Fino ad oggi, tutti i farmaci antiretrovirali. della cellula CD

Transcript

1 Fino ad oggi, tutti i farmaci antiretrovirali attivi per via orale hanno agito all interno della cellula CD

2

3 Celsentri : antagonista selettivo del recettore CCR5 e inibitore dell ingresso dell HIV ad assunzione orale 2

4 4 Obiettivo: la fase d entrata del ciclo di replicazione di HIV 1 HIV-1, attraverso la proteina gp120, si lega al recettore di superficie CD4 delle cellule CD4+ bersaglio, linfociti T e macrofagi 1 HIV-1 gp120 CD4 gp41 CCR5 linfocita T CD4+ Elaborazione grafica da Ref. 1 Tuttavia, il legame al recettore CD4 non è sufficiente per l ingresso del virus nelle cellule bersaglio: HIV-1 deve legarsi anche a uno dei due co-recettori di superficie CCR5 o CXCR4. 1 CCR5 Elaborazione grafica da Ref. 1

5 Celsentri antagonista selettivo del recettore CCR5 e inibitore dell ingresso dell HIV ad assunzione orale 2 5 Celsentri blocca il legame della proteina gp120 di HIV-1 con il co-recettore CCR5 prima della fusione tra il virus e la cellula bersaglio CD4+ 3 HIV-1 CD4 CCR5 Celsentri linfocita T CD4+ Elaborazione grafica da Ref. 1

6 6 Per i pazienti adulti experienced con carica virale rilevabile e virus HIV-1 CCR5 tropico 2 Celsentri, in combinazione con altri antiretrovirali, è indicato nei pazienti adulti experienced con accertata infezione HIV-1 da virus CCR5-tropico 2 Celsentri, inibitore dell ingresso del virus ad assunzione orale per: 2 Pazienti adulti experienced Con carica virale rilevabile Con infezione HIV-1 da virus CCR5-tropico Prima di assumere Celsentri, il tropismo virale deve essere determinato, su sangue appena prelevato, attraverso un saggio adeguatamente validato e sensibile come il test Trofile, utilizzato negli studi clinici con Celsentri. 2

7 Le varianti CCR5-tropiche di HIV sono spesso le uniche identificate nei pazienti infetti 1 7 Prevalenza dei co-recettori HIV-1 4 Coakley 2006 (n=1.428) 85% 14,7% 0,3% Pazienti naïve* Coorte Homer (n=979) Coorte Chelsea & Westminster (n=402) 82% 81% 18% 19% <1% <1% Demarest (n=325) 88% 12% 0% Pazienti experienced Coorte Chelsea & Westminster (n=402) Demarest (n=325) 67% 78% 22% 28% <1% 5% Coakley 2006 (n=2.560) 56% 41,4% 2,6% Pazienti multi-experienced TORO 1/2 (n=627) 62% 34% 4% ACTG (n=391) 49% 47% 4% CCR5 CCR5/CXR4 CXCR4 (%) * Il trattamento con Celsentri non è indicato nei pazienti Naïve (vedi Riassunto delle caratteristiche di prodotto) Ceppi R5 (CCR5-tropici): penetrano nelle cellule bersaglio utilizzando esclusivamente i co-recettori CCR5. 5 Ceppi D/M (dual/mixed-tropici): penetrano nelle cellule bersaglio utilizzando entrambi i co-recettori. 5 Ceppi X4 (CXCR4-tropici): penetrano nelle cellule bersaglio utilizzando esclusivamente i co-recettori CXCR4. 5

8 8 I due studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 2 Maraviroc (Celsentri ) plus Optimised Therapy in Viraemic Antiretroviral Treatment-Experienced Patients Il disegno sperimentale 6 L efficacia e la sicurezza d impiego di Celsentri sono state valutate per 48 settimane nei due pivotal studies multicentrici tuttora in corso MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 (randomizzati in doppio-cieco controllati con placebo). 6 OBT* + Celsentri 300 mg/qd** Screening e randomizzazione (rapporto 2:2:1) OBT + Celsentri 300 mg BID (n=426) OBT + Placebo (n=209) settimane 24 settimane Analisi pianificata ad interim 48 settimane 2 Endpoint primario: variazione della carica virale vs basale * OBT: Terapia di base ottimizzata. ** Questa posologia non è indicata nel Riassunto delle caratteristiche di prodotto. Ai pazienti trattati con inibitori delle proteasi (ad eccezione di tipranavir/ritonavir) e/o delavirdina, nella loro terapia di base sono stati somministrati 150 mg di Celsentri. 6 Elaborazione grafica da Ref. 6 Principali criteri d inclusione 6 Isolamento di virus HIV-1 CCR5-tropico al basale (test Trofile ). 6 Non meno di 6 mesi di trattamento con almeno un farmaco (2 farmaci per i PI) appartenente a 3 delle 4 classi di antiretrovirali oppure resistenza documentata a 3 delle 4 classi di antiretrovirali (test genotipico/ fenotipico). HIV-1 RNA plasmatico 5000 copie/ml durante una terapia inefficace oppure durante l assenza di trattamento. Regime terapeutico stabile (oppure nessun regime terapeutico) per almeno 4 settimane prima della visita di screening. Età >16 anni.

9 I due studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 2 Maraviroc (Celsentri ) plus Optimised Therapy in Viraemic Antiretroviral Treatment-Experienced Patients 9 Caratteristiche demografiche e basali dei pazienti arruolati negli studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 (analisi aggregata) 2 Caratteristiche demografiche e basali Età (anni) (Range, anni) Sesso maschile Razza (Bianca/Nera/Altro) HIV-1 RNA medio basale (log 10 copie/ml) Conta di cellule CD4+ mediana basale (cellule/mm 3 ) Carica virale allo screening copie/ml Conta di cellule CD4+ al basale 200 cellule/mm 3 Pazienti (%, n) con un punteggio di sensibilità genotipica (GSS): Celsentri 300 mg BID + OBT (n=426) 46, ,7% 85,2% / 12% / 2,8% 4,85 166,8 (2,0-820,0) 179 (42,0%) 250 (58,7%) 102 (23,9%) 138 (32,4%) 80 (18,8%) 104 (24,4%) OBT + Placebo (n=209) 45, ,5% 85,2% / 12,4% / 2,4% 4,86 171,3 (1,0-675,0) 84 (40,2%) 118 (56,5%) 51 (24,4%) 53 (25,4%) 41 (19,6%) 59 (28,2%) GSS: saggio di resistenza GeneSeq. 2 Ref. 2

10 10 I due studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 2 Maraviroc (Celsentri ) plus Optimised Therapy in Viraemic Antiretroviral Treatment-Experienced Patients I risultati dei due studi, compresi quelli nei pazienti con molteplici fattori di rischio coesistenti, sono considerati clinicamente significativi 6 La posologia BID appare favorevole in termini d efficacia soprattutto nei pazienti a rischio più elevato di fallimento terapeutico. 6 Percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile (<50 copie/ml) alla 24 a settimana 7 Percentuale di pazienti con carica virale non rilevabile (<50 copie/ml) alla 48 a settimana 6 45,3% 45,5% Pazienti (%) 23% Pazienti (%) Odds ratio: 4,49 (IC 95%: 2,96, 6,83) 16,7% Celsentri BID + OBT (n=426) OBT + Placebo (n=209) Celsentri BID + OBT (n=426) OBT + Placebo (n=209) p< Elaborazione grafica da Ref. 7 Elaborazione grafica da Ref. 6 Variazione della carica virale rispetto al basale alla 24 a settimana 7 Variazione della carica virale rispetto al basale alla 48 a settimana 6 Celsentri BID + OBT (n=426) OBT + Placebo (n=209) Celsentri BID + OBT (n=426) OBT + Placebo (n=209) Variazione di HIV-1 RNA vs. basale (media, log 10 copie/ml) -1,96-0,99-0,973 (IC 97,5%: -1,237, -0,709) Variazione di HIV-1 RNA vs. basale (media, log 10 copie/ml) -1,84-0,78-1,05 (IC 97,5%: -1,33, -0,78) p< Elaborazione grafica da Ref. 7 Elaborazione grafica da Ref. 6

11 I due studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 2 Maraviroc (Celsentri ) plus Optimised Therapy in Viraemic Antiretroviral Treatment-Experienced Patients 11 Superiorità rispetto a OBT + placebo in tutti i sottogruppi di pazienti presi in esame 2 Percentuale di pazienti che hanno raggiunto <50 copie/ml alla 48 a settimana suddivisi per sottogruppo (Studi aggregati MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, ITT) 2 Sottogruppi Celsentri 300 mg + OBT bid (n=426) OBT + Placebo (n=209) a La sospensione o l insuccesso virologico sono stati considerati come insuccessi. b Sulla base del punteggio GSS. Ref. 2 Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/ml dopo 48 settimane in funzione del numero di antiretrovirali nell OBT attivi sulla base del punteggio GSS 2 OBT + Placebo (n=209) Celsentri BID + OBT (n=426) 58,2% 62% Pazienti (%) 32,7% 44,5% 31,7% 38,6% 2% 7,4% 0 attivi 1 attivi 2 attivi 3 attivi Elaborazione grafica da Ref.2

12 12 I due studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 2 Maraviroc (Celsentri ) plus Optimised Therapy in Viraemic Antiretroviral Treatment-Experienced Patients Conta di cellule T CD4+ dopo 24 e 48 settimane significativamente aumentata rispetto alla sola terapia OBT 6,7 Conta di cellule T CD4+ dopo 24 settimane rispetto al basale 7 Conta di cellule T CD4+ dopo 48 settimane rispetto al basale 6 Conta delle cellule T CD4+: variazione media vs basale (media, cellule/mm 3 ) +106,3 +57,4 Conta delle cellule T CD4+: variazione media vs basale (media, cellule/mm 3 ) +124,07 +63,13 (IC 95%: 44,28, 81,99) +60,93 Celsentri BID + OBT (n=426) OBT + Placebo (n=209) Celsentri BID + OBT (n=426) OBT + Placebo (n=209) Elaborazione grafica da Ref. 7 Elaborazione grafica da Ref. 6 Celsentri è risultato ben tollerato, con un ridotto numero di pazienti che hanno interrotto il trattamento negli studi principali a causa di eventi avversi 7 Eventi avversi correlati al trattamento 7 2,3% 2,4% Celsentri BID + OBT (n=426) OBT + Placebo (n=209) Elaborazione grafica da Ref. 7

13 Celsentri + OBT: eventi avversi sovrapponibili, per incidenza e manifestazioni cliniche, a OBT + placebo 6 13 Incidenza di eventi avversi epatobiliari di Grado 3 e 4 sovrapponibile a OBT + placebo dopo 48 settimane 2 Incidenza 1% delle alterazioni di grado 3 e 4* (criteri ACTG) sulla base della variazione massima dei valori dei test di laboratorio, indipendentemente dai valori al basale negli stuidi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 (analisi dei dati aggregati, fino a 48 settimane) 2 Parametro di laboratorio Limite Celsentri 300 mg BID + OBT n=421 (%) OBT da solo n=207 (%) Aspartato aminotransferasi (AST) Alamina aminotransferasi (ALT) Bilirubina totale Amilasi Lipasi Conta totale dei neutrofili Ref. 2 ULN: limite superiore dell intervallo normale. Incidenze stimate indipendentemente dai valori basali. * Analisi cumulativa dei risultati degli studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2 dopo 48 settimane. Percentuali basate sul totale dei pazienti valutati per ogni parametro di laboratorio.

14 14 Celsentri + OBT: eventi avversi sovrapponibili, per incidenza e manifestazioni cliniche, a OBT + placebo 6 Eventi avversi correlati al trattamento riportati nel 2% dei pazienti degli studi MOTIVATE 1 e MOTIVATE 2, alla 24 a settimana (non aggiustati per il tempo di esposizione) 6 System Organ Class MedDRA Preferred Term Soggetti con eventi avversi Patologie gastrointestinali Dolore addominale Dolore dell addome superiore Costipazione Diarrea Dispepsia Flatulenza Nausea Vomito Disturbi generalizzati Affaticamento Iperpiressia Patologie del metabolismo e dell alimentazione Anoressia Patologie muscoloscheletriche e del connettivo Spasmi muscolari Mialgia Patologie del sistema nervoso centrale Vertigini Disgeusia (disturbi del gusto) Cefalea Patologie psichiatriche: Insonnia Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino Tosse Patologie della cute e del sottocutaneo Rash Celsentri QD n=414 (pazienti %) 205 (49,5) 11 (2,7) 11 (2,7) 10 (2,4) 54 (13,0) 2 (0,5) 10 (2,4) 39 (9,4) 18 (4,3) 24 (5,8) 9 (2,2) 12 (2,9) 9 (2,2) 12 (2,9) 20 (4,8) 1 (0,2) 41 (9,9) 10 (2,4) 9 (2,2) 12 (2,9) Celsentri BID n=426 (pazienti %) 213 (50,0) 11 (2,6) 8 (1,9) 13 (3,1) 37 (8,7) 10 (2,3) 10 (2,3) 51 (12,0) 17 (4,0) 31 (7,3) 7 (1,6) 9 (2,1) 6 (1,4) 2 (0,5) 21 (4,9) 9 (2,1) 30 (7,0) 14 (3,3) 8 (1,9) 18 (4,2) Placebo n=209 (pazienti %) 93 (44,5) 2 (1,0) 5 (2,4) 3 (1,4) 25 (12,0) 2 (1,0) 7 (3,3) 24 (11,5) 8 (3,8) 16 (7,7) 7 (3,3) 5 (2,4) 2 (1,0) 0 8 (3,8) 2 (1,0) 21 (10,0) 4 (1,9) 1 (0,5) 3 (1,4) Celsentri, tutti n=840 (pazienti %) 418 (49,8) 22 (2,6) 19 (2,3) 23 (2,7) 91 (10,8) 12 (1,4) 20 (2,4) 90 (10,7) 35 (4,2) 55 (6,5) 16 (1,9) 21 (2,5) 15 (1,8) 14 (1,7) 41 (4,9) 10 (1,2) 71 (8,5) 24 (2,9) 17 (2,0) 30 (3,6) Ref. 6

15 Posologia 2 15 Celsentri è assunto due volte al giorno indipendentemente dal regime terapeutico del paziente 2 La posologia di Celsentri raccomandata negli adulti è di 150, 300 e 600 mg due volte al giorno, in funzione delle interazioni con gli altri farmaci, anche anti-retrovirali, assunti contemporaneamente. 2 Celsentri può essere assunto sia a stomaco vuoto che a stomaco pieno. 2 Non è raccomandato l uso di Celsentri in pazienti pediatrici per la mancanza di dati specifici di efficacia e tollerabilità e di dati di farmacocinetica. 2 L esperienza nei pazienti epatopatici è limitata. In questi pazienti, Celsentri deve essere utilizzato con cautela. 2 Aggiustamenti posologici in caso di terapia concomitante 2 Farmaci inibitori di CYP3A4 Farmaci senza effetti su CYP3A4 Farmaci concomitanti Farmaci induttori di CYP3A4 ) r ) NRTI Ti Dosaggio di Celsentri 2 MATTINA Elaborazione grafica da Ref. 2 ritonavir boosting dose. * non studiato nessuna interazione prevista.

16 16 Trofile : semplice identificazione del tropismo 5 Trofile, test sensibile e riproducibile per determinare il tropismo co-recettoriale di HIV-1 su campioni di plasma 5 Riassunto delle caratteristiche del test Trofile 5 Caratteristiche del test Tempo totale richiesto Sensibilità del test in base alla carica virale* Campioni esaminati fino ad oggi Da 3 a 4 settimane (2 per il test, più circa 1-2 settimane per il trasporto e i risultati) 1000 copie/ml (95,4%; n=104/109) 6 Oltre Prestazione * Proporzione dei campioni con risultati in termini di tropismo al dato livello di HIV-1 RNA; n: campioni positivi (numeratore) e valutati (denominatore). Il test Trofile permette di identificare il tropismo dei pazienti e stabilire se Celsentri sia un trattamento adatto al paziente. 5 Le sottopopolazioni virali minoritarie sono individuate in modo affidabile quando presenti con prevalenza tra il 5 e il 10%. 6 Trofile individua il virus X4 con sensibilità del 100% quando il 10% della popolazione virale totale è X4. 6 Trofile individua il virus X4 con sensibilità del 83% quando il 5% della popolazione virale totale è X4. 6 Il test Monogram Trofile è stato utilizzato negli studi clinici di Celsentri per determinare il tropismo del paziente. 6 Ordinare un test Trofile Contatto: Exacta Central Lab - Vicolo Chiodo, Verona, Italy Numero Verde: Fax: trofile@exacta-lab.it

17 Per i pazienti adulti experienced con infezione HIV-1 da virus CCR5-tropico Celsentri : antagonista selettivo del CCR5 e inibitore dell ingresso dell HIV ad assunzione orale 2 Celsentri blocca l ingresso del virus HIV-1 nella cellula T CD4+ legandosi al co-recettore CCR Celsentri + OBT: superiorità rispetto a OBT e placebo in tutti i sottogruppi di pazienti 2 Celsentri 300 mg BID + OBT: i risultati, compresi quelli ottenuti nei pazienti con fattori di rischio aggregati, sono considerati clinicamente rilevanti. 6 Celsentri + OBT: benefici nei pazienti con HIV-1 RNA <50 copie/ml dopo 48 settimane in funzione del numero di antiretrovirali nell OBT attivi sulla base del punteggio GSS. 2 Conta di cellule T CD4+ dopo 48 settimane significativamente aumentata rispetto alla sola terapia OBT Celsentri + OBT: incidenza di interruzione del trattamento per eventi avversi sovrapponibile a OBT + placebo 6 Eventi avversi sovrapponibili, per incidenza e manifestazioni cliniche, a OBT + placebo. 6 Incidenza di eventi avversi epatobiliari di Grado 3 e 4 sovrapponibile a OBT + placebo. 2

18 Riferimenti 1. Westby M, van der Ryst E. CCR5 antagonists: host-targeted antivirals for the treatment of HIV infection. Antivir Chem Chemother er 16: , Celsentri Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto. 3. Dorr P et al. Maraviroc (UK-427,857), a potent, orally bioavailable, and selective small-molecule inhibitor of chemokine receptor CCR5 with broad-spectrum anti- human immunodeficiency virus type 1 activity. Antimicrob Agents Chemother 49(11): , HIV tropism assays, Clinical implications for CCR5 Antagonists. Rush University Medical Center Whitcomb JM et al. Development and Characterization of a Novel Single-Cycle Recombinant-Virus Assay To Determine Human Immunodeficiency Virus Type 1 Coreceptor Tropism. Antimicrobial Agents and Chemotherapy; (2): CHMP Assessment Report for Celsentri (International Nonproprietary Name: maraviroc); Procedure No. EMEA/H/C/ London, 17 July 2007, Doc. Ref.: EMEA/ CHMP/143949/ Maraviroc: Submission for Treatment-Experienced Patients Infected with CCR5 Tropic HIV Clinical Overview /3.1/Approved/30nov :10.

19

20 Medicinale soggetto a prescrizione medica Classe H OSP2 Prezzo al pubblico 1340,55 E Depositato presso l AIFA in data 26/02/2008 Cod.18CS536 V1.0