La terapia farmacologica dello scompenso cardiaco

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1 Le Problematiche sulla gestione dello Scompenso Cardiaco per la Medicina Generale La terapia farmacologica dello scompenso cardiaco Alessandro Navazio

2 Trattamento dello Scompenso Cardiaco Obiettivi Migliorare sintomi e qualità di vita Prolungare la sopravvivenza Limiti delle evidenze disponibili Dati limitati alla disfunzione sistolica Sottorappresentati anziani e donne nei trial sui quali si basano le raccomandazioni

3 Obiettivi del trattamento dello SCC Importanza della mortalità come obiettivo del trattamento Importanza dei sintomi come obiettivo del trattamento Classe NYHA I II-III IV Trial SOLVD prevenzione SOLVD trattamento CONSENSUS Mortalità del (5%) (15%) (50%) gruppo placebo ad 1 anno Cleland, Br Heart J 1994; 72 (suppl): 73-79

4 Il Continuum Cardiovascolare

5 Trattamento dello Scompenso Cardiaco STADIO A STADIO B STADIO C STADIO D Alto rischio Assenza di cardiopatia strutturale Cardiopatia strutturale, asintomatica Cardiopatia strutturale, sintomi attuali o pregressi di scompenso Scompenso refrattario interventi specialistici Terapia Terapia Terapia Terapia Trattare ipertensione dislipidemia diabete distiroidismo Incoraggiare esercizio fisico Scoraggiare alcol fumo cocaina ACE inibitori Tutte le misure dello stadio A Controllo ritmo e frequenza nelle tachiaritmie ACE inibitori in casi appropriati Beta-bloccanti in casi appropriati Tutte le misure dello stadio A Farmaci: Diuretici ACE inibitori Beta-bloccanti Digitale Restrizione consumo di sale Tutte le misure dello stadio A,B,C Assistenza meccanica Trapianto cardiaco Infusione continua di inotropi Cure palliative ACC/AHA Guidelines for the Evaluation and Management of CHF in the Adult, 2001

6 Classificazione AHA/ACC STADIO A STADIO B Alto rischio per Pazienti con scompenso ma malattia senza malattia cardiaca cardiaca strutturale ma strutturale o senza sintomi sintomi di di scompenso scompenso Sviluppo di Comparsa di patologia sintomi di cardiaca scompenso strutturale cardiaco STADIO C Pazienti con malattia cardiaca strutturale e sintomi presenti o passati di scompenso Sintomi di scompenso cardiaco refrattari a riposo STADIO D Scompenso refrattario che necessiti di interventi specializzati pazienti con ipertensione cardiopatia ischemica diabete mellito pazienti con uso di farmaci cardiotossici storia familiare di cardiomiopatie pazienti con pregresso IMA disfunzione sistolica ventricolo sinistro valvulopatie asintomatiche pazienti con malattia cardiaca strutturale nota dispnea, fatigabilità, ridotta tolleranza allo sforzo pazienti con sintomi severi nonostante terapia massimale (pazienti con frequenti ospedalizzazioni che richiedono supporto terapeutico speciale)

7 Classificazione dello scompenso cardiaco secondo la New York Heart Association Classe I Classe II Classe III Classe IV Nessuna limitazione: l attività fisica abituale non provoca astenia, dispnea, nén palpitazioni Lieve limitazione dell attivit attività fisica: benessere a riposo, ma l attivitl attività fisica abituale provoca affaticamento, dispnea, palpitazioni o angina Grave limitazione dell attivit attività fisica: benessere a riposo, ma attività fisiche di entità inferiore a quelle abituali provocano sintomi Incapacità a svolgere qualsiasi attività senza disturbi: sintomi di scompenso sono presenti anche a riposo, con aumento dei d disturbi ad ogni minima attività NB: i pazienti in classe NYHA I devono avere segni obiettivi di disfunzione cardiaca, avere nell anamnesi sintomi di scompenso ed essere in terapia con farmaci utili u per lo scompenso

8 Stage A High risk with no symptoms Stage B Structural heart disease, no symptoms Stage C Structural disease, prior or current symptoms Stage D Refractory symptoms requiring special intervention CHF stages and steps Of treatment VAD, TX Inotropes, nesiritide Mitral or CABG surgery Short-term inotrope, nesiritide aldosterone antagonists CRT, ICD if applicable Sodium restriction, diuretics, and digoxin ACE inhibitors and beta-blockers in all patients ACE inhibitors,? ARBs, beta-blockers when appropriate Treat HTN, DM, CAD, dyslipidemia. ACEI when appropriate Risk factor reduction, patient and family education Slide courtesy of Mariell Jessup, MD

9 Pyramid Approach to HF Stages: Ruolo dei Cardiologi e dei MMG nella gestione dello SC A B C D Refractory End-Stage HF Marked symptoms at rest despite maximal medical therapy Symptomatic HF Known structural heart disease Shortness of breath and fatigue Reduced exercise tolerance Asymptomatic HF Previous MI LV systolic dysfunction Asymptomatic valvular disease High Risk for Developing HF Hypertension CAD Diabetes mellitus Family history of cardiomyopathy MMG Cardiol.

10 Stage A Primo attore (quasi esclusivo) nella formulazione diagnostica, nell impostazione e nella verifica della terapia Stage B molto Importante per La verifica ed il monitoraggio Della terapia Importante per Il sospetto diagnostico Stage C fondamentale per la diagnosi precoce (nuovi casi e recidive). fondamentale per La verifica ed il monitoraggio Della terapia Stage D Importante per ll monitoraggio del paziente Stadi HF e steps di trattamento: il ruolo del MMG VAD, TX Inotropes, nesiritide Mitral or CABG surgery Short-term inotrope, nesiritide aldosterone antagonists CRT, ICD if applicable Sodium restriction, diuretics, and digoxin ACE inhibitors and beta-blockers in all patients ACE inhibitors,? ARBs, beta-blockers when appropriate Treat HTN, DM, CAD, dyslipidemia. ACEI when appropriate Risk factor reduction, patient and family education Slide courtesy of Mariell Jessup, MD

11 Prevenzione dello SC Prevenire le possibili cause di danno miocardico (ipertensione fattori di rischio coronarico valvulopatia) Rimuovere le cause della disfunzione ventricolare Rallentare la progressione da disfunzione ventricolare a scompenso

12 Stadio A Soggetti ad alto rischio Assenza di cardiopatia strutturale Trattare - ipertensione - dislipidemia - diabete - distiroidismo TERAPIA Incoraggiare esercizio fisico Scoraggiare alcol, fumo, cocaina ACE inibitori

13 Stadio B Cardiopatia strutturale, asintomatica TERAPIA Tutte le misure dello stadio A Controllo ritmo e frequenza nelle tachiaritmie ACE inibitori nel post-infarto e disfunzione sistolica Beta-bloccanti nel post-infarto e disfunzione sistolica

14 Stadio C Cardiopatia strutturale Sintomi attuali o pregressi di scompenso Terapia Tutte le misure stadio A + Restrizione consumo di sale Farmaci ACE inibitori e/o Sartani Beta-bloccanti Digitale Diuretici

15 ACE-inibitori: CONSENSUS NYHA IV p< Placebo p< Enalapril CONSENSUS N Engl J Med 1987;316: Mesi

16 RR 26 % p < Lancet 2000; 355:

17 Trattamento con ACE-inibitori: a Chi e Quando? INDICAZIONI Potenzialmente tutti i paz con SC Trattamento di prima scelta (assieme ai beta-bloccanti) bloccanti) in paz con SC II-IV IV classe NYHA e nei paz con disfunzione VS (classe NYHA I) CONTROINDICAZIONI CAUTELE Storia di edema angioneurotico Stenosi bilaterale dell art. renale Iperkaliemia (K + >5.0 mmol/l) Disfunzione renale (creatininemia>2,5 mg/dl) Ipotensione sintomatica o severa (PA sistolica< 90 mmhg) INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Diuretici risparm.. di K + e suppl. di K + ; bloccanti recettori aldosterone, sartani, sostituti a basso contenuto di sodio

18 Trattamento con ACE-inibitori: Trattamento con ACE-inibitori: DOVE Nella comunità nella maggioranza dei casi Vedi cautele sopraindicate QUALE ACE-inibitore e a quale dosaggio? Dose iniziale (mg) Dose target (mg Captopril 6,25 x 3 50 x 3 Enalapril 2,5 x x2 Lisinopril 2, Ramipril 2,5 5x2 o 10 Trandolapril 0,5 4

19 Trattamento con ACE-inibitori: Trattamento con ACE-inibitori: COME USARLO Cominciare con dosaggio basso Raddoppiare la dose lentamente, con intervalli non < di 2 settimane Cercare di raggiungere la dose target o la dose massima tollerata In ogni caso un po di ACE-inibitore inibitore è meglio che niente ACE-I Controllare PA, funzione renale e profilo elettrolitico CONSIGLI AL PAZIENTE: spiegare che il farmaco è prescritto per ridurre i sintomi, per prevenire il peggioramento dello SC e le ospedalizzazioni, e per prolungare la sopravvivenza i possibili effetti collaterali di evitare farmaci antinfiammatori non steroidei

20 Trattamento con ACE-inibitori: Problemi (1) IPOTENSIONE ASINTOMATICA Non richiede alcun provvedimento IPOTENSIONE SINTOMATICA In caso di vertigini, pre-lipotimia lipotimia,, rivalutare l usi l di nitroderivati, calcioantagonisti Se non sono evidenti segni di congestione, ridurre la dose del diuretico Se queste misure non sono sufficienti, consultare uno specialista TOSSE La tosse è comune nei paz con SC, in molti dei quali può essere dovuta a problemi respiratori La tosse è segno di congestione polmonare La tosse da ACE-inibitori raramente richiede la sospensione del trattamento Quando la tosse è effettivamente dovuta all ACE ACE-inibitore, quest ultimo ultimo va sostituito con un ARB

21 Trattamento con ACE-inibitori: Problemi (2) PEGGIORAMENTO DELLA FUNZIONE RENALE Un certo della creatininemia e della potassiemia è da attendersi dopo inizio terapia con ACE-inibitori Un della creatininemia fino a 3 mg/dl o fino al 50% dei valori basali è ancora accettabile Un della potassiemia fino a 5,5 fino a 5,5 mmol/l è accettabile Se della creatininemia e/o della potassiemia è eccessivo, valutare la sospensione di f. nefrotossici come FANS, spironolattone, amiloride, triamterene e se non vi è congestione ridurre la furosemide Se nonostante le suddette misure persiste deterioramento della funzione renale, dimezzare la dose di ACE-inibitore e rivalutare la funzione renale entro settimane Se la creatininemia >100% rispetto ai valori basali e/o la potassiemia >5,5 mmol/l, l ACEl ACE-inibitore va sospeso

22 Trattamento con β-bloccanti Trattamento con β-bloccanti I pazienti in classe NYHA I-IV stabile in trattamento con ACE-inibitore (± diuretici ± digitale) dovrebbero essere considerati per trattamento con β-bloccanti (Bisoprololo, Carvedilolo, Metoprololo CR, Nebivololo) sotto sorveglianza specialistica.

23 Survival 1.0 US Carvedilol Study Carvedilol (n=696) 1.0 Survival CIBIS-II II Placebo (n=398) 0.8 Bisoprolol Risk reduction = 65% p< Risk reduction = 34% p< Placebo Days Packer et al (1996) Time after inclusion (days) Lancet (1999) β blockers in heart failure - all-cause mortality Mortality % MERIT-HF Placebo Metoprolol CR/XL Risk reduction = 34% p= Months of follow-up The MERIT-HF Study Group (1999)

24 COPERNICUS All-cause mortality % Survival p= % risk reduction Carvedilol Placebo Months Packer, AHA 2000

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26 Trattamento con β bloccanti : a Chi e Quando? INDICAZIONI Potenzialmente tutti i paz con SC stabile di grado lieve moderato; i paz con SC severo debbono essere valutati dallo specialista Trattamento di prima scelta (assieme agli ACE-I) in paz con SC stabile II-III III classe NYHA e nei paz con disfunzione VS (classe NYHA I) post-ima CONTROINDICAZIONI Asma bronchiale CAUTELE (consultare specialista) SC severo (IV classe NYHA) Attuale o recente (< 4 settimane) instabilizazione FC < 60/min o BAV II grado Segni persistenti di congestione periferica e polmonare INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Verapamil, diltiazem, amiodarone,, digossina

27 Trattamento con β bloccanti Trattamento con β bloccanti DOVE Nella comunità in paz stabili Non in paz instabili ospdalizzati con peggioramento dello SC Altre eccezioni: vedi cautele QUALE β bloccante e a quale dosaggio? Dose iniziale (mg) Dose target (mg Bisoprololo 1,25 10 Carvedilolo 3,25 x x2 Metoprololo CR 12, Nevibololo 1,25 10

28 Trattamento con β bloccanti : Trattamento con β bloccanti : COME USARLO Cominciare con dosaggio basso Raddoppiare la dose lentamente, con intervalli non < di 2 settimane Cercare di raggiungere la dose target o la dose massima tollerata In ogni caso un po di β bloccante è meglio che niente Controllare PA, FC, stato clinico (segni di congestione, peso) CONSIGLI AL PAZIENTE: spiegare che il farmaco è prescritto per ridurre i sintomi, per prevenire il peggioramento dello SC e le ospedalizzazioni, e per prolungare la sopravvivenza che i benefici si manifestano lentamente in mesi che si può manifestare un temporaneo peggioramento durante la titolazione, facilmente superabile con adeguamenti terapeutici di controllare regolarmente il peso corporeo

29 Trattamento con β bloccanti : Problemi (1) PEGGIORAMENTO DEI SINTOMI E DEI SEGNI In caso di peggioramento dei segni di congestone aumentare la dose del diuretico e se questa misura non funziona dimezzare la dose del β bloccante In caso di marcata astenia, bradicardia, dimezzare la dose del β bloccante Se si manifesta un peggioramento significativo, dimezzare la dose del β bloccante o interrompere il trattamento (raramente necessario); consulenza specialistica BRADICARDIA Se FC<50/min ed in caso di peggioramento dei sintomi, dimezzare la dose del β bloccante o interrrompere il trattamento (raramente necessario) Adattare la dose di altri farmaci (digitale, amiodarone etc)

30 Trattamento con β bloccanti : Problemi (2) IPOTENSIONE ASINTOMATICA Non richiede alcun provvedimento IPOTENSIONE SINTOMATICA In caso di vertigini, pre-lipotimia lipotimia,, rivalutare l uso l di nitroderivati, calcioantagonisti Se non sono evidenti segni di congestione, ridurre la dose del diuretico o dell ACE ACE-inibitore Se queste misure non sono sufficienti, consultare uno specialista NB: i β-bloccanti non vanno mai sospesi bruscamente a meno di necessità assoluta

31 Sistema Renina-Angiotensina Aldosterone Angiotensinogeno renina Vie Non-ACE (chimasi) Angiotensina I ACE Angiotensina II Vasocostrizione Proliferazione cellulare Ritenzione di Na/H 2 O Attivazione Simpatica Aldosterone AT1 AT2 Tosse, Angioedema Benefici? Bradichinina Frammenti Inattivi Vasodilatazione Inibizione della Proliferazione Chinine

32 Mortalità totale e Morbilità Probabilità di non avere eventi Riduzione del rischio: 13.2% p = Valsartan Placebo Tempo dalla randomizzazione (Mesi) Cohn et al. NEJM 2001;345:1667

33 Programma CHARM Programma CHARM candesartan contro placebo CHARM Alternative n=2028 LVEF 40% intolleranti a ACE inibitori CHARM Added n=2548 LVEF 40% già trattati con ACE inibitori CHARM Preserved n=3025 LVEF >40% trattati o no con ACE inibitori End point: Mortalità CV o ricovero per SCC

34 Candesartan nello scompenso cardiaco: il programma CHARM Mortalità totale* Decesso cardiovascolare o ricovero per scompenso Alternative Added Preserved Totale Rapporto di rischio Rapporto di rischio

35 CHARM-Added Primary outcome, CV death or CHF hospitalisation 50 % 40 Placebo 538 (42.3%) 483 (37.9%) 30 Candesartan Number at risk 0 HR 0.85 (95% CI ), p=0.011 Adjusted HR 0.85, p= years Candesartan Placebo McMurray et al, Lancet 2003

36 CHARM-Added Prespecified subgroups, CV death or CHF hospitalisation Candesartan event/n Placebo event/n p-value for treatment interaction Beta- Yes 223/ /711 blocker No 260/ /561 Recom. Yes 232/ /648 dose of No 251/ /624 ACE inhib All patients 483/ / Candesartan Hazard Placebo better ratio better McMurray et al, Lancet 2003

37 CHARM-Preserved Investigator-reported CHF hospitalisations Patients (%) Number of episodes Placebo Candesartan p= p= Patients hospitalised 0 Hospitalisations Yusuf et al, Lancet 2003

38 50 % CHARM-Overall CV death or CHF hospitalisation Placebo Candesartan 1310 (34.5%) 1150 (30.2%) 10 Number at risk 0 HR 0.84 (95% CI ), p< Adjusted HR 0.82, p< years Candesartan Placebo Pfeffer et al, Lancet 2003

39 Mortalità CVS, IM, o Scompenso Cardiaco nei tre bracci di Trattamento 0.4 Captopril Probabilità di eventi Valsartan Valsartan + Captopril Valsartan vs. Captopril: HR = 0.96; P = Valsartan + Captopril vs. Captopril: HR = 0.97; P = Mesi Pfeffer, McMurray, Velazquez, et al. N Engl J Med 2003;349

40 Trattamento con Bloccanti Recettori Angiotensina (ARB): a Chi e Quando? INDICAZIONI Potenzialmente tutti i paz con SC Trattamento di prima scelta (assieme ai beta-bloccanti) bloccanti) in paz con SC II-IV IV classe NYHA intolleranti agli ACE-I Possibile associazione con ACE-I I in paz che rimangono sintomatici nonostante ACE-I, beta-bloccanti bloccanti e diuretici * CONTROINDICAZIONI CAUTELE Stenosi bilaterale dell art. renale Iperkaliemia (K + >5.0 mmol/l) Disfunzione renale (creatininemia>2,5 mg/dl) Ipotensione sintomatica o severa (PA sistolica< 90 mmhg) INTERAZIONI FARMACOLOGICHE Diuretici risparm.. di K + e suppl. di K + ; bloccanti recettori aldosterone, sartani, sostituti a basso contenuto di sodio *La sicurezza e l efficacia l di un ARB in associazione con ACE-I, spironolattone è incerta per cui l associazione l dei tre bloccanti del SRAA non è raccomandata

41 Trattamento con ARB: Trattamento con ARB: DOVE Nella comunità nella maggioranza dei casi Vedi cautele sopraindicate QUALE ARB e a quale dosaggio? Dose iniziale (mg) Dose target (mg Candesartan Valsartan 40 x 2 160x2 COME USARLO Cominciare con dosaggio basso Raddoppiare la dose lentamente, con intervalli non < di 2 settimane Cercare di raggiungere la dose target o la dose massima tollerata In ogni caso un po di ARB è meglio che niente Controllare PA, funzione renale e profilo eletrolitico

42 Trattamento con ARB: Problemi (1) Trattamento con ARB: Problemi (1) IPOTENSIONE ASINTOMATICA Non richiede alcun provvedimento IPOTENSIONE SINTOMATICA In caso di vertigini, pre-lipotimia lipotimia,, rivalutare l uso l di nitroderivati, calcioantagonisti In assenza di congestione, ridurre la dose del diuretico PEGGIORAMENTO DELLA FUNZIONE RENALE Un della creatininemia e di K + è da attendersi dopo inizio terapia (accettabile fino a 3 mg/dl o fino al 50% dei valori basali e fino a 5,5 mmol/l rispettivamente) Se creatininemia e/o di K + è eccessivo, valutare la sospensione di f. nefrotossici come FANS, spironolattone, amiloride,triamterene e se non vi è congestione ridurre la furosemide Se persiste deterioramento della funzione renale, dimezzare la dose d di ARB e rivalutare la funzione renale entro settimane Se la creatininemia >100% rispetto ai valori basali e/o K + >5,5 mmol/l, l ARB l va sospeso

43 Trattamento con diuretici - 1 Trattamento con diuretici - 1 I pazienti con segni di ritenzione idrosalina (edema periferico, stasi polmonare, elevata pressione giugulare) vanno trattati con diuretici. I diuretici migliorano il sintomo dispnea anche se non vi è evidenza di stasi polmonare. Monitorare la funzione renale e il quadro elettrolitico, poiché la deplezione elettrolitica è frequente Non vanno mai usati da soli nello scompenso

44 Trattamento con diuretici - 2 Trattamento con diuretici - 2 I diuretici dell ansa sono più efficaci nei pazienti con insufficienza renale e/o in classe NYHA III-IV. IV. I tiazidici causano iponatriemia più frequentemente dei diuretici dell ansa. La combinazione diuretici dell ansa + tiazidici è utile nei pazienti in classe NYHA III-IV IV con congestione resistente alla monoterapia.

45 Trattamento con diuretici - 3 Trattamento con diuretici - 3 Utilizzare la dose minima utile a controllare sintomi e segni di congestione. Istruire i pazienti a controllare il peso corporeo, e a modificare di conseguenza la dose del diuretico. Controllare elettroliti e funzione renale entro 1 settimana dall inizio della terapia e in caso di variazioni della dose.

46 Digitale Ha azione inotropa positiva Riduce l attivazione dei sistemi adrenergico e renina-angiotensina-aldosterone In studi controllati a lungo termine la digitale: Migliora i sintomi Aumenta la tolleranza allo sforzo Migliora i parametri emodinamici Riduce il rischio di progressione dello scompenso Riduce i ricoveri per scompenso acuto Non migliora la sopravvivenza

47 Indicazioni al trattamento con digossina Pazienti con insufficienza cardiaca e fibrillazione atriale a frequenza elevata Pazienti in classe NYHA III-IV: IV: sintomatici nonostante diuretici e ACE-I ospedalizzati per insufficienza cardiaca con grave disfunzione ventricolare sinistra e cardiomegalia

48 Come utilizzare la digossina Come utilizzare la digossina Dose: mg/die Digossinemia target: ng/ml Dosi e livelli plasmatici più elevati > efficacia sui sintomi ma anche > rischio di tossicità. Controllo digossinemia se scompenso peggiora se funzione renale peggiora se farmaci interferenti se associato amiodarone se sintomi tossicità Sospendere se disfunzione renale tachi o bradi aritmie blocchi AV II-III

49 Antagonisti recettoriali dell aldosterone In III-IV classe NYHA in associazione con ACE-inibitore e diuretico per migliorare sopravvivenza e morbilità In paz con infarto miocardico complicato da disfunzione ventricolare sinistra e segni e sintomi di SC diabete mellito Iniziare spironolattone 25 mg/die se potassio < 5 mmol/lt e creatininemia <2.5 mg/dl Controllo dopo 4-6 giorni: se potassiemia 5-5,5 mmol/lt dimezzare dose Sospendere se potassiemia >5,5 mmol/lt

50 RALES Study Probabilità di sopravvivenza 1,00 0,95 0,90 0,85 0,80 0,75 0,70 0,65 0,60 0,55 0,50 0,45 0,40 Pitt B et al. NEJM 1999 ;341 : NYHA III IV:Mortalità - 30% Antialdosteronico Placebo Mesi

51 EPHESUS 15% P = Pitt et al. N Engl J Med. 2003;348:

52 Sinossi: SCC sintomatico da disfunzione sistolica Mortalità/Morbilità Sintomi NYHA I NYHA II ACE-I o ARB se intollerante ACEI; antialdosteronico se post IM. Betabloccante se post-im ACE-I trattamento di 1 scelta/ ARB se intollerante agli ACE-I; aggiungere antialdosteronico e beta-bloccante se post- IM Interrompere o ridurre diuretico Diuretico in funzione del grado di congestione NYHA III ACE_I più ARB o solo ARB se intollerante ACE-I; beta-bloccate, antialdosteronico + diuretico,+ digossina se sintomatico NYHA IV Continuare ACE-I/ARB, beta-bloccante, antialdosteronico + diuretici, digossina + supporto inoptropo temporaneo

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