ENDOMETRIOSI. 1) Definizione 2) Epidemiologia 3) Patogenesi 4) Localizzazioni 5) Sintomatologia 6) Diagnosi 7) Terapia medica 8) Terapia chirurgica

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1 ENDOMETRIOSI 1) Definizione 2) Epidemiologia 3) Patogenesi 4) Localizzazioni 5) Sintomatologia 6) Diagnosi 7) Terapia medica 8) Terapia chirurgica

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3 ENDOMETRIOSI DEFINIZIONE presenza di tessuto endometriale (ghiandole e stroma) al di fuori della cavità uterina Catetere vescicale Lesione tipica Lesione atipica

4 EPIDEMIOLOGIA malattia di rilevanza sociale e sottostimata nelle donne in età riproduttiva (10-15%) (picco di incidenza tra i anni) nelle donne infertili (30-50%) nelle donne con dolore pelvico (5-20%) patologia più frequente dopo i miomi uterini di donne sono affettte di malattia endometriosica

5 ENDOMETRIOSI FREQUENZA Aumento dell incidenza Mutate abitudini riproduttive Miglior diagnosi Laparoscopia Lesione tipica Lesioni atipiche

6 ENDOMETRIOSI 38% il primo episodio dolore pelvico a 15 anni o più giovane 66% insorgenza dei sintomi prima dei 20 anni 58% pazienti ritenevano i sintomi normali 21% medici affermavano: pazienti non erano affette da endometriosi Endometriosis Association

7 ENDOMETRIOSI Due entità Processo parafisiologico e assenza di sintomi Processo patologico con sovvertimento dei tessuti e tipica sintomatologia dolorosa

8 ENDOMETRIOSI ENDOMETRIOSI a) intraperitoneale b) extraperitoneale ESTERNA ENDOMETROSI INTERNA* (adenomiosi: frequenza 5-70%) Tipo: nodulare (adenomiomi) Tipo: diffusa * Foci di endometrio presenti all interno del miometrio

9 ENDOMETRIOSI ENDOMETRIOSI INTERNA SINTOMATOLOGIA MENORRAGIA (45%) DISMENORREA (15-30%) METRORRAGIA (10-30) La frequenza dei sintomi è correlata con l estensione della malattia

10 ENDOMETRIOSI ENDOMETRIOSI INTERNA DIAGNOSI ESAME CLINICO ISTEROSALPINGOGRAFIA* ECOGRAFIA TRANSVAGINALE RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE *Sensibilità 87%-specificità 99% nella diagnosi differenziale tra miomi e adenomiomi

11 FATTORI DI RISCHIO Menarca precoce (< 11 anni) Polimenorrea Menorragia Nulliparità Prima gravidanza dopo i 30 anni Anomalie uterine, conizzazione Familiarità Fattori ambientali (dioxina) Stato socio-economico elevato

12 PATOGENESI TEORIE Mestruazione retrograda Disseminazione linfatica Disseminazione ematica Disseminazione chirurgica Metaplasia celomatica Alterazione del sistema immunitario

13 TEORIE EZIOPATOGENETICHE REFLUSSO TUBARICO E IMPIANTO Sampson JA (1927): gruppi di cellule endometriali, sfaldate al momento della mestruazione e refluite attraverso le tube in cavità addominale, sarebbero in grado di impiantarsi in sedi ectopiche dando origine ad isole endometriosiche. Keetel e Stein (1951): hanno dimostrato che il flusso mestruale retrogrado contiene cellule vitali in grado di aderire e proliferare.

14 TEORIE EZIOPATOGENETICHE DISSEMINAZIONE LINFATICA E EMATICA Cellule endometriali penetrate nei vasi linfatici e sanguigni sono responsabili di un processo di embolizzazione (sedi ectopiche)* *(polmoni, muscoli scheletrici, spazio subaracnoideo)

15 TEORIE EZIOPATOGENETICHE DISSEMINAZIONE CHIRURGICA Cicatrici laparotomiche* Vulvo-perineale Inguinale Soprapubica *Minor rischio dopo taglio cesareo (endometrio deciduale)

16 TEORIE EZIOPATOGENETICHE METAPLASIA CELOMATICA Meyer (1919): elementi di epitelio celomatico, a livello di vari organi, conservano la capacità di differenziarsi in tessuto endometriale (ghiandole e stroma), attraverso un processo di metaplasia. Questo avviene dopo il menarca, in seguito alla stimolazione estrogenica. Coinvolgimento di sedi lontane: torace, arti, riscontro di endometriosi in cisti dermoidi

17 TEORIE EZIOPATOGENETICHE ALTERAZIONE SISTEMA IMMUNITARIO Riduzione attività immunitaria cellula-mediata Riduzione attività immunitaria umorale

18 FATTORI IMMUNITARI Aumentata capacità del tessuto endometriosico di impiantarsi Produzione di metalloproteinasi (MMP-1, -2, - 3, - 9) Produzione di VEGF Alterazione del sistema scavenger (macrofagi, cell NK, cell B, fattori umorali inibenti la proliferazione cellulare) Produzione di interleuchine (IL-1α, IL-1ß, IL-6, TNF-α) Evasione dell immunosorveglianza Cambiamenti nell espressione degli Ag HLA per il riconoscimento immunologico Induzione dell apoptosi della cellula immunitaria Assenza di Ag specifici Produzione di Ag circolanti in grado di competere con gli Ag per il riconoscimento immunologico

19 LOCALIZZAZIONI ENDOMETRIOSI PELVICA peritoneale ovarica setto retto-vaginale ENDOMETRIOSI EXTRAPELVICA (vulva, ombelico, cicatrici di interventi laparotomici, appendice, polmoni, pleura, cavità nasali, ecc.)

20 PATOGENESI( Sampson) Mestruazion e retrograda Reflusso tubarico Adesione ed impianto Disseminazione peritoneale (aderenze e dolore )

21 TEORIE EZIOPATOGENETICHE ENDOMETRIOSI OVARICA INVASIONE DI CISTI FUNZIONALE Sampson (1921), Nezhat et al. (1992) e Jain&Dalton (1999): formazione di cisti cioccolato da follicoli ovarici data la capacità del liquido follicolare di indurre la crescita di cellule endometriali in vitro

22 TEORIE EZIOPATOGENETICHE ENDOMETRIOSI OVARICA ADERENZE E INVAGINAZIONE (PSEUDOCISTI) Hughesdon (1957), Brosens (1994) e Vercellini et al. (1998) gli endometriomi si sviluppano per invaginazione a partire dal punto di impianto del tessuto endometriale sulla superficie ovarica

23 TEORIE EZIOPATOGENETICHE ENDOMETRIOSI OVARICA METAPLASIA CELOMATICA Meyer (1919): metaplasia dell epitelio che ricopre l ovaio con neoformazione di tessuto endometriale (ghiandole e stroma) Nisolle&Donnez (1997): l epitelio celomatico che copre l ovaio si può invaginare nella corteccia ovarica formando inclusioni mesoteliali, la loro successiva metaplasia può portare alla formazione dell endometrioma

24 TEORIE EZIOPATOGENETICHE ENDOMETRIOSI SETTO RETTOVAGINALE RESIDUI DEL DOTTO DI MÜLLER Nisolle&Donnez (1997): formazione di un nodulo adenomiotico da residui mülleriani che si trasformano in epitelio ghiandolare endometriale attraverso un processo di metaplasia EVOLUZIONE DELLE LESIONI DEL PERITONEO DEL DOUGLAS Koninckx (1992), Vercellini&Somigliana (2004): naturale evoluzione delle lesioni endometriosiche del cavo del Douglas per interessamento secondario delle pareti utero-intestinali

25 PATOGENESI ENDOMETRIOSI SETTO RETTOVAGINALE EVOLUZIONE DELLE LESIONI DEL PERITONEO DEL DOUGLAS Naturale evoluzione delle lesioni endometriosiche del cavo del Douglas per interessamento secondario delle pareti uterointestinali Koninckx (1992), Vercellini & Somigliana (2004):

26 ANATOMIA ED ISTOLOGIA LESIONI ENDOMETRIOSICHE Isolate (piccoli noduli, cisti, connettivo ipertrofico- cicatriziale, irritazione sierosa peritoneale) Diffuse (sovvertimento della normale anatomia tisutale) Superficiali Profonde (oltre 5 mm la superficie peritoneale) Tipiche (noduli neri, cicatrice stellare) Atipiche (vescicole chiare, papule chiare e rosse, lesioni polipoidi rosse)

27 LOCALIZZAZIONI ENDOMETRIOSI INTRADDOMINALE ovaio 55% peritoneo 35% cavo del Douglas 34% legamenti uterosacrali 28% utero 11% sigma 3,8% uretere 1% vescica 0.5%

28 SINTOMATOLOGIA ASINTOMATICHE (10-40%) SINTOMATICHE Dismenorrea (60-80%) Dolore pelvico (30-50%) Infertilità (30-40%) Dispareunia (25-40%) Metrorragia - Irregolarità mestruale (10-20%) Disturbi gastrointestinali - Disuria/ematuria cicliche (1-2%) Rettorragia ciclica (1-2%) Addome acuto -

29 SINTOMATOLOGIA SINTOMATICHE DOLORE PELVICO CRONICO continuo o intermittente diffuso,mono-bilaterale localizzato pelvi profonda, sordo irradiato alla schiena, coscie associato con tenesmo rettale dolore alla defecazione (dischezia) nausea diarrea/costipazione ciclica DISMENORREA 2 giorni prima e il periodo del flusso mestruale DISPAREUNIA Infiltrazione Douglas, setto rettovaginale, legamenti utero-sacrali

30 DOLORE MECCANISMI Azione di citochine presenti nella cavità peritoneale Effetti diretti e indiretti legati al sanguinamento degli impianti di endometrio ectopico Irritazione o infiltrazione diretta delle strutture nervose del pavimento pelvico

31 INFERTILITA (30-40%) MECCANISMI fattori meccanici: distorsione degli organi pelvici a causa di aderenze, alterazioni dei rapporti anatomici fra tuba e ovaio con conseguente difficile cattura dell ovulo dopo l ovulazione infiammazione cronica: aumentata concentrazione di macrofagi attivati e di linfociti T nel liquido peritoneale, interferenza con lo sviluppo dell oocita o dell embriogenesi precoce recettività endometriale ridotta: l endometrio eutopico di donne affette da endometriosi presenta diversa espressione di molecole di adesione, MMP, fattori di trascrizione e di crescita

32 DIAGNOSI Esame clinico Ecografia pelvica RMN CA 125 Laparoscopia diagnostica cistoscopia clisma opaco a doppio contrasto rettosigmoidoscopia

33 DIAGNOSI ESAME CLINICO Anamnesi Esame obiettivo Ispezione parete addominale - perineo Visita ginecologica tumefazione annessiale, retroversione uterina fissa ispessimento leg.utero-sacrale, nodo setto utero-vaginale Colposcopia: cervice

34 DIAGNOSI ESAME ECOGRAFICO TRANSVAGINALE (endometrioma)* sensibilità 90% specificità 100% TRANSVAGINALE (impianti focali) sensibilità 10% TRANSRETTALE (nodo settovaginale) sensibilità 97% specificità 96% SONOVAGINOGRAFIA(nodo settovaginale) sensibilità 90.6% specificità 85.7% *(Spessa capsula iperriflettente, a margini sfumati, contenuto ipoecogeno, setti)

35 DIAGNOSI RMN* sensibilità 70% specificità 75% IMPIANTI PERITONEALI (30-40%) NODO SETTOVAGINALE (90 77%) *(diagnosi differenziale: cisti emorragica/cisti endometriosica)

36 ANATOMIA PELVICA OVAIO lesioni superficiali lesioni profonde (cisti cioccolato ) Lesioni superficiali dell ovaio Cisti ovarica endometriosica

37 DIAGNOSI CA 125 (antigene di membrana) ENDOMETRIOSI SEVERA GRAVIDANZA MIOMI UTERINI PID FLUSSO MESTRUAZIONE ADENOMIOSI TERATOMA CISTICO sensibilità < 50% specificità 90%

38 DIAGNOSI LAPAROSCOPIA Diagnostica/operativa Gold standard Tipo di lesione Stadio della malattia Biopsie di lesioni sospette

39 DIAGNOSI DIAGNOSI DIFFERENZIALE Varicocele pelvico Malattia infiammatoria pelvica cronica Appendicite acuta Cisti ovarica(torsione,rottura o infezione) Teratoma cistico Colite e diverticolite Dolore lombosacrale cronico Aderenze pregressi interventi o infezione carcinoma del colon o del retto

40 CLASSIFICAZIONE (rafs)

41 TERAPIA L obiettivo della terapia dell endometriosi è quello di migliorare/risolvere la sintomatologia dolorosa e la fertilità TERAPIA MEDICA: Analoghi del GnRH Danazolo Gestrinone Progestinici Estroprogestinici Antiprogestinici Inibitori dell aromatasi TERAPIA CHIRURGICA: Escissione/coagulazione dei focolai endometriosici Escissione delle cisti endometriosiche mediante le diverse tecniche Lisi di eventuali aderenze

42 TERAPIA MEDICA INIBITORI DELLA PROSTAGLANDINE SINTETASI FANS MIGLIORAMENTO ENDOMETRIOSI MINIMA (tessuto ectopico libera prostaglandine )

43 TERAPIA MEDICA OBIETTIVO PATOLOGIA ESTROGENO -DIPENDENTE RIDURRE IL LIVELLO DEGLI ESTROGENI

44 TERAPIA MEDICA PROGESTERONE (meccanismi ) LOCALE (modulano l effetto proliferativo/mitogeno degli estrogeni) a) deplezione RE (endometrio) b) induzione 17 idrossisteroidodeidrogenasi (estradiolo in estrone) c) induzione sulfotrasferasi (inattivano gli estrogeni) c) sopprime la trascrizione oncogena estrogeno- mediata c) atrofia endometriale (trasformazione secretiva - decidualizzazione cellurare/diffuso edema stromale) SISTEMICO (azione centrale antigonotrotopa) a) inibizione della steroidogenesi

45 TERAPIA MEDICA Progestinici trasformazione secretiva a livello endometriale e riduzione della concentrazione dei recettori per estrogeni e progesterone spiccata azione antigonadotropa a livello centrale atrofia dell endometrio eutopico ed ectopico

46 TERAPIA MEDICA ESTROPROGESTINICI ( ciclica, continua 6 mesi ) (PSEUDOGRAVIDANZA) Regressione (atrofia) delle lesioni endometriosiche Miglioramento della sintomatologia dolorosa

47 TERAPIA MEDICA DANAZOLO (derivato del 17 etiniltestosterone) EFFETTI LOCALI (endometrio ) a) si lega ai RPg attivandoli b) inibisce la solfatasi che libera estradiolo/ estrone c) inibisce l attività mitogena EGF, TGF2a d) aumenta Testosterone libero EFFETTI CENTRALI a) inibizione secrezioni gonadotropine b) inibizione( indiretta) sulla steroidogenesi ovarica attività inibente sulla 17 idrossilasi EFFETTI COLLATERALI: ipertricosi, acne, aumento di peso, seborrea modificazione del tono della voce, alterazioni assetto lipidico, epatotossico

48 TERAPIA MEDICA Analoghi GnRH* (triptorelina/leuprorelina i.m. da 3.75 mg, goserelin 3.6 mg s.c. depot) azione antigonadotropa ovarostatica STATO IPOESTROGENICO AMENORREA Add-back therapy: GnRH-a + terapia ormonale sostitutiva * EFFETTI COLLATERALI: demineralizzazione ossea, sintomi menopausali

49 TERAPIA MEDICA INIBITORI DELLA AROMATASI Bloccano la sintesi di estrogeni(extraovarica) Elevati livelli di aromatasi RNA- messagero impianti endometriosici-endometrioma

50 TERAPIA MEDICA IUD MEDICATO (levonorgestrel) Pluripare Riduce sanguinamento 60-80% Efficacia contraccettiva Amenorrea a lungo termine Durata 5 anni Effetti collaterali: a) lieve incremento ponderale b) gonfiore addominale c) mastodinia Dopo laparoscopia operativa riduce in maniera significativa il rischio di ricorrenza di dismenorrea moderata o severa a medio termine

51 ENDOMETRIOSI TRATTAMENTO CHIRURGICO TECNICHE LAPAROSCOPIA VANTAGGI Breve degenza Miglior decorso postoperatorio Rapida ripresa attività lavorativa Minor danno estetico LAPAROTOMICA endometriosi pelvica complessa?

52 TERAPIA CHIRURGICA ENDOMETRIOSI PERITONEALE *Laparoscopia diagnostica - Esame istologico ( lesioni tipiche e atipiche) Valore predittivo positivo 45% Valore predittivo negativo 99% L esame istologico è necessario per la diagnosi Peritoneo normale Microfocolai endometriosici 15% * Walter Aj et all, Am J Ostet Gynecol 2001,184:1407

53 TERAPIA CHIRURGICA ENDOMETRIOSI PELVICA FOCOLAI SUPERFICIALI ENDOMETRIOMA BIOPSIA ABLAZIONE Escissione Drenaggio Stripping

54 TERAPIA CHIRURGICA LETTERATURA Trial clinico randomizzato tra 2 trattamenti laparoscopici dell endometriosi: cistectomia Vs drenaggio e coagulazione bipolare Beretta P.,Franchi M.,Ghezzi F.,Zupi E.,Bolis P., Fertil Steril.1998, 70(6): DOLORE PELVICO GRAVIDANZA CISTECTOMIA 19 mesi ( mesi) 66. 7% (24 mesi) DRENAGGIO + COAGULAZIONE 9.5 mesi (3-20 mesi) 23. 5% (24 mesi)

55 TERAPIA CHIRURGICA LETTERATURA A prospettive randomized stydy comparing laparoscopic ovarian cystectiomy versus fenestration and coagulation in patiens with endometriomas Alborzi S, Momtahan M, Parsanezhad ME, Dehbashi S, Fertil Steril 2004, 82(6): RECIDIVA GRAVIDANZA CHIRURGIA CISTECTOMIA 15.8% (24 mesi) 59.4% (12 mesi) 5.8% DRENAGGIO + COAGULAZIONE 56,7% (24 mesi) 23.3% (12 mesi ) 22.9%

56 TERAPIA CHIRURGICA LETTERATURA Recidiva dopo laparoscopia nel trattamento dell endometrioma: Escissione Vs Fenestrazione Saleh A., Tulandi T., Fertil Steril.1998,70 (6): RECIDIVE 6 mesi 12 mesi 48 mesi CISTECTOMIA 6.1 % 23.6 % FENESTRAZIONE 21.9 % 57.8 % ASPIRAZIONE 80.0 %

57 TERAPIA CHIRURGICA ENDOMETRIOMA Obiettivo Ripristinare la normale anatomia pelvica Diminuire il rischio di aderenze Prevenire o ritardare la recidiva

58 TERAPIA CHIRURGICA LAPAROSCOPIA CISTECTOMIA stripping coagulazione bipolare

59 CISTI ENDOMETRIOSICA

65 Cisti ovarica endometriosica video

66 Endometriosi setto retto-vaginale

67 TERAPIA CHIRURGICA ENDOMETRIOSI INFILTRANTE (Douglas, setto retto-vaginale) Asintomatica Sintomatica Può essere asintomatica e raramente si osserva una progressione della malattia in tali casi Fedele et all, Am J Ob Gyn 2004

68 TERAPIA CHIRURGICA ENDOMETRIOSI DEL SETTO RETTOVAGINALE NON infiltrante il retto Infiltrante il retto Completa escissione/ablazione del nodulo (nodulectomia) Colpectomia Nodulectomia* Resezione intestinale Colpectomia * In 1/3 delle pazienti, una distanza di 2 cm dalla lesione principale, non è sufficiente a ottenere margine libero

69 Tuttlies et al. 2005

70 TERAPIA CHIRURGICA ENDOMETRIOSI SETTO RETTO-VAGINALE Fornice vaginale posteriore

71 TERAPIA CHIRURGICA ENDOMETRIOSI SETTO RETTO-VAGINALE CHIRURGIA CONSERVATIVA-RADICALE Escissione e/o vaporizzazione impianti endometriosici Lisi aderenze Shave Resezione discoidale della lesione Asportazione noduli del setto retto-vaginale Resezione segmentaria intestinale Resezione vescicale Ureterolisi LAPAROSCOPICA - LAPAROTOMICA

72 TERAPIA CHIRURGICA ENDOMETRIOSI SETTO RETTO-VAGINALE Deiscenza anastomosi Ascessi Fistole Emoperitoneo Occlusione intestinale Re-interventi COMPLICANZE Uroperitoneo 12.6% Darai, % Mereu, % Chapron, % Scala, 2007

73 RECIDIVE DOPO TRATTAMENTO CONSERVATIVO DELL ENDOMETRIOSI INFILTRANTE % 34 % 27 % recidiva dolore recidiva clinica reintervento Studio retrospettivo su 83 pz. con endometriosi del setto retto-vaginale (follow-up >=1 a). La giovane età è il fattore di rischio sulle recidive più importante (p=.007) Fedele et al. AJOG 2004

74 TERAPIA CHIRURGICA LETTERATURA Radical resection of invasive endometriosis with bowel or bladder involment-long term results Fleisch MC,Xafis D, De Bruyne F, Huche J, Bender HG,Dall P Eur J Ostet Gynecol Reprod Biol 2005 Dec 1;123(2):224-9 CHIRURGIA Follow up (media 40.5 mesi) successo gravidanze Resezione intestinale Resezione vescicale 73.9% 23%

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