Enciclopedia della. Nutrizione. clinica del cane. Pascale Pibot Vincent Biourge Denise Elliott

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1 Close window to return to IVIS Enciclopedia della Nutrizione clinica del cane Pascale Pibot Vincent Biourge Denise Elliott Medico Veterinario, Scientific Publishing Manager, Royal Canin Communication Group Medico Veterinario, Capo del Nutritional Research Program, Royal Canin Research Center Medico Veterinario, Direttore del Scientific Communications, Royal Canin USA This book is reproduced in the IVIS website with the permission of Royal Canin. IVIS thanks Royal Canin for their support.

2 Patricia SCHENCK DVM, PhD L iperlipemia nel cane: cause e trattamento nutrizionale 1 - Metabolismo dei lipidi Approccio diagnostico al paziente iperlipemico Cause di iperlipemia primaria Effetti dell iperlipemia persistente Trattamento dell iperlipemia Domande frequenti: l iperlipemia del cane Bibliografia Esempi di diete fatte in casa adatte al trattamento nutrizionale dell iperlipemia Informazioni Nutrizionali Royal Canin

3 L iperlipemia nel cane: cause e trattamento nutrizionale Patricia SCHENCK DVM, PhD Dr. Schenck ha ottenuto il Master in Animal Science e la laurea in medicina veterinaria presso la University of Illinois a Champaign- Urbana. Dopo aver gestito una struttura per piccoli animali di sua proprietà è tornata alla University of Florida dove ha portato a termine un PhD in biochimica dei lipidi. Dopo aver ultimato un post-dottorato alla USDA di Peoria Illinois, è entrata a far parte della Ohio State University, dove ha sviluppato un interesse nella ricerca della regolazione del calcio. Dopo aver lavorato nell industria degli alimenti per animali da compagnia per un certo numero di anni, nel 2001 è stata inserita nella sezione di endocrinologia del Diagnostic Center for Population and Animal Health del Michigan State University. I suoi attuali interessi nel campo della ricerca riguardano lo sviluppo di nuovi test per aumentare l utilità diagnostica nei disordini del calcio e dei lipidi, le iperlipemie del cane, l ipercalcemia idiopatica del gatto e le relazioni fra lipidi e paratormone. Col termine di iperlipemia (o iperlipidemia) si indica un aumento della torbidità del siero dovuta ad un eccesso di lipidi circolanti. Per descrivere la medesima condizione si utilizza spesso, scorrettamente, anche il termine di lipemia, che in realtà denota la presenza di lipidi nel siero. ed iperlipoproteinemia vengono spesso utilizzati in modo intercambiabile, ma la seconda fa riferimento, più correttamente, ad un eccesso di lipoproteine circolanti. L ipercolesterolemia e l ipertrigliceridemia indicano, rispettivamente, un eccesso di colesterolo o di trigliceridi in circolo. L ipercolesterolemia o l ipertrigliceridemia si possono verificare da sole oppure in associazione con l iperlipoproteinemia. Normalmente, l iperlipemia si ha dopo l ingestione di un pasto, mentre l iperlipemia a digiuno è indicativa di un anomalia del metabolismo dei lipidi. 236

4 FIGURA 1 - DIGESTIONE ED ASSORBIMENTO DEI LIPIDI (Da Gogny, 1994) Le alterazioni di qualsiasi aspetto del metabolismo dei lipidi possono esitare in un iperlipemia anormale. Si possono avere delle anomalie a carico dell assorbimento, della sintesi o dell esterificazione dei lipidi, o della sintesi delle proteine, della captazione mediata da recettori, della formazione e circolazione della bile o del trasporto inverso del colesterolo. O H 1 H O O H O H 3 O H Enterocita Le lipoproteine sono i principali carrier dei trigliceridi e del colesterolo nel sangue e sono importanti per l apporto del colesterolo stesso a tutti i tessuti. Quelle circolanti vengono classificate in base alle loro dimensioni, densità e comportamento elettroforetico (Mahley et al, 1974a). Nell uomo, le lipoproteine sono state ben caratterizzate (Alaupovic et al, 1968; Assmann, 1982; Shepherd et al, 1989), ma non è possibile effettuare delle correlazioni dirette con il cane a causa delle numerose differenze delle caratteristiche di questi composti nelle due specie (Mahley et al, 1974a; Mahley et al, 1974b). Le lipoproteine sono particelle micellari con un nucleo idrofobo contenente trigliceridi e colesteril-esteri ed una superficie esterna amfipatica contenente fosfolipidi, colesterolo non esterificato e proteine (Assmann, 1982). O H Produzione di lipoproteine Microvilli O H La sintesi del colesterolo endogeno concorre a determinare la concentrazione di quello totale nell organismo. Il colesterolo può essere sintetizzato da quasi tutte le cellule, ma la massima velocità di produzione si ha nel fegato e nell intestino (Turley et al., 1981). All interno dell organismo, a partire dall acetil-coa viene sintetizzato circa 1 g di colesterolo al giorno. L enzima 3-idrossi-3-metil-glutaril-coenzima A-reduttasi (HMGCoA-reduttasi) è quello che limita la velocità della sintesi del colesterolo (Alberts, 1988). H O 4 Sintesi del colesterolo All interno del lume intestinale, i trigliceridi vengono idrolizzati dalla lipasi pancreatica in modo da formare monogliceridi, digliceridi ed acidi grassi liberi. In associazione con il colesterolo, i fosfolipidi ed i sali biliari, questi monogliceridi, digliceridi ed acidi grassi liberi formano micelle miste. Queste rilasciano monogliceridi, digliceridi ed acidi grassi liberi a livello della parete cellulare dell intestino dove vengono assorbiti (Figura 1). All interno della cellula intestinale, i monogliceridi e i digliceridi vengono riesterificati per formare i trigliceridi. Questi ultimi, insieme a colesteril-esteri, colesterolo libero, fosfolipidi e proteine, verranno incorporati nelle particelle dei chilomicroni per essere rilasciati in circolo attraverso il sistema linfatico ed il dotto toracico. 2 Micelle O H O H O H Globulo di grasso 5 H O Colesterolo e trigliceridi vengono assorbiti nel tenue. Il primo può essere ingerito attraverso la dieta (esogeno) oppure derivare dalla secrezione biliare e dalla desquamazione delle cellule epiteliali intestinali (endogene) che possono arrivare a costituire fino al 50% del colesterolo totale presente nel lume del tenue (Holt, 1972). L assorbimento richiede la presenza degli acidi biliari e la formazione di micelle (Figura 1). I sali biliari vengono secreti dal fegato e passano nel piccolo intestino attraverso la bile e, per la maggior parte, sono presenti sotto forma di coniugati con glicina o taurina. Quando la loro concentrazione raggiunge un livello sufficientemente elevato, i sali biliari formano degli aggregati o micelle (Feldman et al, 1983), e consentono l assorbimento del 30-60% circa del colesterolo disponibile. All interno del lume intestinale, i colesteril-esteri provenienti dalle micelle vengono idrolizzati dalla colesterolo-esterasi pancreatica. Il colesterolo libero diffonde passivamente attraverso la parete cellulare della mucosa intestinale (Westergaard et al, 1976). All interno delle cellule enteriche, il colesterolo libero viene riesterificato con gli acidi grassi, un processo mediato dall enzima acil-coa: colesterilaciltransferasi (ACAT). Una combinazione di colesterolo libero e colesteril-esteri viene poi secreta nelle particelle di chilomicroni. Assorbimento dei lipidi 1 - Metabolismo dei lipidi 1 - Metabolismo dei lipidi 1- Globuli di grasso: la lipasi agisce sulla superficie dell emulsione 2- Micella: forma di trasporto degli acidi grassi 3- Rilascio dei grassi a livello degli enterociti Chilomicrone O H sali biliari lipasi e colipasi acidi grassi liberi monogliceride digliceride trigliceride 4- Risintesi dei trigliceridi che vengono incorporati nei chilomicroni 5- Assorbimento dei sali biliari nell ileo 237

5 1 - Metabolismo dei lipidi Le proteine all interno di una lipoproteina tendono ad essere specifiche per quella classe di lipoproteine. Le particelle di lipoproteine non sono statiche, bensì in una situazione di equilibrio dinamico, in cui si verifica un trasferimento di componenti fra lipoproteine. Sono state individuate cinque classi principali di lipoproteine, rappresentate da: - chilomicroni - lipoproteine a bassissima densità (VLDL, very low density lipoproteins) - lipoproteine a densità intermedia (IDL, intermediate density lipoproteins) - lipoproteine a bassa densità (LDL, low density lipoproteins) - lipoproteine ad alta densità (HDL, high density lipoproteins). Alcuni mammiferi, (come l uomo e la maggior parte delle scimmie) presentano un predominio di LDL e vengono classificati come mammiferi LDL (Chapman, 1986). I mammiferi LDL sono più sensibili agli innalzamenti del colesterolo LDL ed allo sviluppo dell aterosclerosi. I cani e la maggior parte degli altri mammiferi sono considerati mammiferi HDL a causa del predominio di HDL circolante. I mammiferi HDL sono meno sensibili alle elevate concentrazioni di colesterolo LDL e sono più resistenti allo sviluppo dell aterosclerosi (Tabella 1). TABELLA 1 - PREDOMINIO DI DETERMINATE LIPOPROTEINE NELLE DIVERSE SPECIE Mammiferi LDL Uomo e maggior parte delle Scimmie Mammiferi HDL Cane Coniglio Criceto Cavia Suino Cammello Rinoceronte LDL: low density lipoproteins HDL: high density lipoproteins Gatto Cavallo Ruminanti Ratti Topi Maggior parte degli altri mammiferi In generale, le lipoproteine più grandi sono meno dense, contengono meno proteine e più lipidi. I chilomicroni sono le lipoproteine più grandi con la densità più bassa. Le HDL sono quelle più piccole e più pesanti. Le caratteristiche delle singole lipoproteine sono riassunte nella Tabella 2. Lipoproteina Densità idratata g/ml Mobilità elettroforetica TABELLA 2 - CARATTERISTICHE DELLE LIPOPROTEINE DEL CANE COMPOSIZIONE APPROSSIMATIVA % Trigliceridi Colesteril-estere Colesterolo libero Proteine Fosfolipidi Principali Apoproteine Chilomicrone Origine B 48,A,C,E VLDL < (pre ) B 100,B 48 LDL B 100 HDL HDL E, A, C HDL A,C,E HDL A, C 238

6 Nella circolazione periferica, i chilomicroni acquisiscono l apoproteina C e l apoproteina E dall HDL (Figura 2), aumentando il loro contenuto proteico (Capurso, 1987). La lipoproteina lipasi, attivata dall apoproteina C-II dei chilomicroni, idrolizza i trigliceridi presenti nei chilomicroni stessi, portando alla formazione di una particella ricca di fosfolipidi. La lipoproteina lipasi è associata alle superfici delle cellule endoteliali, interagendo con l eparansolfato associato alla membrana (Nilsson-Ehle et al, 1980). L apoproteina A viene trasferita all HDL e si forma un chilomicrone residuo. 1 - Metabolismo dei lipidi Chilomicrone Lipoproteina lipasi Intestino HDL (High Density Lipoprotein) Cibo Bile Fegato Sintesi Chilomicrone Intestino Chilomicrone residuo Acidi grassi Colesterolo epatico Accumulo IDL Fegato Chilomicrone residuo FIGURA 2 - METABOLISMO DEI CHILOMICRONI VLDL LPL HDL Apoproteina A Apoproteina B 48 Apoproteina C Apoproteina E Apoproteina C Apoproteina B 100 Apoproteina E Le particelle di chilomicroni, contenenti un elevata concentrazione di trigliceridi, vengono rilasciate dalle cellule della mucosa intestinale nei vasi linfatici e nella circolazione. L idrolisi dei trigliceridi all interno dei chilomicroni operata dalla lipoproteina lipasi provoca il rilascio di acidi grassi e diminuisce il contenuto di trigliceridi dei chilomicroni stessi, determinando la formazione di un chilomicrone residuo. Inoltre, si ha uno scambio di apoproteine fra HDL e chilomicroni. Questi ultimi apportano all HDL il contributo dell apoproteina A in cambio delle apoproteine C ed E. Il chilomicrone residuo che si forma viene riconosciuto da un recettore dell apoproteina E sugli epatociti e viene eliminato dalla circolazione. Una carenza di attività della lipoproteina lipasi può esitare in un calo del metabolismo dei chilomicroni in chilomicroni residui e quindi in una prolungata comparsa di chilomicroni in circolo. FIGURA 3 - METABOLISMO DI CHILOMICRONI, VLDL, LDL E COLESTEROLO EPATICO LDL Le particelle di chilomicroni contenenti lipidi vengono rilasciate dall intestino ed immesse in circolo. Si formano chilomicroni residui ricchi di colesterolo che vengono riconosciuti dal recettore dell apoproteina E sugli epatociti. Una volta all interno degli epatociti, il colesterolo può venire immagazzinato sotto forma di colesteril-estere (attraverso l azione dell ACAT), può essere escreto nella bile come colesterolo o acidi biliari, oppure secreto nelle particelle di VLDL. La sintesi del colesterolo negli epatociti (attraverso la HMGCoA-reduttasi) contribuisce a determinare il pool del colesterolo disponibile. L idrolisi dei trigliceridi operata dalla lipoproteina lipasi all interno della VLDL secreta e lo scambio delle apoproteine portano alla formazione di una IDL depleta di trigliceridi che forma la particella di LDL arricchita di colesterolo e povera di trigliceridi. Il recettore del LDL riconosce le apoproteina B ed E e media la captazione e la rimozione della LDL dal circolo. Una carenza dell attività della lipoproteina lipasi può esitare in una diminuzione del metabolismo della VLDL in LDL e, quindi, in una prolungata comparsa della VLDL in circolo. Cellula periferica Colesterolo Lecitina: LCAT HDL Fegato HDL Trigliceride FIGURA 4 - TRASPORTO INVERSO DEL COLESTEROLO CETP LDL Colesteril-esteri Apoproteina A Apoproteina B 48 Apoproteina E La HDL discoidale (HDL nascente) viene secreta dal fegato ed ottiene colesterolo non esterificato dalle cellule periferiche. La LCAT in circolo esterifica questo colesterolo, esitando in una particella ricca di colesteril-estere, più sferica. Se è presente la proteina di trasferimento del colesteril-estere (CETP, cholesteryl ester transfer protein), quest ultimo viene trasferito dalla HDL alla LDL, con scambio di trigliceridi dalla LDL alla HDL. Il colesteril-estere trasportatore di LDL derivato dalle cellule periferiche ritorna al fegato completando il trasporto inverso del colesterolo. Nei cani con scarsa CETP, esistono altri meccanismi per riportare il colesterolo al fegato direttamente attraverso la HDL. 239

7 1 - Metabolismo dei lipidi La formazione del chilomicrone residuo è necessaria per la clearance epatica (Cooper, 1977). Una volta che si siano formati, i chilomicroni residui vengono rapidamente rimossi dalla circolazione dai recettori dell apoproteina E presenti nelle cellule epatiche (Mahley et al, 1989). Le VLDL vengono sintetizzate dagli epatociti (Figura 3), e costituiscono uno dei principali elementi di trasporto dei trigliceridi (Mills et al, 1971). La VLDL si lega alla lipoproteina lipasi, che idrolizza il trigliceride presente nella VLDL stessa. Questo processo può determinare la formazione di residui di VLDL che possono essere rimossi dal fegato attraverso una captazione mediata o non mediata da recettori (Havel, 1984). La HDL trasferisce l apoproteina E alla VLDL, determinando la formazione di una particella di IDL. Con un ulteriore perdita di trigliceridi, fosfolipidi ed apoproteine, si ha la formazione della LDL. La rimozione di quest ultima dal circolo avviene attraverso il recettore della LDL che si lega sia all apoproteina B che all apoproteina E (Goldstein et al, 1984). Figura 5 - Aspetto del siero normale e di quello iperlipemico. Il siero normale deve essere limpido, senza alcun segno di torbidità (provetta a sinistra). La torbidità di un campione di siero prelevato da un animale a digiuno indica la presenza di una quantità eccessiva di lipidi in circolo (provetta a destra). La HDL nascente viene secreta dal fegato (Figura 4), e contiene pochissimo colesterolo libero e colesteril-estere. Il colesterolo libero viene trasferito dalle cellule periferiche alla HDL nascente e queste particelle ricche di colesterolo servono da substrato per la lecitina:colesterolo acil-transferasi (LCAT), che converte il colesterolo libero in colesteril-esteri. Con l aumento della concentrazione di questi ultimi, il nucleo della HDL si ingrossa e diviene più sferico. La lipasi epatica può anche svolgere un ruolo nella interconversione delle sottofrazioni della HDL (Groot et al, 1981). La conversione del colesterolo libero in colesteril-esteri e il suo successivo trasferimento ad altre lipoproteine permette lo spostamento di una quota aggiuntiva di colesterolo libero dalla superficie delle cellule ed altre lipoproteine alla HDL (Kostner et al, 1987). Quindi, la LCAT svolge un ruolo chiave nel trasferimento del colesterolo libero dai tessuti periferici al fegato (Albers et al, 1986). Nell uomo, la proteina di trasferimento del colesteril-estere (CETP) è responsabile dello scambio di quest ultimo e dei trigliceridi fra HDL ed LDL o VLDL. Il colesteril-estere derivato dal colesterolo libero nelle cellule periferiche viene trasferito alla LDL, che può poi ritornare al fegato attraverso la captazione mediata dai recettori (trasporto inverso del colesterolo) (Noel et al, 1984). Il cane, tuttavia, presenta bassi livelli di CETP (Mahley et al, 1983); quindi, esiste uno scarso trasferimento di colesteril-estere ad LDL. Senza trasferimento di colesteril-estere, la HDL rimane arricchita di colesteril-estere e viene indicata come HDL1 o HDLc. Nel cane, il trasporto inverso del colesterolo viene completato attraverso la captazione della HDL da parte del fegato. Il cane è un mammifero HDL, dato che la maggior parte del colesterolo circolante viene trasportata dalla HDL e non può essere trasferita alla LDL come avviene nell uomo (che è un mammifero LDL ). Figura 6 - Test di refrigerazione del siero iperlipemico canino. A sinistra, un campione del siero prelevato a digiuno da un cane mostra un iperlipemia. Dopo il test di refrigerazione, si osserva la comparsa di uno strato lattescente ( strato cremoso ) che galleggia sulla sommità del siero. Questo strato è dovuto all elevata quantità di particelle di chilomicroni presenti nel campione di siero. Si noti che anche la frazione situata al di sotto del sovrastante strato lattescente è torbido, il che indica la presenza di altre lipoproteine in eccesso (oltre alle particelle di chilomicroni in esubero). 2 - Approccio diagnostico al paziente iperlipemico Quando un paziente mostra un iperlipemia sierica dopo ore di digiuno (Figura 5), è necessario condurre un indagine per stabilirne la causa (Figura 7). Bisogna verificare che il cane fosse effettivamente a digiuno, assicurandosi che qualsiasi offerta di cibo e bocconcini fosse stata sospesa. Una volta accertato che il problema si verifica a digiuno, si devono studiare le forme di iperlipemia secondarie ad altri disordini. Se non si riesce ad identificare alcun disordine secondario che esiti in iperlipemia, si deve prendere in considerazione un anomalia primaria dei lipidi. Torbidità del siero La valutazione visiva del grado di torbidità del siero può fornire una stima del grado di concentrazione dei trigliceridi nel siero stesso. In condizioni normali quest ultimo si presenta limpido ed ha tipicamente una concentrazione di trigliceridi inferiore a 200 mg/dl, mentre quando appare velato tale valore può essere di circa 300 mg/dl. L opacità si osserva quando i livelli dei trigliceridi si avvicinano a 600 mg/dl e, se il siero ha l aspetto di latte scremato, la loro concentrazione è di solito prossima a 1000 mg/dl. Nel siero con l aspetto di latte intero può arrivare fino a mg/dl. 240

8 Test di refrigerazione Per accertare le classi di lipoproteine che possono essere presenti in eccesso, si può eseguire un semplice test di refrigerazione (Figura 6). Il campione di siero viene refrigerato e lasciato indisturbato per tutta la notte. I chilomicroni, essendo la lipoproteina meno densa, galleggiano formando uno strato cremoso sulla sommità del campione di siero (Rogers, 1977). Se il siero sottostante è limpido, sono presenti in eccesso soltanto i chilomicroni e si deve sospettare che il campione non sia stato prelevato a digiuno, oppure che sia in atto un iperchilomicronemia primaria. Se il siero è al di sotto dello strato dei chilomicroni è torbido, sono presenti in eccesso altre lipoproteine oltre alla iperchilomicronemia. Se dopo la refrigerazione non si forma uno strato cremoso non sono presenti chilomicroni e l iperlipemia visibile è dovuta ad un eccesso di altre lipoproteine. FIGURA 7 - ALGORITMO UTILE PER LA DETERMINAZIONE DELLE CAUSE DELL IPERLIPEMIA SIERICA a digiuno 2 - Approccio diagnostico al paziente iperlipemico Verificare dopo un digiuno di 12 ore Il siero è ancora iperlipemico? NO SI in origine dovuta ad ingestione di cibo Sono presenti cause secondarie di iperlipemia? NO SI primaria NO SI dovuta a: Ipotiroidismo Diabete mellito Pancreatite Colestasi Sindrome nefrosica Iperadrenocorticismo Elevato tenore di grassi nella dieta Obesità Se l animale è obeso o consuma una dieta ad elevato tenore di grassi e non sono presenti altre condizioni sottostanti, l iperlipemia si risolve con il dimagramento o il passaggio ad una dieta povera di grassi? Trattare la condizione sottostante 241

9 2 - Approccio diagnostico al paziente iperlipemico FIGURA 8 - TRACCIATO DENSITOMETRICO DELL ELETTROFORETOGRAMMA DELLE LIPOPROTEINE DI UN CANE NORMALE 1 Chilomicroni 2 I picchi da sinistra a destra rappresentano le concentrazioni relative dei chilomicroni (che sono rimasti all origine,) delle lipoproteine -migranti (VLDL-LDL,) di quelle 2-migranti ( HDL1) e di quelle 1-migranti (HDL2). Si noti il predominio delle lipoproteine 1-migranti nel cane normale (un mammifero HDL). Elettroforesi delle lipoproteine Per caratterizzare le lipoproteine del siero si può utilizzare l elettroforesi. Con questo metodo, le lipoproteine vengono separate in base alla loro carica ed alla mobilità su gel di agarosio. Quest ultimo viene poi colorato ed esaminato utilizzando un densitometro per stabilire in modo semiquantitativo le classi di lipoproteine (Figura 8). L esame va eseguito su campioni di siero freschi, non preventivamente congelati, e il risultato va interpretato da qualcuno che conosca le caratteristiche delle lipoproteine del cane (cioè non da un laboratorio di medicina umana), dato che fra il quadro elettroforetico dell uomo e quello del cane esistono importanti differenze. L elettroforesi delle lipoproteine non è specifica, dato che esiste una certa sovrapposizione nella migrazione elettroforetica, ma è utile soprattutto per monitorare l efficacia del trattamento delle anomalie dei lipidi. Ultracentrifugazione L ultracentrifugazione può venire utilizzata per separare le lipoproteine sulla base della loro densità. Si tratta di un metodo che richiede tempo, necessita di apparecchiature costose e di una considerevole abilità per produrre risultati affidabili ed è raramente disponibile al di fuori dell ambito della ricerca. Interferenze sieriche L eccesso di altri parametri analitici presenti nel siero può interferire nella misurazione dei lipidi. - L iperbilirubinemia può causare un falso abbassamento della misurazione del colesterolo. - Anche l ipertrigliceridemia può esitare in un falso abbassamento della concentrazione del colesterolo (Cobbaert et al, 1993). - Se il colesterolo è presente in una concentrazione superiore a 700 mg/dl, la concentrazione di trigliceridi misurata può essere falsamente diminuita (Shephard et al, 1990). - Anche il pentobarbital può determinare un falso incremento della misurazione dei trigliceridi (Hata et al, 1978), ma il fenobarbitone non ha alcun effetto sulla concentrazione del colesterolo (Foster et al, 2000). A seconda della metodologia utilizzata per l analisi, l iperlipemia può interferire con numerosi test. La condizione può esitare in un incremento del 2% circa dei livelli di sodio, urea, glucosio, cloro e proteine totali (Miyada et al, 1982). La misurazione dei livelli totali del calcio può essere leggermente elevata (Darras et al, 1992), e il cortisolo può far riscontrare un aumento lieve, ma non clinicamente significativo (Lucena et al, 1998). Si può avere un falso incremento della concentrazione di bilirubina (Ng et al, 2001), e si può avere anche un falso incremento di immunoglobulina A, immunoglobulina M, aptoglobina ed -1-antitripsina (Bossuyt et al, 1999). La concentrazione della LDH è diminuita e quelle di AST ed ALT sono aumentate (Miyada et al, 1982). L ipertrigliceridemia può interferire con le misurazioni di leucociti, eritrociti, emoglobina e piastrine (Peng et al, 2001) e causa un falso incremento della concentrazione di aptoglobina (Weidmeyer et al, 1996). La misurazione dell emoglobina glicata può essere falsamente diminuita (Garrib et al, 2003), e la tiroxina libera misurata con il metodo ELISA può essere aumentata (Lucena et al, 1998). Tuttavia, concentrazioni di trigliceridi fino a 1000 mg/dl non interferiscono con la misurazione del fenobarbital (Baer et al, 1987). 242

10 3 - Cause di iperlipemia L iperlipemia può essere la conseguenza di anomalie lipidiche secondarie a numerose altre condizioni (Tabella 3). Quelle che esitano in un iperlipemia secondaria comprendono ipotiroidismo, pancreatite, colestasi, iperadrenocorticismo, diabete mellito, sindrome nefrosica, obesità e consumo di diete molto ricche di grassi. Queste condizioni devono essere studiate ed escluse come potenziali cause di iperlipemia prima di prendere in considerazione l ipotesi che quest ultima sia di natura primaria. Ipotiroidismo L ipotiroidismo è la più comune malattia endocrina del cane e spesso causa un iperlipemia sierica. In un indagine condotta su 2007 cani nei quali era stata descritta un iperlipemia ricorrente, in 413 casi (21%) è stato diagnosticato un ipertiroidismo. Le probabilità che questo fosse presente erano 3,2 volte superiori nei cani con iperlipemia a digiuno rispetto a quelli che non presentavano iperlipemia (Schenck, 2004). All ipotiroidismo del cane sono stati associati gli aumenti dei livelli sierici dei colesterolo e trigliceridi (Rogers et al, 1975b; Boretti et al, 2003). In uno studio su 50 cani con ipotiroidismo, l 88% presentava ipertrigliceridemia ed il 78% ipercolesterolemia (Dixon et al, 1999). L ipotiroidismo congenito era esitato in ipercolesterolemia in 4 schnauzer giganti su 5 (Greco et al, 1991). Gli innalzamenti dei livelli di colesterolo sono di solito moderati (Jaggy et al, 1994), e con un adeguato trattamento dell ipotiroidismo, sia le concentrazioni del colesterolo che quelle dei trigliceridi tornano alla normalità (Rogers et al, 1975b; Cortese et al, 1997). Nei cani con ipercolesterolemia ed ipertrigliceridemia associata ad ipotiroidismo, si osservano degli incrementi di VLDL, LDL e HDL1 (Mahley et al, 1974b; Rogers et al, 1975b), e il quadro elettroforetico delle lipoproteine deve tornare alla normalità con la terapia sostitutiva con ormone tiroideo. Nella VLDL si osserva un accumulo di colesterolo e queste particelle ricche di colesterolo possono stimolare la sintesi di colesteril-esteri all interno dei macrofagi tissutali (Mahley et al, 1980). Nei pazienti umani con ipotiroidismo, l mrna per i recettori LDL risulta diminuito in conseguenza del calo della clearance del colesterolo e dei chilomicroni (Kovanen, 1987). L attività della lipoproteina lipasi può essere aumentata (Hansson et al, 1983), diminuita (Pykalisto et al, 1976) o immutata (Franco et al, 2003) ed è presente una riduzione dell escrezione del colesterolo nella bile (Gebhard et al, 1992). Anche la sintesi del colesterolo risulta diminuita, ma il calo della clearance è superiore a quello della sintesi, portando ad un aumento netto della concentrazione del colesterolo stesso (Field et al, 1986). TABELLA 3 - CAUSE DI IPERLIPEMIA NEL CANE Postprandiale Primaria Iperlipoproteinemia idiopatica Ipercolesterolemia idiopatica Iperchilomicronemia idiopatica Secondaria Ipotiroidismo Diabete mellito Pancreatite Colestasi Sindrome nefrosica Iperadrenocorticismo Diete ad elevato tenore di grassi Obesità Cagna Labrador di 11 anni con ipotiroidismo (unico segno clinico: obesità). L. Martin 3 - Cause di iperlipemia Pancreatite La pancreatite di solito esita in iperlipemia con un aumento delle concentrazioni sieriche di colesterolo e trigliceridi, ma il quadro elettroforetico delle lipoproteine resta normale fino a ore dopo l induzione del processo patologico (Whitney et al, 1987). Gli acidi grassi liberi e le lipoproteine -migranti (VLDL, LDL) aumentano (Rogers et al, 1975b; Whitney et al, 1987; Chikamune et al, 1998) e si riscontra un calo costante delle lipoproteine 1-migranti (HDL2) (Bass et al, 1976; Whitney et al, 1987). Le variazioni delle lipoproteine 2-migranti (HDL1) sono incostanti e possono essere in aumento o in diminuzione (Whitney et al, 1987). Inoltre, si possono avere altre differenze del quadro elettroforetico lipoproteico a seconda del fatto che la pancreatite sia ad insorgenza spontanea o sperimentalmente indotta. Nella pancreatite, all interno della struttura delle lipoproteine si verificano delle variazioni del contenuto lipidico e proteico. La LDL mostra un aumento di trigliceridi, colesterolo totale e fosfolipidi e un incremento dell apoproteina B100 (Chikamune et al, 1998). La VDL mostra un innalzamento dei livelli del colesterolo totale e dei fosfolipidi. Le particelle di HDL sono invece caratterizzate da un calo di questi ultimi due parametri, con un aumento dell apoproteina A-IV ed una riduzione della apoproteina A-1 (Chikamune et al, 1998). Nell uomo, ci sono prove che indicano che la pancreatite è associata ad un calo dell attività della lipoproteina lipasi (Hazzard et al, 1984). Questa diminuita attività enzimatica può esitare in un incremento delle concentrazioni di trigliceridi con un rallentamento della clearance dei chilomicroni. Due cani L aterosclerosi ad insorgenza spontanea è stata notata nei cani con ipotiroidismo. In una famiglia di Beagle con ipotiroidismo, sono stati rilevati segni di aterosclerosi moderata o grave che colpivano principalmente le arterie coronarie e renali (Manning, 1979). I vasi erano stenosici ma pervi, senza segni di precedenti occlusioni. Anche con la terapia per l ipotiroidismo, non è stata osservata alcuna regressione delle placche aterosclerotiche nonostante un calo della concentrazione sierica di colesterolo (DePalma et al, 1977). Lenfant 243

11 3 - Cause di iperlipemia con pancreatite hanno anche mostrato un calo moderato dell attività della lipoproteina lipasi, che è tornata alla normalità con il trattamento e la risoluzione della pancreatite (Schenck, osservazioni non pubblicate). Diabete mellito Nel diabete mellito, si osservano tipicamente degli aumenti delle concentrazioni sieriche di trigliceridi e colesterolo (Rogers et al, 1975b; Renauld et al, 1998) (Tabella 4). TABELLA 4 - MODIFICAZIONI DELL'ELETTROFORESI DELLE LIPOPROTEINE NEL DIABETE MELLITO Lipoproteine aumentate - lipoproteine b-migranti, principalmente a causa di un aumento della VLDL (Whitney et al, 1993) - lipoproteina a2-migrante - Apoproteina E (Gleeson et al, 1990) - Chilomicroni (Whitney et al, 1993) Lipoproteine diminuite - lipoproteine a1-migranti (HDL2) (Wilson et al, 1986) Le concentrazioni di colesterolo aumentano nella VLDL e nella IDL e diminuiscono nella HDL (Wilson et al., 1986). La terapia con insulina di solito riduce la concentrazione sierica di trigliceridi, mentre quella di colesterolo può restare elevata grazie all aumento della sintesi del colesterolo stesso (Gleeson et al, 1990) (Figura 8). Nei pazienti umani con diabete mellito, l attività della lipoproteina lipasi è diminuita, con un aumento degli acidi grassi liberi (Steiner et al., 1975) e dell attività della lipasi epatica (Muller et al, 1985). La concentrazione urinaria di mevalonato è aumentata di circa 6 volte, il che indica un incremento della sintesi di colesterolo nell intero organismo, e l attività della HMGCoA-reduttasi è aumentata (Kwong et al, 1991; Feingold et al, 1994). Anche l assorbimento intestinale di colesterolo può risultare accresciuto nel diabete mellito (Kwong et al, 1991) (Gylling et al, 1996). Si ha una compromissione della rimozione della VLDL dal circolo (Wilson et al, 1986) e un calo del numero e dell affinità dei recettori LDL (Takeuchi, 1991). La prolungata ritenzione di residui lipoproteici può contribuire ad un incremento dell apporto di colesterolo ai tessuti extraepatici e l aumento della concentrazione di HDL1 riflette un disturbo del trasporto inverso del colesterolo dalle cellule periferiche al fegato (Wilson et al, 1986). Alla necroscopia, in un cane con diabete mellito è stata osservata un aterosclerosi ad insorgenza spontanea (Sottiaux, 1999). Placche aterosclerotiche sono state notate nell aorta terminale, nelle arterie coronarie, in quelle renali ed in quelle dell encefalo, ma non c erano prove di trombosi o occlusione completa di qualsiasi vaso. Sindrome nefrosica Le anomalie delle lipoproteine sono state mal caratterizzate nei cani con sindrome nefrosica. Questi animali mostrano un lieve incremento della concentrazione sierica di colesterolo nelle fasi iniziali del decorso della malattia, con un leggero aumento delle concentrazioni sieriche di trigliceridi che si verifica in seguito. I cani con iperparatiroidismo secondario dovuto ad insufficienza renale cronica mostrano una diminuzione dell attività della lipoproteina lipasi, che esita in una compromissione della rimozione dei lipidi dal circolo (Akmal et al, 1990). Le anomalie delle lipoproteine nella sindrome nefrosica e nelle malattie renali croniche sono state ben caratterizzate nell uomo e la progressione della disfunzione renale si è dimostrata correlata con i livelli sierici di colesterolo totale (Washio et al, 1996). L attività della lipoproteina lipasi è diminuita, il che può spiegare la ipertrigliceridemia dovuta ad un calo della clearance lipoproteica (Olbricht, 1991). Si ha una diminuzione della clearance della LDL (Shapiro, 1991; Vaziri et al, 1996) dovuta alla riduzione dell espressione dei recettori LDL (Portman et al, 1992). La LDL può anche essere aumentata a causa di un incremento della sintesi (de Sain-van der Velden et al, 1998). Nel fegato si ha un aumento dell attività della HMGCoA-reduttasi (Szolkiewicz et al, 2002; Chmielewski et al, 2003), e l incremento del colesterolo non determina una sensibilizzazione dei recettori LDL (Liang et al, 1997). Il trasporto inverso del colesterolo è compromesso (Kes et al, 2002) e l attività ACAT all interno del fegato è aumentata mentre si ha un calo di quella LCAT (Liang et al, 2002). La VLDL aumenta a causa della riduzione del catabolismo (de Sain-van der Velden et al, 1998) e la proteinuria può anche stimolare la sintesi di VLDL da parte del fegato, indotta dall ipoalbuminemia (D'Amico, 1991). La compromissione della clearance della VLDL può essere dovuta a carenze di apoproteina C- II, apoproteina C-III, ed apoproteina E, che porta alla formazione di particelle di VLDL più piccole che non vengono eliminate in modo efficiente dai recettori (Deighan et al, 2000). Questa alterazione della struttura della VLDL esita in una modificazione del legame con la lipoproteina lipasi legata a livello 244

12 endoteliale (Shearer et al, 2001) e la proteinuria può anche essere associata alla perdita urinaria di eparansolfato, un importante cofattore della lipoproteina lipasi (Kaysen et al, 1986). La sintesi dell apoproteina A1 da parte del fegato aumenta in risposta alla proteinuria (Marsh, 1996), e il catabolismo delle proteine nei tessuti periferici è aumentato. Iperadrenocorticismo Nell iperadrenocorticismo, sia nel cane che nell uomo si possono osservare lievi aumenti dei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi (Friedman et al, 1996). L attività della lipoproteina lipasi è diminuita, con un incremento di quella della lipasi epatica (Berg et al, 1990). Inoltre, l ipercortisolismo stimola la produzione di VLDL da parte del fegato (Taskinen et al, 1983). L eccesso di glucocorticoidi sollecita la lipolisi e questa esagerata degradazione lipidica supera la capacità di clearance del fegato. L insorgenza di un epatopatia da steroidi nell iperadrenocorticismo può portare a stasi biliare che esita in ulteriori anomalie lipidiche. Colestasi Nella colestasi, si ha tipicamente una moderata ipercolesterolemia e può essere presente una lieve ipertrigliceridemia (Chuang et al, 1995). Le concentrazioni di LDL aumentano e quelle di HDL1 diminuiscono (Danielsson et al, 1977). Nella LDL, il contenuto fosfolipidico aumenta e la concentrazione di trigliceridi diminuisce, ma non si ha alcuna variazione della composizione di HDL. Sia l attività plasmatica del colesteril-estere che quella del LCAT aumentano (Blomhoff et al, 1978). Obesità Alcuni cani obesi mostrano un incremento della concentrazione sierica di trigliceridi (Bailhache et al, 2003), e un lieve innalzamento di quella del colesterolo (Chikamune et al, 1995). Gli acidi grassi liberi sono aumentati, la concentrazione di trigliceridi risulta accresciuta sia nella VLDL che nella HDL e il colesterolo HDL può essere diminuito (Bailhache et al, 2003). La concentrazione di fosfolipidi è aumentata sia nella VLDL che nella LDL ed è diminuita nella HDL2 (Chikamune et al, 1995). Si ha un moderato calo di attività della lipoproteina lipasi in alcuni cani obesi e l attività aumenta con la perdita di peso (Schenck, osservazioni non pubblicate). Le anomalie osservate nei cani obesi possono tuttavia essere secondarie ad insulinoresistenza (Bailhache et al, 2003). Diete ad elevato tenore di grassi Il consumo di diete ricche di grassi può esitare in iperlipemia e moderati incrementi delle concentrazioni sieriche di colesterolo. Man mano che queste ultime aumentano, la maggior parte del colesterolo viene trasportata da HDLc (HDL1); quindi, si osserva un incremento della lipoproteina 2-migrante (Mahley et al, 1974b). Una porzione sostanziale della HDL osservata in risposta all assunzione del colesterolo con il cibo si forma nella periferia (Sloop et al, 1983). Una volta che questa HDL raggiunge il plasma, viene convertita in HDLc attraverso la LCAT, che mostra un aumento dell attività (Bauer, 2003). Le concentrazioni della LDL e della IDL aumentano e quella della HDL2 diminuisce. L ipercolesterolemia esita nella comparsa di VLDL -migrante e l arricchimento con colesterolo si ha anche in LDL, VDL ed HDLc (Mahley et al, 1974b). Le diete molto ricche di grassi (oltre il 50%) possono ulteriormente causare un innalzamento dei trigliceridi (Reynolds et al, 1994) con un marcato incremento della LDL circolante ed altre anomalie. Nell iperadrenocorticismo, si possono osservare lievi aumenti dei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi (Ling et al, 1979; Reusch et al, 1991). Nel cane, si ha tipicamente un incremento delle concentrazioni di lipoproteine -migranti (VLDL ed LDL) (Bilzer, 1991). Bulldog Inglese. L obesità può esitare in iperlipemia in una ridotta percentuale di cani. M. Diez 3 - Cause di iperlipemia 245

13 4 - primaria 4 - primaria Una volta accertato che l iperlipemia si verifica dopo un digiuno di ore e aver escluso tutte le possibili cause di una forma secondaria, si può formulare un sospetto diagnostico di iperlipemia primaria. Queste condizioni sono di solito determinate geneticamente. Nel cane, sono stati osservati parecchi tipi differenti di iperlipemia primaria, come la iperchilomicronemia idiopatica, la ipercolesterolemia idiopatica e la iperlipoproteinemia idiopatica; tuttavia, le loro eziologie non sono state ben accertate. È probabile che, con ulteriori ricerche, sia possibile identificare sia nel cane che nell uomo molte sindromi primarie differenti con sottili variazioni nell eziologia. Iperchilomicronemia idiopatica Una iperchilomicronemia pura è stata descritta in un cucciolo meticcio di 28 giorni (Baum et al, 1969). Questo soggetto era il più piccolo di una cucciolata di tre, appariva irritato e debole, con un fegato ingrossato alla palpazione. Il sangue aveva l aspetto di passata di pomodoro e dopo centrifugazione fredda, si osservava uno strato superiore lattescente con una concentrazione in trigliceridi di 830 mg/dl e una di colesterolo di 312 mg/dl. La somministrazione di eparina solfato non ha chiarificato il plasma di questo cucciolo ed è stato formulato un sospetto diagnostico di carenza di lipoproteina lipasi. Non c erano prove di diabete mellito, ma non è stato possibile escludere altre cause di iperlipemia secondaria. Il cucciolo morì di polmonite all età di 33 giorni. Alla necroscopia, il fegato appariva ingrossato, di colore giallo, con un marcato accumulo di lipidi all interno degli epatociti. Ipercolesterolemia idiopatica In 15 Briard clinicamente sani con una inspiegabile ipercolesterolemia a digiuno, il siero non era iperlipemico e le concentrazioni sieriche di trigliceridi erano normali in tutti i cani (Watson et al, 1993). Sono state escluse le cause di iperlipemia secondaria. L elettroforesi delle lipoproteine rivelò un marcato incremento di quelle 2-migranti (HDL1), senza altre anomalie. Questa alterazione è differente da quelle segnalate nei cani con iperlipoproteinemia idiopatica, in cui erano aumentati sia i livelli sierici di colesterolo che quelli di trigliceridi. Labat Nel Briard, l ipercolesterolemia idiopatica può essere correlata allo sviluppo di una distrofia dell epitelio pigmentato della retina. La ipercolesterolemia idiopatica è stata notata anche in un Bull Terrier nano (Schenck, osservazioni non pubblicate). Questo cane era clinicamente sano con una inspiegabile ipercolesterolemia a digiuno e normali livelli sierici di trigliceridi. Il siero non era iperlipemico e l unica anomalia osservata all elettroforesi delle lipoproteine era un accumulo di quella 2-migrante (HDL1). Iperlipoproteinemia idiopatica o primaria L iperlipoproteinemia primaria con caratteristiche simili è stata osservata in numerose razze canine come lo Schnauzer Nano, il Pastore delle Shetland, il Beagle, il Barbone Nano, il Cocker Spaniel, l English Cocker Spaniel ed i meticci. Lo Schnauzer Nano sembra avere una maggiore incidenza di iperlipoproteinemia primaria, tuttavia può essere colpita qualsiasi razza canina. I segni clinici associati alla malattia possono essere rappresentati da dolore addominale (che si presume dovuto a pancreatite) e crisi convulsive (Rogers et al, 1975a), ma molti cani non presentano manifestazioni evidenti. In uno studio su 5 Schnauzer nani nei quali è stata diagnosticata una iperlipoproteinemia idiopatica, tutti i cani presentavano moderati incrementi delle concentrazioni sieriche di colesterolo ed un aumento moderato o marcato dei livelli sierici dei trigliceridi (Rogers et al, 1975a). I riscontri più costanti erano rappresentati da aumenti delle lipoproteine -migranti ed 2-migranti all elettroforesi lipoproteica. Due dei cinque cani presentavano un incremento dei chilomicroni. L iniezione di eparina ha determinato lo spostamento delle lipoproteine in due cani, ma solo in un caso si è avuta la chiarificazione del siero. In un altro studio su 6 Schnauzer nani sani nei quali è stata diagnosticata una iperlipoproteinemia idiopatica, in 4 casi su 6 l anamnesi riferiva episodi ricorrenti di iperlipemia, (Whitney et al, 1993). All elettroforesi delle lipoproteine, tutti e 6 i cani mostravano un aumento delle lipoproteine -migranti, principalmente a causa di un incremento della VLDL, come determinato mediante ultracentrifugazione a gradiente di densità. In 4 dei 6 cani era presente un aumento dei chilomicroni all origine. 246

14 Anche due Beagle imparentati ed affetti da ipoproteinemia idiopatica presentavano un aumento delle lipoproteine -migranti ed 2-migranti all elettroforesi lipoproteica (Wada et al, 1977). Entrambi i cani erano clinicamente normali, presentavano aumenti dei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi ed avevano lo stesso padre. Potenzialmente, in uno studio relativo a 62 Pastori delle Shetland con ipercolesterolemia è possibile distinguere due anomalie differenti (Sato et al, 2000). In questi cani era presente un aumento delle concentrazioni plasmatiche medie sia del colesterolo che dei trigliceridi, benché non sia stata osservata alcuna correlazione fra questi due parametri. Nei Pastori delle Shetland con livelli plasmatici di colesterolo superiori a 250 mg/dl, è stato notato un aumento delle lipoproteine 2-migranti, simile a quello osservato nel Briard. Nei cani con concentrazioni plasmatiche di colesterolo superiori a 200 mg/dl è stato osservato anche un aumento delle lipoproteine -migranti, dovuto principalmente alla LDL. La concentrazione plasmatica di trigliceridi nel gruppo dei cani con livelli plasmatici di colesterolo superiori a 200 mg/dl non è stata riportata. In 10 cani clinicamente sani di varie razze, nei quali era stata diagnosticata una iperlipoproteinemia primaria, la concentrazione sierica media di colesterolo era di 532 ± 256 mg/dl, e quella di trigliceridi era di 1955 ± 2193 mg/dl (Schenck, 2002). Un gruppo di cani di controllo sani, non iperlipemici, presentava concentrazioni sieriche medie di colesterolo e trigliceridi pari, rispettivamente, a 153 ± 17 mg/dl e 56 ± 13 mg/l. All elettroforesi delle lipoproteine, il risconto più costante era un incremento di quelle -migranti e in entrambi i gruppi le percentuali di chilomicroni e lipoproteine 2-migranti erano simili (Figura 9). L attività della lipoproteina lipasi era significativamente ridotta nei cani con iperlipoproteinemia primaria, con una media di 35 ± 8 nmol di acidi grassi liberi rilasciati/minuto/ml in confronto a 110 ± nmol acidi grassi liberi rilasciati/minuto/ml nei cani di controllo. L attività della lipasi epatica era significativamente aumentata nei cani con iperlipoproteinemia primaria, con una media di 37 ± 10 nmol di acidi grassi liberi rilasciati/minuto/ml in confronto a 28 ± 5 nmol di acidi grassi liberi rilasciati/minuto/ml nei cani di controllo. Questo studio presenta la prima potenziale eziologia della iperlipoproteinemia idiopatica. La diminuzione dell attività della lipoproteina lipasi porta ad un calo della clearance della VLDL e dei chilomicroni e la lipasi epatica può essere aumentata assumendo un ruolo compensatorio. In uno studio successivo è stato anche osservato un calo dell attività della lipoproteina lipasi in 8 Schnauzer nani con iperlipoproteinemia primaria (Jaeger, 2003). Lo Schnauzer Nano sembra presentare un elevata incidenza di iperlipoproteinemia primaria, benché nessuna razza sia al sicuro dalla malattia. Hermeline 4 - primaria FIGURA 9 - TRACCIATO DENSITOMETRICO DELL ELETTROFORETOGRAMMA DELLE LIPOPROTEINE DI UN CANE CON IPERLIPOPROTEINEMIA PRIMARIA Chilomicroni 2 1 I picchi da sinistra a destra rappresentano le concentrazioni relative di chilomicroni (che sono rimasti all origine), lipoproteine -migranti (VLDL/LDL), lipoproteine 2-migranti (HDL1) e lipoproteine 1-migranti (HDL2). Si noti l allargamento e l aumento in altezza del picco di lipoproteine -migranti che rappresenta un incremento della concentrazione di VLDL e/o LDL (linea tratteggiata: elettroforetogramma di un cane normale). 247

15 5 - Effetti della iperlipemia persistente 5 - Effetti della iperlipemia persistente Gli effetti a lungo termine della iperlipemia nel cane sono sconosciuti. Questi animali sono resistenti allo sviluppo dell aterosclerosi in confronto all uomo, grazie alle differenze nel metabolismo delle lipoproteine fra le due specie (Mahley et al, 1977). Perché si sviluppi l aterosclerosi nel cane, è necessario che vengano raggiunte e mantenute per più di 6 mesi concentrazioni sieriche di colesterolo superiori a 750 mg/dl (Mahley et al, 1974b). ed aterosclerosi nel cane L aterosclerosi è un tipo specifico di arteriosclerosi con deposizione di lipidi e colesterolo nella tonaca intima ed in quella media delle arterie (Liu et al, 1986). Il cane è stato utilizzato come modello sperimentale per le lesioni arterosclerotiche per oltre 40 anni, ricorrendo all induzione sperimentale di aterosclerosi, conseguente all alimentazione di cani ipotiroidei con elevati livelli di colesterolo, grassi, acido taurocolico e/o olio di cocco (Duncan et al, 1960; Mahley et al, 1974b). Tuttavia, nella stessa specie animale è stata anche segnalata l aterosclerosi ad insorgenza spontanea. > Aterosclerosi ed ipotiroidismo L arteriosclerosi viene spesso confusa con l aterosclerosi. La prima è un indurimento cronico delle arterie, con perdita di elasticità e restringimento del lume. L accumulo di lipidi e colesterolo nella tonaca intima e in quella media delle arterie non è una caratteristica dell arteriosclerosi contrapposta all aterosclerosi. L arteriosclerosi può essere più comune nel cane, ma non è stata associata ad iperlipemia cronica. Un associazione fra aterosclerosi ed ipotiroidismo nel cane è stata notata più di 30 anni fa (Manning, 1979). In una famiglia di Beagle, si rilevò un aterosclerosi moderata o grave nelle arterie coronarie e renali senza segni di occlusione. Era presente un iperlipemia, anche quando gli animali erano alimentati con una dieta povera di grassi e colesterolo. Il trattamento dell ipotiroidismo con tiroxina esitò in un calo delle concentrazioni sieriche di colesterolo. Tuttavia, i cani che hanno sviluppato l aterosclerosi non presentano alcuna regressione delle lesioni aterosclerotiche anche quando le concentrazioni di colesterolo si abbassano (DePalma et al, 1977). L aterosclerosi cerebrovascolare associata ad ipotiroidismo è stata osservata in un Dobermann di 6 anni (Patterson et al, 1985). Questo cane è stato portato alla visita con crisi convulsive, maneggio e testa piegata. Alla necroscopia, sono state notate grave aterosclerosi generalizzata e necrosi cerebrocorticale. La necrosi era dovuta ad ipossia tissutale secondaria ad aterosclerosi cerebrovascolare. In un periodo di oltre 14 anni sono stati osservati 21 casi di aterosclerosi nel cane associati ad ipotiroidismo (Liu et al, 1986). I segni clinici erano rappresentati da letargia, anoressia, debolezza, dispnea, collasso e vomito. La necroscopia rivelò una fibrosi miocardica con infarto del miocardio. Le arterie colpite erano quelle coronarie, miocardiche, renali, carotidee, tiroidee, intestinali, pancreatiche, spleniche, gastriche, prostatiche, cerebrali e mesenteriche. I vasi erano ispessiti e nodulari, con lume ristretto e pareti che contenevano cellule schiumose o vacuoli e materiale mineralizzato. > Aterosclerosi e diabete mellito L aterosclerosi nel cane è stata associata anche al diabete mellito (Sottiaux, 1999). Un Pomerania di 7 anni venne inizialmente portato alla visita con una forma di diabete mellito insulinodipendente mal controllata ed uveite anteriore con deposito di lipidi nella camera anteriore dell occhio. Erano presenti sia ipertrigliceridemia che ipercolesterolemia, con incrementi dei chilomicroni e delle lipoproteine - migranti. Un anno dopo, il cane morì per chetoacidosi. Nell aorta addominale e nelle arterie coronarie, renali, arcuate e carotidee venne osservata un aterosclerosi. L esame istologico della tiroide si presentò normale, senza segni di atrofia. In 30 cani con aterosclerosi confermata necroscopicamente è stata effettuata la valutazione retrospettiva per rilevare la presenza di ipotiroidismo, diabete mellito o iperadrenocorticismo (Hess et al, 2003). Nei cani con aterosclerosi, rispetto a quelli che non ne erano colpiti, la probabilità di essere colpiti da diabete mellito era 53 volte superiore e quella di essere affetti da ipotiroidismo era 51 volte superiore. Nei cani con aterosclerosi non è stato notato un incremento dell incidenza dell iperadrenocorticismo. 248