IMPIANTO DI LIPOCITI SUBSCLERALI

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Domenica Beretta
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1 IMPIANTO DI LIPOCITI SUBSCLERALI INFORMAZIONI AI PAZIENTI Centro Studi Ipovisione Resp. Dott. Paolo Limoli Piazza Sempione MILANO ITALIA Tel Via 4 Aprile PALERMO ITALIA Tel

2 INFORMAZIONI TECNICHE La retina è una struttura complessa, programmata e guidata da espressioni multigeniche. Nell ampio capitolo delle degenerazioni retiniche eredo-familiari, alterazioni poligeniche non univoche e costanti nelle diverse genealogie si esprimono in quadri clinici caratterizzati da sostanziali comunanze di segni e sintomi. Prospettive di risoluzione causale derivano dalla sostituzione o neutralizzazione dei geni alterati. Si tratta di problematiche complesse di non attuale applicazione clinica. Alternativa alla sostituzione dei geni è la modulazione delle fenotipie cellulari attraverso i fattori di crescita. Esistono evidenze che in molteplici patologie genetiche la turba metabolica causa morte cellulare per apoptosi. Nella degenerazione tapeto-retinica la perdita dei fotorecettori si ha per apoptosi. Anche nelle degenerazioni maculari atrofiche la perdita dei fotorecettori avviene per apoptosi. L apoptosi è correlata alla frammentazione del DNA nucleare per l attivazione di una nucleasi endogena. Questa morte cellulare può essere evitata o comunque procrastinata, attivando il gene Bc12. I fattori di crescita hanno, fra le altre molteplici peculiarità, la capacità di attivare l espressione del genebc12, evitando così il destino di morte, e questo indipendentemente dalla causa innescante. I fattori di crescita penetrano nelle cellule attraverso specifici recettori il cui numero varia in rapporto alle condizioni metabolico-funzionali cellulari; Sono stati individuati recettori ad alta o bassa affinità, con effetti opposti.

3 L osservazione secondo cui l apoptosi può essere manipolata tramite i fattori di crescita ha supportato la loro somministrazione nella degenerazione tapetoretinica. Le iniezioni intravitreali di fattori di crescita (BDNF, CNTF, bfgf) proteggono la retina dall ischemia indotta da ipertono, da fototraumatismo, ritardano la degenerazione fotorecettoriale nei topi r-d e nei topi mutanti 0344 transgenici per la rodopsina. Sono sempre più numerosi i lavori sperimentali che ne supportano la validità. In altri termini, tale modalità di trattamento ha il vantaggio di risultare efficace indipendentemente dalla mutazione genica in causa. Purtroppo l effetto dei fattori di crescita esogeni ha durata relativamente breve (circa 30 giorni) e l esecuzione di iniezioni intravitreali espone a rischi flogistici ed emorragici. Considerando che i fattori di crescita sono secreti dalle cellule quando il tessuto è esposto ad insulti ischemici-flogistici, o comunque quando subentrino danno cellulari, si è proposta nelle retiniti pigmentose, la fotocoagulazione delle aree periferiche. In effetti, alla fototraumatismo consegue, da parte del tessuto residuo, increzione di fattori di crescita ed in particolare di bfgf, con effetti positivi sulla retina circostante. Si tratta, tuttavia di una procedura non ripetibile ed i cui effetti si esauriscono nel tempo. Strategia alternativa è l impianto, a livello corioretinico, di lipociti peduncolati, secondo la tecnica messa a punto nel 1993 da Pelaez ed applicata su una casistica di 1600 pazienti. L autore ha riferito una stabilizzazione dell evoluzione in oltre il 60% dei casi, miglioramenti in oltre il 20%, per monitoraggi parziali di cinque anni. Il razionale dell intervento deriva le sue basi nella particolare attitudine dei lipociti orbitari quando immersi in ambiente eterotopico a produrre quantità elevate di fattori di crescita ed in particolare bfgf.

Essendo un peduncolo con apporto nutrizionale autonomo, tali cellule si mantengono vitali differentemente da quanto si verifica in caso di impianto cellulare libero.

4 Essendo un peduncolo con apporto nutrizionale autonomo, tali cellule si mantengono vitali differentemente da quanto si verifica in caso di impianto cellulare libero. Fino al 2007 secondo la tecnica di Pelaez modificata da Meduri l obiettivo dell impianto era quello di ridurre il grado di evolutività della malattia senza che fosse ipotizzabile se non in una piccola percentuale di casi un miglioramento. Nel 2007 presso il nostro Centro abbiamo modificato la tecnica in modo da consentire un miglior trofismo al peduncolo impiantato e possiamo affermare (ARVO 2011, Limoli et coll.) che la sensibilità media tende a crescere e a mantenersi tale nei due anni successivi all intervento rispetto al gruppo di controllo.

5 ILS vs Check db (MP1) 10,00 9,00 TECNICA CHIRURGICA db 8,00 7,00 6,00 5,00 4,00 Db (ILS) DB (Check) T0 T30 T90 T180 T360 T720 Time Oggi adottiamo la tecnica di Palaez modificata da Meduri prima poi da Limoli e Carpi dopo, che l hanno resa meno invasiva. Nel 2012 abbiamo apportato un ulteriore sostanziale modifica sia alle suture dello sportello sia al potenziamento con fattori di crescita e cellule staminali autologhe. La modifica permette la sopravvivenza del peduncolo adiposo per periodi più lunghi con effetto terapeutico migliore. L intervento viene fatto in anestesia topica che non crea complicazioni di nessun genere.

6 Bibliografia 1.Pelaez 0.: Retinosis pigmentaria. Experìencia cubana Editorial Cientifico Técnica. La Habana, Burgess W. Maciag T. (1989): The heparin binding (fibroblast) growth factor family Ann. Rev. Biochem Abraham J., Whang J.: Human basic fibroblast growth factor: nucleotide sequence and genomic organisation EMBO J (1986). 4. Mascarelli F., Raulais D., Courtois Y.: Fibroblast growth factor phosphorylation and receptors in rod outer segments IENBO J. 8: (1989). 5. Sensenbrenner M.: The neurotrophic activity of fibroblast growth factors. Progress in neurobiology vol 421, pp (1993) 6. Morrison R.S., Sharma A.: bfgf supports the survival of cerebral cortical neurons Mì primary colture. 7. Sak-aguchi D.S., Janik L.M., Reh T.A.: Tasic fibroblast growth factor induced transdifferantiation of retinal pigment epithelium: generation of retmial neurons and glia Dev Dvn 1997 Aug; 209(4): Barritault D. et al.: Purification, charactenrization and biological properties of the evederived grow-th factor from retina: analogies with brain-derived gatowth factor J Neurosci, Res (1982). 9. Gargini C., Belfiore M.S., Bisti S., Cervetto L., Valter K, Storie J.: The impact of basic fibroblast growth factor ori photoreceptor fimction and morfology Invest Ophthalinol Vís Sci 1999 Aug; 40(9): LI ZY, Chang J.H., Milam A.E.: A gradient of in rod photoreceptors in the non-nal human retina Vis Neurosci 1997 Jul - Aug; 14(4): Malecaze F., Mascarelli F., Courtois Y., Mathis A., Hicks D. Recepteurs au facteur de croissance des fibroblastes et retinopathie pigmentaire. Oplitalmologle 1992; 6: Fak-torovich E.G., Steinberg R.H., Yasumura D., Matthes M.T., LaVail N.M. Photoreceptor degeneration in inherited retina dystrophy delayed by basic fibroblast growth factor Nature. 1990;)47:8-) Steiribera RH., et al. Slowing by survival factors of inherited retmial degenerations in transgenic rats with mutant opsin genes. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 3 ) 8: Limoli PG, Renzo Carpi R, Tassi F, Vingolo EM, D Amato LM, Giacomotti E, Solari R, Di Corato R.. Prognostic Standard In Growth Factors Teraphy. Proceedings of ARVO 2012 USA. 14. Limoli PG, Carpi R, Tassi F, Scalinci SZ, Tassi F, Vingolo EM, D Amato L Giacomotti E, Salvatore S, Corradetti G. Fattori di crescita, impianto di lipociti subsclerali e patologie atrofiche della retina. Viscochirurgia. Anno XXVI, N , Limoli PG, Carpi R, Tassi F, Vingolo E, Amato L,Giacomotti E, Solari R, Di Corato R L impianto subsclerale di lipociti può essere considerato un innovazione terapeutica nelle patologie atrofiche della retina? Euvision 2/2011 (IX anno), Limoli PG, Scalinci SZ, Tassi F. D Amato L, Corradetti G. Degenerazione maculare atrofica e fattori di crescita. Case report. Viscochirurgia. Anno XXVI, N , Limoli PG, Carpi R, Vingolo EM, D Amato L, Giacomotti E, Tassi F, Costanzo P, Solari R, De Corato R. Adipocities Subscleral Implant: Growth Factors may be considered a new therapy of atrophic retinal patology?. Proceedings of ARVO 2011 USA.

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