paziente procedura farmacologia Trattamento dell infarto miocardico acuto 2011 Rischio ischemico vs Rischio emorragico

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1 Trattamento dell infarto miocardico acuto 2011 paziente Rischio ischemico vs Rischio emorragico procedura Accesso Trombectomia Stenting IABP Nuovi devices farmacologia ASA +Clopidogrel ASA + nuovi bloccanti 2Py12 Uso selettivo dei GP2b3a Eparina vs Bivaluridina

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4 FIL ROUGE La terapia antipiastrinica per la prevenzione secondaria nel primo anno successivo a sindrome coronarica acuta 1)Con quali farmaci, per quanto tempo protrarre il trattamento? 2)La terapia antipiastrinica nei vari scenari clinici SCA trattata con terapia medica (approccio conservativo) SCA trattata con PCI (impianto di BMS o DES) SCA trattata con PCI (alto rischio)

5 Arturo Maschio 69 aa Fattori di rischio : ipertensione, DM tipo 2, fumatore Terapia : HCT25 mg/die Si presenta in DEA per dolore toracico tipico protratto, PA 160/90 ECG: lieve sottolivellmento ST in D2, D3 avf, V5- Pronta remissione con nitroderivati sublinguali T Troponina 0,83 micro-g alla 12 ora V6

6 Arturo Picco troponina 0,85 Trattamento ospedaliero: ASA, Clopidogrel, beta bloccanti, LMWH successivamente Ace inibitori, Raccomandato studio coronarografico (ev angioplastica) ma il paziente rifiuta Dimesso in 4 giornata senza ricorrenza di sintomi. Incapa ce di effettuare test ergometrico per osteoartrosi

7 Arturo in trattamento medico.. Quale terapia antipiastrinica? ASA 100 mg sine die in monoterapia? ASA 100 mg sine die + un bloccante del recettore piastrinico P2Y12 e per quanto tempo? Quale bloccante recettore piastrinico P2Y12?

8 Benefit of antiplatelet therapy Antithrombotic trialists collaboration ARR 3.5 % (13.5% vs 17.0%) NNT 29 ARR 3.8 (10.4% vs 14.2%) NNT 26 BMJ 2002; 324: TIGC

9 What is the benefit of ASA? ATTC, BMJ 2002;324: TIGC

10 ASA + Clopidogrel CURE Study design CURE Clopidogrel 300 mg loading dose Day 1 Clopidogrel 75 mg o.d. + standard therapy (n=6259) 12 months Patients with ACS R (unstable angina or NQMI without ST elevation) Day 0 Placebo loading dose R=Randomization, occurred within 24 hours of symptom onset Day 1 Standard therapy always included ASA, and could also include heparin, LMWH, GP IIb/IIIa inhibitors post-randomization, beta-blockers, ACE-inhibitors, lipid-lowering agents, and/or other therapies or interventions (e.g. PTCA, CABG) at physician s discretion. 12 months LMWH, low-molecular-weight heparin; GP, glycoprotein; PTCA, percutaneous transluminal coronary angioplasty; CABG, coronary artery bypass graft Placebo 1 tab o.d. + standard therapy (n=6303) CURE Study Investigators. Eur Heart J 2000; 21: The CURE Investigators. N Eng J Med 2001;345:

11 Evidence for ASA and clopidogrel CURE trial <30 d RR % CI % NNT % >30d End of Study RR % CI End of Study RR %CI ARR 2.1 NEJM 2001; 345: TIGC

12 Evidence for ASA and clopidogrel CURE trial NEJM 2001; 345:

13 CURE Major bleeding by ASA dose Placebo* Bleeding rate (%) Clopidogrel* <100 mg mg ASA dose mg > 200 mg *In addition to standard therapy (including ASA). CURE Trial Investigators. N Engl J Med 2001;345(7): TIGC

14 PLATO study design (TICAGRELOR vs CLOPIDOGREL) NSTE-ACS (moderate-to-high risk) STEMI (if primary PCI) Clopidogrel-treated or -naive; randomised within 24 hours of index event (N=18,624) Clopidogrel If pre-treated, no additional loading dose; if naive, standard 300 mg loading dose, then 75 mg qd maintenance; (additional 300 mg allowed pre PCI) Ticagrelor 180 mg loading dose, then 90 mg bid maintenance; (additional 90 mg pre-pci) 6 12-month exposure Primary end point: CV death + MI + Stroke Primary safety end point: Total major bleeding

15 Novel Antiplatelets TICAGRELOR Oral ADP P2Y12 receptor antagonist Non thienopyridine ADP analog Binds directly and reversibly to the P2Y12 without metabolic activation Achieves greater platelet aggregation inhibition than Clopidogrel Short half-life (6-12 h) Rapid onset of action (2-4 h) Reversibility Patients with stents would discontinue TICAGRELOR only 1 day before surgery and resume it soon after surgery, reducing the risk of both ST and Hemorrhage

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17 Primary efficacy end point over time (composite of CV death, MI or stroke) 8 8 Cumulative incidence (%) Clopidogrel Ticagrelor HR 0.88 (95% CI ), p= Cumulative incidence (%) Clopidogrel 5.28 Ticagrelor HR 0.80 (95% CI ), p< No. at risk Days after randomisation Days after randomisation * Ticagrelor 9,333 8,942 8,827 8,763 8,673 8,543 8,397 7,028 6,480 4,822 Clopidogrel 9,291 8,875 8,763 8,688 8,688 8,437 8,286 6,945 6,379 4,751 *Excludes patients with any primary event during the first 30 days

18 Arturo in trattamento medico.. Il nostro paziente ha sperimentato un NSTEMI non complicato trattato con terapia medica. Dimesso dall ospedale con il cocktail di statine, ACE-I, e beta bloccanti. Il trattamento antipiastrinico è ASA bassa dose ( mg) sine die + Clopidogrel 75 mg die per 1 anno (eventuale sospensione se vi è rischio emorragico o prolungamento in caso di elevato rischio trombotico ) Oppure Ticagrelor può essere utilizzato alla dose di 90 due vv al dì per 1anno Prasugrel? Non sperimentato al di fuori di un contesto invasivo (Il Triton Timi 38 è uno studio PCI based )

19 Arturo : strategia invasiva Di fatto, Arturo nella pratica quotidiana viene sottoposto a coronarografia ed angioplastica della lesione colpevole Con impianto di stent metallico (BMS) Con impianto di stent medicato (DES)

20 PCI-CURE: Overall long-term results Composite of cardiovascular death or MI from randomization to end of follow-up Cumulative hazard rates (%) % 8.8% 31% RRR p=0.002 Standard therapy Clopidogrel + standard therapy NNT = The CURE Investigators. Lancet August a b Days of follow-up a = median time from randomization to PCI (10 days) b = 30 days after median time of PCI up to 12 months including ASA

21 Ticagrelor in patients managed with PCI NNT = 59 Adapted from UCM pdf

22 TRITON TIMI 38: Study Design ACS (STEMI or UA/NSTEMI) & Planned PCI ASA N= 13,600 Double-blind CLOPIDOGREL 300 mg LD/ 75 mg MD PRASUGREL 60 mg LD/ 10 mg MD Median duration of therapy - 12 months 1 o endpoint: CV death, MI, Stroke 2 o endpoints: CV death, MI, Stroke, Rehosp-Rec Isch,CV death, MI, UTVR Stent Thrombosis (ARC definite/prob.) Safety endpoints: TIMI major bleeds, Life-threatening bleeds Wiviott, et al. N Engl J Med 2007;357

23 Novel Antiplatelets PRASUGREL Tienopiridina orale Profarmaco metabolizzato a forma attiva via cit P450 Legame selettivo ed irreversivile Inibizione piastrinica rapida potente e consistente del clopidogrel More effective than Clopidogrel in ACS but with more bleedings Più efficace del clopidogrel ma con maggior sanguinamento Non studiato in pazienti in trattamento medico

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25 Timing of Benefit (Landmark Analysis) 8 Primary Endpoint (%) Clopidogrel Prasugrel HR 0.82 P= Clopidogrel Prasugrel HR 0.80 P= Loading Dose Days Maintenance Dose

26 Bleeding events Safety cohort (N=13,457) TRITON TIMI 38: Study design % Events Clopidogrel Prasugrel ICH in Pts w Prior Stroke/TIA (N=518) Clop 0 (0) % Pras 6 (2.3)% (P=0.02) ARD 0.6% HR 1.32 P=0.03 NNH=167 ARD 0.5% HR 1.52 P=0.01 ARD 0.2% P=0.23 ARD 0.3% P=0.002 ARD 0% P=0.74 Wiviott, et al. N Engl J Med 2007;357

27 Bleeding Risk Subgroups Therapeutic Considerations 16% 4% MD 10 mg Significant Net Clinical Benefit with Prasugrel 80%

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29 PLATO - STEMI substudy - Outcomes Time-related Kaplan Meier estimates of the time to first occurrence of the primary end point (incidence of MI, stroke, or vascular death; HR, 0.87; 95% CI, 0.75 to 1.01; P=0.07) Steg P.G., et al. Circulation 2010;122:

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31 Arturo (strategia invasiva) Quale la terapia antipiastrinica alla dimissione? ASA sine die + Inibitore piastrinico P2Y12 per 12 mesi: Clopidogrel 75mg? Ticagrelor 90 mgx2? Prasugrel 60 mg /die? TIGC

32 Stent metallico (BMS) vs Stent medicato (DES) TIGC

33 Trombosi di stent La trombosi di stent incide tra lo 0,5 e 2% dopo posizionamento E un rilevante problema di safety dato che è evento grave con mortalità fino al 45% Avviene più frequentemente entro il primo mese dall impianto (subacute thrombosis : 24h-30 gg) Casi di late thrombosis ( 30 gg-1 anno) e very late thrombosis (12-24 mesi) avvengono particolarmente in portatori di DES TIGC

34 Trombosi di stent Predittori di Late stent thrombosis Drug Eluting Stent Stenting di piccoli vasi Presenza di lesioni multiple Impianti su lunghi segmenti con stent multipli allacciati (overlap stenting)) Stenting di sedi ostiali e di biforcazioni Subottimale espansione dello stent Ridotta funzione ventricolare sinistra Età avanzata Diabete Insufficienza renale Sindrome coronarica acuta TIGC

35 Stent thrombosis Drug Eluting vs Bare Metal Median time to stent thrombosis 20 p = p = p = Months DES BMS SES BMS PES BMS Bavry AA, et al. Am J Med. 2006;119:

36 Incidence of very late stent thrombosis > 1 Year Per 1,000 pts RR = 5.0 p = 0.02 RR = 5.7 p = p = DES BMS SES BMS PES BMS Bavry AA, et al. Am J Med. 2006;119:

37 Discontinuation of Thienopyridine therapy after DES implantation Mortality (%) Continued Discontinued MI patients who stopped thienopyridine therapy by 30 days post-des were more likely to die during the next 11 months Adjusted hazard ratio 9.0; 95% CI = 1.3 to 60.6 P< Months Spertus JA, et al. Circulation. 2006;113:

38 BASKET LATE Late thrombotic events following Thienopyridine discontinuation Cardiac death or MI P=0.01 MI P=0.04 Percentage (%) Percentage (%) Drug-eluting stents Bare-metal stents Pfisterer ME, et al. J Am Coll Cardiol. 2006;48(12)

39 Clopidogreluse and long-term outcomes after BMS or DES stenting Adjusted cumulative rates of composite of death or MI using the 6-month landmark analysis Cumulative Incidence (%) Composite of Death or MI DES BMS With Clopidogrel Without Clopidogrel With Clopidogrel Without Clopidogrel Eisenstein EL, et al. JAMA. 2007;297(2): Months

40 Cumulative Incidence (%) REAL-LATE/ZEST-LATE 2701 patients who had received drug eluting stents Free of major adverse cardiac or cerebrovascular events and major bleeding for a period of at least 12 months Randomized open label to receive clopidogrel plus aspirin or aspirin alone Definite Stent Thrombosis Cumulative Incidence (%) Days from Randomization Days from Randomization Park SJ, Park DW, et al. N Engl J Med 2010; TIGC

41 E se. Arturo fosse ad alto rischio trombotico? TIGC

42 Arturo alto rischio Arturo è un obeso diabetico che ha sofferto uno STEMI, lesione complessa trattato con DES multipli, PCI di secondo vaso in 5 giornata : cambieremmo il nostro atteggiamento? A. Lo tratteremmo allo stesso modo? B. Doppia antiaggregazione per un tempo >12 mesi? C. Uso di prasugrel ( o ticagrelor) in luogo di clopidogrel? D. Lo invieremmo al Prof Prisco per un saggio sulla reattività piastrinica? TIGC

43 Stent Thrombosis (ARC Definite + Probable) 3 Any Stent at Index PCI N= 12,844 Clopidogrel 2.4 (142) Endpoint (%) 2 1 Prasugrel 1.1 (68) HR 0.48 P < NNT= Days

44 Diabetic Subgroup N=3146 Endpoint (%) CV Death / MI / Stroke Clopidogrel Prasugrel HR 0.70 P<0.001 NNT = TIMI Major NonCABG Bleeds Days Clopidogrel 2.6 Prasugrel 2.5

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