In Italia. Infertilità in Italia. Epidemiologia e fattori di rischio di infertilità maschile A. Garolla

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1 CENTRO REGIONALE DI CRIOCONSERVAZIONE DEI GAMETI MASCHILI CATTEDRA DI PATOLOGIA CLINICA - Direttore Prof. Carlo Foresta - MASTER MEDICINA DELLA RIPRODUZIONE 25/ Il percorso clinico-diagnostico della coppia infertile In Italia. L infertilità interessa il 10% della popolazione maschile Su matrimoni all anno il 20% delle coppie presenta problemi di infertilità Epidemiologia e fattori di rischio di infertilità maschile A. Garolla Delle coppie infertili, il 30-50% dei casi sono da ricondursi ad infertilità maschile Infertilità in Italia matrimoni/anno convivenze di fatto/anno coppie infertili/anno maschi infertili/anno 1

2 Distribuzione delle coppie infertili secondo le cause di infertilità Infertilita maschile Fattore multiplo femminile (5.8%) Fattore sia maschile che femminile (15.6%) Altro (1.2%) Fattore tubarico (13.3%) Normo 25% Azoo 10% Infertilità idiopatica (13.1%) Infertilità endocrinoovulatoria (4.7%) Asteno 30% Endometriosi (5.9%) Infertilità maschile (34.9%) Ridotta riserva ovarica (4.5%) Poliabortività (1.1%) OAT 20% Oligo 5% Terato 10% Fertility vs Infertility Infertility Fertility Azoo Oligo Normo 40x10 6 /ej sperm count (x10 6 /ej) Andrologia oggi Clinica Infertilità Medicina della sessualità Imaging e Infertilità Seminologia e Biologia Cellulare Crioconservazione Malattie Sessualmente Trasmesse Endocrinologia e Infertilità Clinica Disfunzione Erettile Immunologia della Riproduzione Ageing Transessualismo Genetica e Biologia Molecolare Prevenzione Ipogonadismo Endocrinologia e Metabolismo Imaging e Disfunzione Erettile Oncologia Andrologica 2

3 Diagnostic categories in 2120 infertile men Infections Trauma Endocrine Immunologic Iatrogenic Environment Cryptorchidism 6% Obstruction/ Subobstruction 12% Other 14% Genetic 15% Varicocele 28% Idiopathic 25% Principali fattori di rischio maschili Criptorchidismo Varicocele Traumi testicolari Infezioni del tratto riproduttivo (epididimiti, prostatiti, ) Cause iatrogene (pregressa chirurgia, chemioterapia, ) Malattie sistemiche ed endocrine Esposizione a fattori ambientali e occupazionali Torsione del funicolo spermatico Tumori del testicolo Familiarità per infertilità e poliabortività (Cause genetiche: Y microdel, AR CAG, etc) Fattori di rischio modificabili Obesità Fumo Malnutrizione Ridotta attività fisica Stress psichico Abuso di caffeina Abuso di alcool Fattori tossici ambientali - radiazioni - campi elettrici o magnetici - pesticidi - solventi Fattori di rischio con evidenze limitate Fattori ambientali Stili di vita Endocrine disruptors Fumo di sigaretta Temperatura scrotale Età Vestiario e biancheria intima Familiarità per infertilità e poliabortività 3

4 Popolazione italiana 0-18 aa: Giovani Varicocele Criptorchidismo Ipogonadismo Ipotrofia testicolare Malattie sessualmente trasmesse Problematiche sessuologiche Ipospadia e anomalie congenite Tot Popolazione italiana aa: Adulti Infertilità Ipogonadismo Malattie sessualmente trasmesse Ex-criptorchidismo Tumore del testicolo Varicocele Problematiche sessuologiche Tot Cause di infertilità maschile Cause sconosciute 35-40% Varicocele 20-25% Alterazioni genetiche 10-15% Infezioni tratto riproduttivo 10-12% Danno ambientale o iatrogeno 4-6% Criptorchidismo 4-5% Traumi testicolari 3% Ostruzione vie seminali 2% Cause endocrine 2% Fattori immunologici 1% Varicocele Male population in Italy aa. 13,7 million 20% Varicocele 2,7 million 4

5 Varicocele e Infertilità Criptorchidismo matrimoni/anno 15% coppie infertili coppie 40% causa maschile 40% con varicocele soggetti soggetti Infertilità Tumore testicolo Ipogonadismo Popolazione italiana aa: 9.2 milioni Prevalenza criptorchidismo: 3.5% X 32 anni soggetti ex-criptorchidi Tumore testicolare USA 8000 casi/anno UK 1500 casi/anno Italia 1500 casi/anno Età insorgenza: anni Ipogonadismo Ipogonadismo primario Klinefelter (0.2% maschi): Anorchia (0.005% maschi): Tumori (?): Testicolopatie associate ad infertilità (12% dei soggetti infertili): 2.000/anno Ipogonadismo secondario Ipo ipo Kallmann (?): = Ipogonadismo età-correlato LOH (35% ultrasettantenni): =

6 Epidemiologia Testicular dysgenesis syndrome Tutte le patologie del tratto riproduttivo maschile sono aumentate di frequenza negli ultimi 20 anni: Infertilità Tumore del testicolo Criptorchidismo Ipospadia Impaired spermatogenesis Impaired spermatogenesis Undescended testis Testis cancer Impaired spermatogenesis Undescended testis Hypospadias From: Skakkebaek NE et al., 2001 Distribution of diagnoses in infertile male patients (n = 1,000) INFEZIONI Diagnosis % Idiopathic infertility 28.4 Varicocele 18.1 Hypothalamic/pituitary disorders 5.9 Seminal tract infections 11.6 Maldescended testes 7.6 Erectile dysfunction 2.8 Metabolic disorders 8.2 Testicular cancer 1.4 Others 16.0 In letteratura non esistono dati certi sugli effetti delle infezioni subcliniche del tratto riproduttivo sulla fertilità nell uomo Ipotetici effetti su Ab anti spermatozoi, linfochine Alterazione morfologia spermatozoo Alterazione dei processi di capacitazione Funzione secretoria delle gh. Accessorie, epididimo epididymis seminal vesicles prostate Nieschlag et al

7 INFEZIONI DEL TRATTO RIPRODUTTIVO MASCHILE La relazione tra infezioni del tratto riproduttivo maschile e alterazioni dei parametri seminali è stata accettata dalla WHO nel 1992 e pertanto la valutazione diagnostica e l eventuale trattamento medico rivestono un importanza primaria nella valutazione della coppia infertile. La maggior parte delle infezioni del tratto riproduttivo sono asintomatiche e si stima che circa il 10-20% dei soggetti infertili presenti un infezione del tratto riproduttivo. La presenza di GB nel seme è riconosciuta come indicatore di infezione ma non esiste una correlazione certa tra GB seminali (comunque rilevati) e infezione del tratto riproduttivo maschile. E. Coli enterococco Klebsiella Clamidia trachomatis Infezioni che si riscontrano nel tratto urogenitale maschile Proteus mirabilis Micoplasma Effects of Infection on Spermatogenesis A - Acute and chronic orchitis and epididymo-orchitis Aetiology: viral (mumps, coxsackie-b), bacterial (N. gonorrhoeae, C. trachomatis, E. coli, other Enterobactericeae, etc.). Impairment of spermatogenesis Impairment of sperm function Formation of sperm antibodies - Accessory sex gland infections Aetiology: E. coli and other Enterobactericeae, enterococci, N. gonorrhoeae, C. trachomatis, U. urealyticum Genital tract obstructions leading to oligozoospermia Changes in seminal plasma composition - Acute and chronic systemic infections Hypogonadism 7

8 A A Anessina V Valuta l esposizione della Fosfatidil-serina all esterno della membrana cellulare. Distingue cellule normali, apoptotiche e necrotiche Aderisce a strutture superficiali degli spermatozoi mediante molecole di adesione di tipo 1 presenti sia sulla superficie nemaspermica del pilum del batterio. L emolisina del Coli potrebbe essere coinvolta nel meccanismo che porta alla rottura della membrana nemaspermica SPERMATOZOO IN FASE DI APOPTOSI SPERMATOZOO VITALE SPERMATOZOO NON VITALE 8

9 Mycoplasmi 136/346 positivi all U.U. (39%) M. Hominis U. Urealyticum M. Fermentans M. Genitalium Aumento della viscosità Diminuzione del ph Oligozoospermia Valutato solo U.U. ACRIDINE ORANGE TEST Valuta la resistenza della cromatina spermatica ad uno stress di (blanda denaturazione con ph acido o heat-shock test) distinguendo mediante il fluorocromo AO la percentuale di cellule con DNA bicatenario (verdi) e di cellule con DNA denaturato (rosse). (v.n. cellule verdi >70%) (single-strand DNA) (double-strand DNA) U. Urealyticum adherence and penetration to human sperm cells. ARANCIO ACRIDINA 9

10 Chlamydia Trachomatis Ha la maggiore prevalenza fra le infezioni batteriche sessualmente trasmesse. Secondo il WHO, vengono rilevati ogni anno nel mondo 90 milioni di infezioni da C. Trachomatis. E il fattore etiologico di circa il 50% delle uretriti non gonococciche Tunel Test (Terminal deoxynucleotidil transferase mediated d-utp nick end labeling) Test per la valutazione del grado di frammentazione del DNA (fenomeno tardivo dell apoptosi). Le rotture catenarie vengono marcate all estremità 3 -OH terminale libera emettendo una fluorescenza verde. SPERMATOZOO CON DNA INTEGRO La capacità della C.T. di causare apoptosi nemaspermica a bassa concentrazione ed in un breve periodo di tempo suggerisce che gli spermatozoi possono essere danneggiati durante il transito nel tratto genitale femminile infetto. SPERMATOZOI CON DNA FRAMMENTATO 10

11 290 soggetti HPV in semen samples 26 condilomi 66 partner con hpv 108 infertili 90 fertili FISH PCR 290 soggetti testati per HPV mediante PCR e FISH su Liquido Seminale Infertilità N Età media Positività PCR e/o FISH Condilomatosi % (14) Partner con HPV % (27) 10.2% (11) Controlli fertili % (2) Media % spermatozoi HPV positivi nella popolazione spermatica Parametri seminali dei soggetti affetti da HPV HPV+ 25% HPV 75% N Volume (ml) ph Concentrazione spermatozoi (mil/ml) Spermatozoi totali (mil) Motilità (a+b) % Morfologia normale % Condilomatosi ± ± ± ± ± 18.7 * 32.6 ± 10.7 DAPI RED Partner con HPV ± ± ± ± ± 13.2 * 31.8 ± 11.2 Infertilità ± ± ± ± ± 15.9 * 32.9 ± 13.9 Controlli fertili ± ± ± ± ± ± 10.6 HPV positivo * P <.05 vs fertili 11

12 Si Stima che P r o v i n c i a d i P a d o v a Assessorato ai Servizi Sociali Oltre il 50% dei casi di infertilità maschile può essere risolto attraverso un appropriato e tempestivo approccio di tipo andrologico PROGETTO DI PREVENZIONE ANDROLOGICA PERMANENTE IL RUOLO DELLA SCUOLA E DELLE ALTRE ISTITUZIONI RISULTATI CLINICI 12

13 PREVENZIONE Anomalie del liquido seminale riscontrate nei giovani che si sono sottoposti ad esame del LS: 182 nel , 277 nel e 308 nel Totale 722 Anni , e Cripto/Azoospermia 2,2% Anomalie numeriche 14,3% Anomalie morfofunzionali In circa il 20% dei diciottenni che si sono sottoposti ad approfondimenti clinici è emersa una anomalia a carico del liquido seminale Patologie rilevate con l esame seminale 18,7% Risultato dei 3 anni di Progetto di Prevenzione Andrologica Permanente (Anni scolastici , e ) Riscontro di 5 soggetti con Sindrome di Klinefelter su 1557 visite eseguite Prevalenza del varicocele 25.7% tra tutti i soggetti coinvolti nel progetto Nel 28.4% dei soggetti che si sono sottoposti alla visita riscontro di ipotrofia testicolare Circa l 8% dei soggetti intervistati (2100) sente la necessità di rivolgersi al medico per problemi legati alla sessualità Riscontro di 3 casi di neoplasia testicolare 13

14 PAPILLOMAVIRUS (HPV) Tra i soggetti che hanno avuto rapporti sessuali non protetti il 10% ha mostrato una positività per l HPV nel liquido seminale Valutazione dei parametri seminali nei 10 soggetti positivi per HPV E emersa una positività del 1% anche tra i soggetti che hanno avuto rapporti sessuali protetti Alterazione dei parametri seminali nei soggetti infetti 14