. 2006;36 (Suppl 1):S51-S Mariano A, Mele A, Tosti ME et al. Role of beauty treatment in the spread of parenterally transmitted hepatitis viruses in Italy. J Med Virol. 2004; 74: Stroffolini T, Bianco E, Szklo A, et al. Factors affecting the compliance of the antenatal hepatitis B screening programme in Italy. Vaccine 2003; 7(21): Papaevangelou V, Hadjichristodonlou C, Cassimos D, Theodoridou H. Adherence to the screening program for HBV infection in pregnant women delivering in Greece. BMC Infec Dis. 2006;6:84. / /6/84 6. Zoulim F. Definitions of resistance to analogue antiviral drugs in the treatment of chronic hepatitis B. Gastroenterol Clin Biol. 2006; 30: 3S Mele A, Tosti ME, Spada E, SEIEVA. Epidemiology of acute viral hepatitis: twenty years of surveillance through SEIEVA in Italy and a review of the literature. Rapporti ISTISAN 06/12, Manno M, Cammà C, Schepis F. Natural history of chronic HBV carriers in northern Italy: morbidity and mortality after 30 years. Gastroenterology. 2004; 127: Gaeta GB, Stroffolini T, Chiaramonte M, et al. Chronic hepatitis D: a vanishing Disease? An Italian multicenter study. Hepatology. 2000; 32: Rosina F, Conoscitore P, Cuppone R, et al.changing pattern of chronic hepatitis D in Southern Europe. Gastroenterology. 1999; 117: Gaeta GB, Stornaiuolo G, Precone DF, et al. Epidemiological and clinical burden of chronic hepatitis B virus/hepatitis C virus infection. A multicenter Italian study. J Hepatol. 2003; 39: Raimondo G, Caccamo G, Saitta C. Hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection: additive players in chronic liver disease? Ann Hepatol. 2005; 4: Donato F, Boffetta P, Puoti M. A meta-analysis of epidemiological studies on the combined effect of hepatitis B and C virus infections in causing hepatocellular carcinoma. Int J Cancer. 1998; 30(75) Gaeta GB, Precone DF, Cozzi-Lepri A, et al. Multiple viral infections. J Hepatol. 2006; 44 (Suppl 1):S108-S L infezione da virus dell epatite C negli adulti in Italia. Documento di consenso dell ISS Coste J, Reesink HW, Engelfriet CP, et al. Implementation of donor screening for infectious agents transmitted by blood by nucleic acid technology: update to Vox Sang. 2005; 88: Santantonio T, Medda E, Ferrari C, et al. Risk factors and outcome among a large patient cohort with community-acquired acute hepatitis C in Italy. Clin Infect LigandAssay 11 (4)

5 Dis. 2006; 43: Spada E, Mele A, Ciccozzi M, et al. Changing epidemiology of parenterally transmitted viral hepatitis: results from the hepatitis surveillance system in Italy. Dig Liver Dis. 2001;33: Stroffolini T, Sagnelli E, Mele A, et al. The aetiology of chronic hepatitis in Italy: results from a multicentre national study. Dig Liver Dis. 2006; 36: Alter MJ. Epidemiology of viral hepatitis and HIV coinfection. J Hepatol. 2006; 44 (Suppl 1):S6-S9. Per corrispondenza: Prof. Giovanni Battista Gaeta Unità Epatiti Virali Acute e Croniche, Dipartimento di Malattie Infettive, Seconda Università di Napoli Via D. Cotugno 1 (c/o Ospedale Gesù e Maria) Napoli giovannib.gaeta@unina2.it 318 LigandAssay 11 (4) 2006