Studi PASS e PAES AGENDA 31/01/2014

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1 Studi PASS e PAES Antonio Baldassarre AGENDA Contesto normativo La nuova normativa di Farmacovigilanza e le novità Gli studi PASS nel contesto normativo attuale Studi PASS: definizione, caratteristiche principali, obiettivi, ruoli e responsabilità. Studi PAES 2 1

2 Contesto normativo Direttiva 2010/84/UE Regolamento (EC) 1235/2010 GVP Module VIII + Annex Reg. di Esecuzione della Commissione n 520/2012 Q&A su misure di transizione Delegated Act on Post- Authorisation Efficacy Studies (ARTICLE 10B OF REGULATION (EC) NO 726/2004 AND ARTICLE 22B OF DIRECTIVE 2001/83/EC) 3 La nuova normativa di Farmacovigilanza Allo scopo di garantire la salute pubblica riducendo l impatto delle ADRs e ottimizzando l uso dei farmaci, la nuova legislazione promette di cambiare significativamente la farmacovigilanza introducendo regole volte a rafforzare la possibilità di identificazione del segnale e a rendere più veloce l iter delle procedure europee per far fronte ai problemi di sicurezza dei medicinali. 4 2

3 La nuova normativa di Farmacovigilanza Tra i cambiamenti introdotti è da segnalare: La nuova definizione di reazione avversa da farmaco Il maggiore coinvolgimento nella farmacovigilanza dei pazienti e dei cittadini Il rafforzamento della banca dati Eudravigilance La maggior trasparenza e tempestività delle informazioni importanti sui problemi di farmacovigilanza attinenti all uso di un medicinale L obbligo di monitoraggio addizionale per i medicinali contenuti nell apposito elenco tenuto dall EMA L istituzione all interno dell EMA del Comitato di valutazione dei rischi per la farmacovigilanza (PRAC) La possibilità di imporre ulteriori studi sulla sicurezza e/o sull efficacia del farmaco (rispettivamente PASS e PAES) ai titolari di AIC, al momento della concessione della stessa o successivamente 5 PASS: Definizione (art.1 punto 15 dir 2010/84) Lo studio relativo ad un medicinale autorizzato, effettuato allo scopo di individuare, caratterizzare o quantificare un rischio, confermare il profilo di sicurezza di un medicinale o misurare l'efficacia delle misure di gestione dei rischi. 6 3

4 PASS: Obiettivi (VIII.B.3.) quantificare i rischi potenziali o identificati valutare i rischi di un medicinale utilizzato in popolazioni di pazienti per i quali le informazioni di sicurezza sono limitate o mancanti (donne in gravidanza, gruppi di età specifici, i pazienti con insufficienza renale o epatica) valutare i rischi di un medicinale dopo un utilizzo a lungo termine fornire evidenze circa l assenza dei rischi valutare modelli di uso di farmaci che aggiungono conoscenze sulla sicurezza del medicinale (indicazioni, dosaggio,co-somministrazioni, errori di terapia) misurare l efficacia di una attività di minimizzazione del rischio 7 PASS: le caratteristiche principali includono sia studi interventistici che noninterventistici iniziati, condotti o finanziati da un Titolare di AIC: volontariamente su richiesta dell autorità competente non devono essere tesi a promuovere l uso del medicinale 8 4

5 PASS: le tipologie di studio (appendice 1 modulo VIII GVP) Sorveglianza attiva: Schemi di monitoraggio intensivi Prescription event monitoring Registri Studi osservazionali Cross-sectional (survey) Coorte Caso-controllo Studi di farmacoutilizzazione Clinical Trial (Direttiva 2001/20/EC e Eudralex Vol 10) 9 PASS: linee guida scientifiche di riferimento VIII.B.3. Riferimento a linee guida scientifiche rilevanti per: lo sviluppo del protocollo di studio la conduzione degli studi la stesura dei reports la valutazione dei protocolli e reports da parte del PRAC e NCAs ENCePP Guide on Methodological Standards in Pharmacoepidemiology ENCePP Checklist for Study Protocols Guideline on Conduct of Pharmacovigilancefor Medicines used by the Paediatric Population for studies conducted in children Guidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices of the International Society of Pharmacoepidemiology (ISPE GPP) 10 5

6 PASS: protocollo di studio (VIII.B.5). devono avere un protocollo di studio scritto prima della raccolta dei dati il protocollo deve essere condotto da soggetti con appropriato background ed esperienza devono essere assicurati standard europei per garantire i diritti dei partecipanti coinvolgimento del QPPV o di un suo delegato nella revisione e firma dei protocolli di studio condotti in EU la persona di contatto a livello nazionale deve essere informata di tutti gli studi ed avere accesso al protocollo 11 PASS: protocollo di studio (cont.) Protocollo di studio sottomesso al PRAC (VIII.C.4.) Decisione del PRAC entro 60 giorni Gli studi possono cominciare solo dopo approvazione scritta e trasmissione del protocollo approvato a NCAs Ogni emendamento al protocollo deve essere sottoposto al PRAC (anche progress report, final study report) 12 6

7 PASS: protocollo di studio (cont.) Al fine di garantire la trasparenza: Registrazione dello studio in EU PAS (Registro elettronico degli studi autorizzativi) (VIII.B.4.) il protocollo dello studio deve essere inserito nel Registro EU PAS prima della raccolta dei dati Pubblicazione risultati studio: fornire il manoscritto all Autorità Competente entro due settimane dall accettazione per pubblicazione. [* Publication policy tra lo sperimentatore e MAH nei casi in cui lo sperimentatore è indipendente] 13 Quando un PASS può essere imposto: (VIII.C.2) quando viene concessa una nuova AIC, se ci sono dubbi sui rischi del prodotto successivamente, durante una procedura regolatoria (estensione,variazione o rinnovo) in qualsiasi momento, se emerge un problema di tollerabilità possono essere imposti Joint PASS* se un problema di tollerabilità interessa più di un prodotto o se ci sono pochi pazienti o se la reazione avversa è rara * Nel caso di problemi di sicurezza legati a più di un prodotto medicinale della stessa classe farmacologica, le aziende farmaceutiche interessate potranno condurre studi congiunti (joint PASS). 14 7

8 Quando viene imposto un PASS il titolare di AIC : (VIII.C.2) Può effettuare osservazioni scritte entro 30 giorni dal recepimento della notifica circa l obbligo di conduzione di uno studio PASS MAH deve sottomettere una variazione se l obbligo di conduzione di uno studio PASS è confermato dalla NCA o dalla Commissione Europea MAH deve aggiornare RMP o svilupparlo se mancante 15 Reporting dei dati di farmacovigilanza alle autorità competenti Le reazioni avverse devono essere comunicate alle Autorità Competenti come descritto nel Modulo VI GVP Le procedure relative alla raccolta, gestione e segnalazione delle reazione avverse/eventi avversi devono essere inserite e riassunte nel protocollo di studio. Se necessario, si può fare riferimento al Pharmacovigilance System Master File, ma i dettagli specifici devono essere descritto in questa sezione 16 8

9 Reporting dei dati di farmacovigilanza alle autorità competenti (cont.) In caso di nuove informazioni che alterino il rapporto BENEFICIO/RISCHIO ci deve essere immediata comunicazione alle Autorità 17 Ruoli e responsabilità Ruolo e responsabilità del Titolare di AIC Ruolo e responsabilità dell EMA Ruolo e responsabilità del PRAC e NCA 18 9

10 Ruolo e responsabilità del titolare di AIC L Azienda deve identificare se lo studio è un Clinical Trial oppure uno studio noninterventistico. Lo studio può iniziare solo dopo autorizzazione scritta da parte del PRAC o Autorità Competente. Dopo l autorizzazione da parte del PRAC, il titolare di AIC può inoltrare il protocollo all Autorità Competente dello Stato Membro in cui lo studio verrà condotto e lo studio potrà iniziare in accordo con il protocollo approvato. Prima di inoltrare il protocollo, il titolare di AIC può richiedere un pre-sub meeting con il PRAC rapporteur e con EMA al fine di chiarire specifici aspetti dello studio e di facilitare la stesura del protocollo secondo gli obiettivi stabiliti dal PRAC. Ogni emendamento sostanziale deve essere sottomesso al PRAC o all Autorità Competente. Entro 12 mesi dal termine dello studio deve essere presentato al PRAC o all Autorità Competente il report di fine studio e il riassunto pubblico 19 Ruolo e responsabilità del PRAC e NCA Nomina di un PRAC rapporteur che valuta il PASS; Stesura di un protocol assessment report, inclusa una LoQ se appropriata; Sottomissione al PRAC del documento di valutazione; Entro 60 giorni dalla sottomissione il PRAC o NCA invia una lettera in cui: approva la bozza di protocollo; inoltra delle obiezioni; notifica che lo studio ricade nella Dir. 2001/20/CE (clinical trial) La lettera di obiezione espone in dettaglio i motivi dell obiezione nei casi: la conduzione dello studio costituisca promozione del prodotto il disegno dello studio non soddisfa gli obiettivi dello studio Lo studio può iniziare solo in seguito ad un approvazione scritta dalla NCA o dal PRAC. In caso di sottomissione di un protocollo di studio emendato il PRAC o NCA fa una valutazione ed informa il MAH dell approvazione o obiezioni entro 30 giorni dalla data di sottomissione. Nel caso in cui il PRAC ha valutato i risultati finali di uno studio, produce un assessement report, inclusa una LoQ se appropriata. Se il PRAC invia una LoQ al MAH, la conclusione del PRAC sui risultati dello studio sarà emessa dopo che il MAH avrà fornito le risposte alle domande poste

11 Ruolo e responsabilità dell EMA L EMA svolge funzione di segretariato scientifico al PRAC: fornisce al PRAC rapporteur una sintesi del protocollo dello studio e del report finale dello studio; informa il MAH per iscritto e nei tempi previsti, delle decisioni del PRAC riguardo alla valutazione di: protocollo dello studio; emendamenti al protocollo; report finale dello studio; richiesta di esenzione dal presentare protocollo finale dello studio. L EMA è responsabile della pubblicazione sul portale web europeo dei Medicinali dei protocolli e degli abstract dei PASS 21 Studi PAES Delegated Act on Post- Authorisation Efficacy Studies (ARTICLE 10B OF REGULATION (EC) NO 726/2004 AND ARTICLE 22B OF DIRECTIVE 2001/83/EC) Studi PAES (post-authorisation efficacy study) possono essere previsti: All autorizzazione: ove siano individuate problematiche connesse ad alcuni aspetti dell efficacia del medicinale ed esse possano essere risolte soltanto dopo l immissione in commercio del medesimo; Post-autorizzazione: qualora le conoscenze della malattia o la metodologia clinica indichino che le precedenti valutazioni dell efficacia potrebbero essere riviste in misura significativa I risultati ottenuti da un PAES possono comportare variazioni, sospensioni o revoche dell AIC 22 11

12 Studi PAES The recitals of the new PV legislation indicate that PAES may be aimed at collecting data to enable the assessment of efficacy of medicinal products in everyday medical practice. The reference to everyday medical practice in the legislation builds the bridge to the conduct of efficacy studies outside the scope of a controlled clinical trial setting. The Agency considers that a review of current knowledge regarding use of interventional and non-interventional designs for measuring efficacy in the everyday medical practice is needed for the development of the scientific guidance