Morte cellulare. Omicidio della cellula. Suicidio della cellula. Necrosi. Apoptosi

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Beatrice Franceschini
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1 Morte cellulare

2 Morte cellulare Necrosi Omicidio della cellula Apoptosi Suicidio della cellula

3 Necrosi é un omicidio, un processo passivo che la cellula subisce in seguito ad un insulto esterno é un processo solitamente abbastanza rapido e incontrollabile le reazioni che si verificano durante il processo necrotico sono non sono bloccabili dall interno (modulazione di geni endogeni) ma solo parzialmente dall esterno (agenti famacologici o inibitori di natura sintetica)

4 Il processo necrotico è caratterizzato da: Produzione di Reactive Oxygen Species (ROS): stress ossidativo Diminuita produzione di ATP e deplezione del pool cellulare di ATP Difetti nell omeostasi del calcio Danno mitocondriale irreversibile Difetti nella permeabilitá cellulare Rigonfiamento cellulare e degli organelli con rottura e lisi finale; frammentazione casuale del nucleo e del DNA (carioressi e cariolisi) I residui cellulari restano in situ, e vengono eliminati lentamente, provocando una reazione infiammatoria

5 La necrosi: morfologia del tessuto Una volta che le singole cellule sono andate incontro alle alterazioni suddette, l insieme delle cellule necrotiche può assumere diversi aspetti morfologici: Necrosi coagulativa ( il tessuto appare compatto, come cotto) Prevale la denaturazione delle proteine; Preservazione dei contorni cellulari per giorni; Caratteristica della morte ipossica (miocardio); Necrosi caseosa (il tessuto ha una consistenza soffice, che ricorda il formaggio) Tipica del tubercolo Necrosi colliquativa (il tessuto appare semifluido) Predomina la digestione enzimatica; Perdita dei contorni cellulari; Caratteristica del cervello.

Il danno uccide anche gli enzimi cellulari che distruggono il tessuto, congelando il tessuto

6 Necrosi coagulativa e colliquativa Necrosi coagulativa: con preservazione dell architettura tessutale almeno in una prima fase. Il danno uccide anche gli enzimi cellulari che distruggono il tessuto, congelando il tessuto morto finchè in leucociti infiltranti non lo distruggono Necrosi colliquativa: con massiva digestione del tessuto in necrosi (leucociti morti formano pus )

7 Conseguenze della riduzione dell ATP intracellulare

8 Generazione di ROS Prodotti durante il normale metabolismo cellulare Normali funzioni di cellule specializzate Assorbimento di energia (p.es., radiazioni) Metabolismo di composti esogeni

9 Interazioni ROS-cellula Perossidazione dei lipidi di membrana Modificazioni ossidative delle proteine Lesioni nel DNA (ssdna breaks)

10 Difese contro i ROS Antiossidanti (Vit A ed E, acido ascorbico, glutatione) Produzione di proteine di deposito e trasporto di ioni metallici (trasferrina, lattoferrina, ceruloplasmina, ferritina) Enzimi scavengers : Catalasi, Superossido-dismutasi (SOD), Glutatione perossidasi

12 Un esempio: l acetaminofene (paracetamolo) Tylenol/Tachipirina: over-the-counter drug, analgesico ed antipiretico Metabolismo epatico: una piccola quota é convertita dalle citocromo P450 ossidasi epatiche ad un metabolita elettrofilo (N-acetylbenzochinoneimina), neutralizzato dal GSH in acido mercapturico. Intossicazione da Tylenol: il pool di GSH viene consumato, il metabolita attacca proteine, acidi nucleici e lipidi, risultando in massiva necrosi epatica (fatale in alcuni casi), che puó essere ridotta da massiccio impiego di antiossidanti (acetil-cisteina).

13 Ca++ citosolico è tenuto a livelli 10,000 volte minori di quello extracellulare, per cui l aumento porta ad una deregolazione di molteplici attività enzimatiche intracellulari

14 Danno alle membrane

15 Ischemia ed Ipossia Tra i vari tipi di danno cellulare, questo é il piú diffuso e quindi clinicamente rilevante Nell ipossia, la glicolisi anaerobica continua, mentre nell ischemia anche la glicolisi si interrompe: l ischemia quindi porta piú rapidamente a danno irreversibile Esempio di danno ischemico: infarto miocardico da occlusione di un arteria coronaria

16 Acute Myocardial Infarction. 1 death every 36 seconds attributed to cardiovascular disease in the US 1.3 million Americans will have recurrent or new AMI (600,000 deaths /yr) Cost attributed to cardiovascular disease: $430 Billion.

17 Danno da ristabilimento dell ossigenazione post-ischemia Generazione di ROS Secondario alla generazione di ROS, induzione di processi apoptotici e necrotici da apertura del poro mitocondriale Danni da infiammazione del tessuto riossigenato, con reclutamento di cellule infiammatorie (granulociti/monociti)

18 SOD contro danni ischemici Modello sperimentale: ratti sottoposti a ripetuti episodi di ischemia-riperfusione Il danno ai vasi é notevolmente diminuito dalla trasduzione delle cellule endoteliali con adenovirus ingegnerizzati per la iperespressione della SOD

19 Qual é il punto di non ritorno? 1. Disfunzione mitocondriale 2. Alterata permeabilitá da danno alle membrane cellulari

20 Una visione moderna del processo necrotico Malgrado l idea che la necrosi sia un processo di morte cellulare non-controllata, evidenze sperimentali stanno iniziando a suggerire che almeno in alcuni casi questo tipo di processo dia un contributo allo sviluppo ed alla omeostasi fisiologica Sono stati coniati diversi termini per descrivere forme di morte cellulare non apoptotiche che però presentano aspetti di suicidio cellulare: oncosi, necroptosi, autolisi...

21 Necroptosi Morfologicamente e biochimicamente è un processo assimilabile alla necrosi: Riduzione di ATP Rigonfiamento (swelling) cellulare Generazione di ROS Attivazione di sistemi di degradazione cellulare Rottura delle membrane Meccanisticamente, è innescata da eventi di trasduzione del segnale (quindi geneticamente programmati) necrosi programmata A differenza dell apoptosi, non si assiste ad attivazione delle caspasi

La selezione del processo necroptosico vs l apoptosi Segnale extracellulare che attiva un complesso recettoriale di membrana (lo studieremo anche nel processo di apoptosi): TNF-TNFR Reclutamento di

22 La selezione del processo necroptosico vs l apoptosi Segnale extracellulare che attiva un complesso recettoriale di membrana (lo studieremo anche nel processo di apoptosi): TNF-TNFR Reclutamento di un complesso che contiene le chinasi RIP1 e RIP3, e la caspasi 8 In assenza di attivazione della caspasi 8 (meccanismi ancora da capire), che attiverebbe un segnale apoptotico, RIP1/3, insieme ad altre proteine TBI formano il cosidetto necrosoma che è responsabile per gli eventi successivi che portano alla morte cellulare La necroptosi è coinvolta in numerosi eventi fisiologici (esempio crescita ossea) e patologici: epatite da steatosi, pancreatite acuta, morbo di Parkinson

23 Esistenza di circuiti genetici coinvolti nella necrosi programmata geni i cui prodotti inducono una compromissione generale dello stato bioenergetico geni i cui prodotti sono rilasciati nell ambiente extracellulare per indurre una risposta adattativa (infiammazione, ecc.) EVOLUZIONE DEL PROCESSO DI NECROSI (CHE SI ACCOMPAGNA AD UNA REAZIONE DELL ORGANISMO) COME SISTEMA DI ALLARME

24 Damage-associated molecular pattern Di diverso tipo: molecules (DAMP) proteine (HMGB1, heat shock proteins) metaboliti Rilasciati per diffusione durante la rottura della membrana cellulare HMGB1: proteina nucleare, costituente la cromatina Cellule necrotiche: rilasciata, si lega ad un recettore presente sui macrofagi (RAGE), attivando la produzione di citochine infiammatorie

25 Entità del danno influenza il tipo di risposta cellulare Danno lieve-moderato: morte cellulare per apoptosi, assenza di reazione infiammatoria, risoluzione del quadro Danno moderato-forte: necrosi, induzione di reazione per la prevista inefficienza della risposta locale in assenza di aiuto (cellule infiammatorie)

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