Endometriosi - Definizione

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1 Endometriosi - Definizione L Endometriosi è caratterizzata dalla presenza di tessuto endometriale funzionale (ghiandole e stroma) al di fuori della cavità uterina.

2 Endometriosi - Incidenza L Endometriosi colpisce: Donne in età riproduttiva (20-35 aa) 10-30% Riscontro casuale durante un intervento ginecologico (35-40 aa) Circa il 10-15% di tutte le donne in età riproduttiva 20 40% delle donne sterili 38-73% delle adolescenti con dolore pelvico E la seconda condizione ginecologica, per frequenza, dopo i fibromi Mahmood, 1990; Eskenazi, 1997

3 Endometriosi - Patogenesi? Predisposizione genetica Le sorelle di donne affette da endometriosi hanno un rischio 7 volte superiore di una donna non imparentata Ricorrenza familiare Concordanza tra gemelli omoz. Mestruazione retrograda Frammenti di endometrio mestruale si impiantano sulla superficie peritoneale Anormalità del sistema immunitario: Riduzione dell attività dei NK e della citotossicità, aumento macrofagi attivati nel liq. peritoneale, riduzione dell IL 6 (inibisce la crescita endometriale). Diffusione linfatica o ematica La teoria delle 3 entità cliniche lesioni ovariche, peritoneali e rettovaginali, ognuna con una differente etiopatogenesi., Ingamells 1995; Damewood, 1993; Nisolle, Donnez, 1997

4 Endometriosi - Patogenesi? Metaplasia Celomica - Le cellule vanno incontro ad un processo metaplastico che consente loro di di trasformarsi da mesotelio peritoneale a ghiandole e stroma endometriale (donne senza utero, maschi) Angiogenesi: La fase secretiva è caratterizzata da un intensa azione angiogenetica con lo sviluppo di un complesso plesso capillare subepiteliale. L endometrio di pazienti con l endometriosi sembra presentare una spiccata attività angiogenetica (lesioni rosse)[ VEGF, IL-8]

5 Endometriosi Fattori di rischio Storia familiare Rischio > in donne con sorelle o madri con l endometriosi. Le sorelle di donne affette da endometriosi hanno un rischio 7 volte superiore di una donna non imparentata. Classe Sociale: Aumentata frequenza in donne con classe sociale più elevata, di razza bianca

6 Endometriosi Fattori di rischio Fattori riproduttivi e mestruali: menarca precoce (< 14 aa), polimenorrea, e ipermenorrea sono associati ad un maggior rischio (>contatti con materiale mestruale). La parità è inversamente proporzionale al rischio (1-2 figli RR 0.7, > 3 figli RR 0.3). Contraccettivi orali: Ruolo discordante. Rischio < in correnti assuntrici, e > in precedenti (CO sopprime temporaneamente la malattia, ma non la blocca)

7 Endometriosi - Sintomatologia L estensione della malattia spesso non si correla con la severità dei sintomi: Dolore pelvico Costante, > pelvico o lombare, con irradiazione agli arti inferiori e agli inguini. Si può anche manifestare con crampi addominali, e senso di peso pelvico.si presenta generalmente ore prima della mestruazione e tende a ridursi con l inizio della stessa

8 Endometriosi - Sintomatologia Asintomatica (20-30 % casi) Algie Pelviche (30-50%) Dismenorrea secondaria (60-80%) Dispareunia (40%) lesioni RV (tipiche), US, utero RVF Sterilità (30-35%) Sintomi da localizzazione extragenitale Ematochezia, dischezia Disuria, pollachiuria, ematuria

9 Endometriosi - Sintomatologia Sterililità Le aderenze possono interessare ed alterare l unità tubo-ovarica compromettendo la fertilità. L asse ipotalamo-ipofisi può essere alterato in associazione con un alterata follicologenesi (difetti dell ovulazione, LUF syndrome, e iperprolattinemia). Circa il 20 40% delle donne sterili hanno l endometriosi Dismenorrea Metrorragie/Perdite ematiche atipiche Dispareunia Dolore ai rapporti sessuali Ingamells, 1995

10 Endometriosi - Adenomiosi L Adenomiosi è caratterizzata dalla presenza di tessuto endometriale funzionale (ghiandole e stroma) tra le fibre miometriali, in isole multiple (diffusa) o in un nodulo unico (nodulare).

11 Endometriosi - Adenomiosi Incidenza 5-70% (80% tra i 40 e i 60 anni) Asintomatica Menorragia (alterazione della contrattilità miometriale) Dismenorrea secondaria Tensione pelvica (utero > volume) [Eco TV sens 80%] Terapia: isterectomia nella a. diffusa, enucleazione nella nodulare (recidiva 21%)

12 Adenomiosi

13 Endometriosi - Diagnosi Anamnesi Indagare i fattori rischio, sintomi and segni Esame obbiettivo: addome: dolorabilità diffusa o localizzata utero: retroverso, fisso o poco mobile, dolore alla mobilizzazione ovaie: aumentate di volume, dolorose al tatto, fissate all utero o alla parete pelvica altri reperti: nodularità e dolore vivo nel Douglas, setto rettovaginale e legamenti uterosacrali Ecografia transvaginale, sonde ad alta frequenza RMN Si basa sul riscontro di lesioni emorragiche pigmentate Duleba, 1997

14 Endometriosi - Diagnosi /Laparoscopia La laparoscopia viene generalmente impiegata per confermare la diagnosi patognomonici di questa malattia sono gli impianti peritoneali o retroperitoneali, le aderenze e gli endometriomi. Le lesioni possono essere: Tipiche: pigmentate (blu), scure, noduli marrone scuro Atipiche: non-pigmentate, chiare, bianche, rosso fiamma, noduli giallo-marroni Duleba, 1997

15 Endometriosi - Diagnosi /Laparoscopia LESIONI ROSSE: Lesioni polipoidi e vescicolari che mestruano sincrone alla mestruazione LESIONI NERE: Ricche di emosiderina in parte fibrotiche con stroma vascolarizzato LESIONI BIANCHE: Scarso stroma, molta fibrosi e scarsa vascolarizzazione Nisolle, 1993

16 Endometriosi - Diagnosi /Laparoscopia Le caratteristiche lesioni peritoneali color marrone scuro (Classiche, poco attive) e bianche (Cicatriziali, inattive)

17 Endometriosi - Diagnosi /Laparoscopia Le tipiche lesioni rosso fiamma sulla superficie del legamento uterosacrale sinistro

18 Endometriosi - Diagnosi /Laparoscopia La caratteristica lesione color marrone scuro, sul peritoneo del legamento largo destro, in prossimità del legamento uterosacrale.

19 Endometriosi - Diagnosi /Laparoscopia Ovaio e salpinge sinistra

20 Endometriosi - Diagnosi /Laparoscopia Endometrioma dell ovaio sinistro con fuoriuscita del suo contenuto

21 Endometriosi - Diagnosi /Laparoscopia

22 Endometriosi - Diagnosi /Laparoscopia Le tipiche lesioni rosso fiamma sulla superficie dell ovaio sinistro con endometrioma

23 Endometriosi - Diagnosi /Laparoscopia

24 Endometriosi - Diagnosi /Laparoscopia Endometriosi appendicolare

25 Endometriosi Ca125 CA-125 è un antigene di superficie, come marcatore è tuttora sottoposto a ricerca Si sono riscontrati livelli elevati nel siero, nei fluidi mestruali, e nel liquido peritoneale di donne con l endometriosi Sembra essere poco sensibile nella malattia minima e lieve In donne anche con stadi più avanzati si possono osservare valori sovrapponibili a donne sane. Duleba, 1997

26 Endometriosi - Classificazione Revised American Fertility Society (R-AFS) system (1985)/ American Society Reproductive Medicine (ASRM, 1996) Si basa su un punteggio che valuta l estensione della malattia e la presenza di aderenze nel peritoneo, e negli annessi. Gli Stadi sono: Stadio I minima (1 5) Stadio II lieve (6 15) Stadio III moderata (16 40) Stadio IV severa (>40) Hoeger, 1997

27 Endometriosi - Trattamento Ridurre la sintomatologia Migliorare la qualità di vita Migliorare la fertilità (se richiesto)

28 Endometriosi - Trattamento Il trattamento deve essere individualizzato in considerazione di: L età della paziente Desiderio di prole Gravità dei sintomi Localizzazione delle lesioni Stadio della malattia

29 Endometriosi - Management Osservazione Minima malattia, pazienti vicine alla menopausa Terapia Palliativa analgesici, FANS, ( più efficaci se in associazione con un altra terapia) Terapia Endocrina GnRHa, danazolo, gestrinone, EP, progesterone, androgeni Terapia chirurgica chirurgia conservativa (per preservare la capacità riproduttiva), procedure per ridurre il dolore, chirurgia demolitiva (LIAB). Fecondazione assistita (in caso di infertilità con endometriosi)

30 Endometriosi Management FANS Riducono i livelli di PG determinando un effetto analgesico ed antiinfiammatorio Gli effetti collaterali includono senso di nausea e di vertigine Bisogna iniziare il trattamento il giorno prima della mestruazione

31 Endometriosi Management Terapia endocrina Analoghi del GNRH: sopprimono l asse ipofisi/ovaio creando bassi livelli di LH,FSH, estrogeni e progesterone, con conseguente atrofia endometriale Danazolo: si lega ai recettori per gli androgeni, il progesterone e l SHBG provocando un aumento del testosterone libero ed inibisce la secrezione del GnRH (importanti effetti collaterali) L EP o il progestinico da solo, sopprimono la crescita endometriale.trattamento d elezione nella endometriosi lieve o moderata, in donne non desiderose di prole.

32 Endometriosi Management GnRH Analogo Costituisce un valido trattamento per l endometriosi: 75 92% miglioramento dei sintomi Può bloccare, diminuire o eliminare completamente la crescita della malattia (a seconda dell estensione della stessa) Il miglioramento della sintomatologia permane per circa 12 mesi dopo la fine del trattamento Azione sovrapponibile agli androgeni Damewood, 1993

33 Terapia con GnRH analogo modo d azione Somministrazione di GnRHa I recettori del GnRH vengono occupati IPOFISI Iniziale aumento di LH e FSH Perdita dei recettori per GnRH Riduzione della sintesi e del rilascio dell FSH e LH OVAIE Soppressione dell Estradiolo

34 Endometriosi Management Contraccettivi orali Contraccettivi orali in continua: Mimando lo stato gravidico possono comportare una riduzione dell endometrio e un miglioramento della sintomatologia Gli effetti collaterali includono nausea, vomito, emorragie da rottura, aumento ponderale, ritenzione idrica tensione mammaria.

35 Endometriosi Management Progestinici ed androgeni PROGESTINICI: Per via orale costituiscono un efficace trattamento per lenire il dolore nell endometriosi lieve e moderata Effetti collaterali: tensione mammaria, emorragie da rottura, depressione ed alterazione dell umore ANDROGENI: Derivati del Testosterone, inibiscono la produzione di estrogeni e di progesterone Efficace nel ridurre il dolore nell endometriosi lieve e moderata Effetti collaterali: acne, seborrea, riduzione del volume mammario, crampi, aumento di peso,alterazione della libido, sudorazione

36 Endometriosi Chirurgia/Indicazioni Rottura dell endometrioma Occlusione intestinale o idronefrosi Endometriomi Sintomatologia severa, invalidante. Resistenza alla terapia medica Infertilità (>1 anno) Pernoll, 1994

37 Since laparotomy does not seem to add any advantage in term of pregnancy rate or recurrence rate, Laparoscopy can be considered the best surgical approach for ovarian endometriotic cysts. Milingos S et al. J Gynecol Surg 1999; 15: Sawada T et al. J Gynaecol Endosc 1999; 8:17-19 Chapron C et al. Hum Reprod Update Nov-Dec; 8(6): Jones KD et al. Hum Reprod 2002; 17: Hemmings R et al. Fertil Steril 1998; 70:

38 Endometriosi - Recidiva/Chirurgia CHIRURGIA CONSERVATIVA Recidiva 20 (st. I-II) - 40% (st. III-IV), ma solo il 20% seconda chirurgia CHIRURGIA DEMOLITIVA

39 Endometrioma drainage and coagulation ADVANTAGES Simplicity Avoids excision of ovarian tissue with potential loss of oocytes. Minimizes surgical trauma with less periovarian adhesions formation. DISADVANTAGES Incomplete histological examination of the cyst. Incomplete endometriosis ablation with higher recurrence rate. Laser energy and electrosurgery may damage ovarian tissue

40 Recurrence rate following laparoscopic management of endometrioma Authors Years N Drainage and coagulation Follow-up (months) Recurrence Rate (%) Donnez et al yrs 8 Brosens et al Sutton et al Hemmings et al Beretta et al Saleh & Tulandi Cyst excision Saleh & Tulandi Bateman et al Canis et al Marana et al Montanino et al Busacca et al Modified from K Jones & CD Sutton, 2002

41 Reoperation after laparoscopic treratment of ovarian endometriomas by excision and by fenestration 70 pts D & C 161 pts excision Saleh A, Tulandi T. Fertil Steril, 1999, 72; 2:322-24

42 Follow-up after endometrioma excision in 366 patients Pain symptoms recurrence 21.8% Recurrence of clinical/us signs 11.6% Reoperation for endometriosis 8.2% Pregnancy rate 55.4% Cumulative rates at 48 months of follow up Busacca M. Am J Obstet Gynecol,1999; 180:519-23

43 Recurrence of pain according to disease stage at surgery Stage III Stage IV Time Busacca M et al. Journal of AAGL, 1999

44 L ENDOMETRIOSI PROFONDA è definita come una lesione che penetra nello spazio retroperitoneale per almeno 5 mm. Si localizza più frequentemente: Spazio del Douglas (55%) [Setto Rettovaginale (16%)] Legamenti uterosacrali (34%) Vescica (11%) Estremamente attiva Evolve progressivamente con l età Sincrona con l endometrio eutopico Cornilllie FJ, Koninckx PR, Fertil Steril, 1990

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46 VERCELLINI P., Fertil Steril, 1997 Terapia MEDICA dell endometriosi profonda 27 articoli scientifici riguardanti la terapia progestinica del dolore associato ad endometriosi 14 studi completamente valutabili 8 prospettici 1 retrospettivo 5 randomizzati > utilizzato MPA (Farlutal, Provera) mg/die per 6 mesi Effetti collaterali: Irregolarità mestruali (37%), h peso, tensione mammaria, edemi (10-15%) Su un totale di 99 pzt: DISMENORREA 90% DISPAREUNIA 74% Recidiva dispareunia 50% dopo pochi mesi Tasso di Concepimento: 36-50% entro 1 anno dalla sospensione del trattamento

47 Terapia MEDICA dell endometriosi profonda VERCELLINI P., Fertil Steril, pluripare < 40 anni con dismenorrea moderata o severa, NON desiderose di prole (già operate per endometriosi) IUD medicata a Levonorgestrel (20 mg/die) per 12 mesi 17 pzt valutabili 4 amenorrea (24%) 8 ipomenorrea o spotting (47%) 5 flusso regolare (29%) Effetti collaterali 9/20 (45%): edemi, h peso, mal di testa, tensione mammaria 4 molto soddisfatte (20%) 11 soddisfatte (55%) 3 non soddisfatte (15%) 2 incerte (10%) Vercellini, Am J Obstet Gynecol 1996, 80 pzt randomizzati MAP 150 mg i.m. ogni 3 mesi per 1 anno vs Mercilon 21 gg+ 50 mg Danazolo p.o. Nel gruppo MAP72.5% soddisfatte vs 57.5%, > per persistenza dismenorrea. MAP > eff. Coll. (Amenorrea 20%, spotting 65%, edemi 63%, h peso 53%)

48 Terapia MEDICA dell endometriosi profonda FEDELE L., Am J Obstet Gynecol, pzt con endometriosi del setto RV, già operate in precedenza, aa, con dolore pelvico, nessuna lesione ostruttiva entero/ urinaria, no endometriomi. 18/33 CHIRURGIA 15/33 GnRH An. 3.75/mese per 6 mesi Miglioramento della dispareunia 100% (da S a L) Scomparsa del dolore pelvico in 12/13 pzt Recidiva dei sintomi dopo 12 mesi (11/13 g 84.6%) 7 Chirurgia 4 Terapia medica Ripristino delle lesioni dopo 6 mesi

49 Terapia MEDICA dell endometriosi profonda FEDELE L., Fertil Steril, pzt con endometriosi del setto RV con dispareunia profonda e dismenorrea severa IUD medicata con Levonorgestrel per 12 mesi Ecografia transrettale e TV i Dispareunia i Dismenorrea i Dimensioni dei noduli del setto RV

50 Terapia MEDICA dell endometriosi profonda IGARASHI M., Human Reprod, 1998 Storia di infertilità da almeno 4 anni Gruppo A g 42 pzt, 29 aa, con infiltraz.profonda del Douglas (st.iv) Gruppo B g 14 pzt, 29 anni, con cisti endometriosiche.(st. III-IV) Anello vaginale in gomma, medicato con 1500 mg Danazolo, 1-2 mesi, monitoraggio Temperatura basale, fino al concepimento Danazolo serico 30 mg vs 100 mg di pzt con 400 mg/die p.o. Effetti collaterali: vaginite Gruppo A: Scomparsa della dismenorrea in 3 mesi nell 88% Scomparsa del dolore Douglas in 3 mesi nel 92% Scomparsa della nodularità del Douglas nel 100% Gruppo B: Scomparsa della dismenorrea nel 50% iriduzione volume cisti ovariche nel 27% Tasso di gravidanze cumulativo 48%: Gruppo A: 17/31 (54.5%); Gruppo B: 2/8 (25%)