Filippo Montemurro Le raccomandazioni attese dai Gruppi di Studio

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1 Filippo Montemurro Le raccomandazioni attese dai Gruppi di Studio Unit of (INCO) Fondazione del Piemonte per l Oncologia Candiolo Cancer Institute (IRCCs)

2 Perché un intervento dedicato alle raccomandazioni dei gruppi di studio Estratto dal verbale del primo incontro dell Unità di Coordinamento Rete, 27/01/2016 Il secondo punto all ordine del giorno prevedeva "Approvazione raccomandazioni elaborate dai gruppi di studio" I presenti sottolineano la necessità di un maggiore approfondimento dei documenti e si decide di rimandare la loro approvazione.

3 Problematiche evidenziate In generale, eloquente testimonianza del lavoro dei gruppi ma Eterogeneità nel formato Eterogeneità nell approccio Nel complesso, obiettivo non sempre raggiunto

4 Linee guida e Raccomandazioni in oncologia: esperienza AIOM La formulazione del quesito sul quale si andrà a porre la raccomandazione clinica non dovrebbe essere generico (del tipo: qual è il ruolo di xxx nel trattamento ), bensì aderente alla strutturazione P.I.C.O.* e cioè: Paziente o popolazione: Come si può descrivere un gruppo di pazienti simile a quello da trattare? Intervento: Quale intervento principale va considerato? Confronto: Qual è l alternativa principale da confrontare con l intervento? Outcome: Cosa si può sperare di ottenere?, oppure Su cosa incide realmente questo intervento? Nei pazienti con (menzionare le specifiche caratteristiche di malattia, stadio, ecc.)..il trattamento con (descrivere l intervento terapeutico oggetto del quesito).è suscettibile di impiego in alternativa a.. (descrivere il trattamento altrimenti considerato in alternativa all intervento in esame) al fine di (descrivere cosa si può sperare di ottenere o su cosa incide realmente)?

5 Linee guida e Raccomandazioni in oncologia: esperienza AIOM Qualità dell evidenza SIGN B Raccomandazione clinica Nel paziente oncologico in fase avanzata di malattia, con dolore di diversa etiologia, la somministrazione di FANS e paracetamolo dovrebbe essere effettuata per periodi limitati e con attenzione ai possibili effetti collaterali. Forza della raccomandazione clinica Positiva debole Qualità dell evidenza SIGN: Scottish Intercollegiate Guideline Network

6 Qualità delle evidenze 1 Revisioni sistematiche e meta-analisi di RCT o singoli RCT 1 ++ Rischio di bias molto basso. 1 + Rischio di bias basso. 1 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili. 2 Revisioni sistematiche e meta-analisi di studi epidemiologici di caso/controllo o di coorte o singoli studi di caso/controllo o di coorte Rischio di bias molto basso, probabilità molto bassa di fattori confondenti, elevata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto. 2 + Rischio di bias basso, bassa probabilità presenza fattori di confondimento, moderata probabilità di relazione causale tra intervento e effetto. 2 - Rischio di Bias elevato -> i risultati dello studio non sono affidabili, esiste un elevato rischio che la relazione intervento/effetto non sia causale. 3 Disegni di studio non analitici come report di casi e serie di casi. 4 Expert opinion. A B C D Almeno una meta-analisi o revisione sistematica o RCT valutato 1++ e direttamente applicabile alla popolazione target oppure Il corpo delle evidenze disponibili consiste principalmente in studi valutati 1+ direttamente applicabili alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell effetto Il corpo delle evidenze include studi valutati 2++ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell effetto. Evidenze estrapolate da studi valutati 1++ o 1+ Il corpo delle evidenze include studi valutati 2+ con risultati applicabili direttamente alla popolazione target e con risultati coerenti per direzione e dimensione dell effetto. Evidenze estrapolate da studi valutati 2++ Evidenze di livello 3 o 4 Evidenze estrapolate da studi valutati 2+

7 Forza della raccomandazione clinica Forza della raccomandazione clinica Positiva Forte Positiva Debole Negativa Debole Negativa Forte Terminologia Nei pazienti con (criteri di selezione) l intervento xxx deve essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione Nei pazienti con (criteri di selezione) l intervento xxx può essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa a yyy Nei pazienti con (criteri di selezione) l intervento xxx non dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica di prima intenzione, in alternativa a yyy Nei pazienti con (criteri di selezione) l intervento xxx non deve essere preso inconsiderazione come opzione terapeutica di prima intenzione Significato l intervento in esame dovrebbe essere considerato come prima opzione terapeutica (evidenza che i benefici sono prevalenti sui danni) l intervento in esame può essere considerato come opzione di prima intenzione, consapevoli dell esistenza di alternative ugualmente proponibili (incertezza riguardo alla prevalenza dei benefici sui danni) l intervento in esame non dovrebbe essere considerato come opzione di prima intenzione; esso potrebbe comunque essere suscettibile di impiego in casi altamente selezionati e previa completa condivisione con il paziente (incertezza riguardo alla prevalenza dei danni sui benefici) l intervento in esame non deve essere in alcun caso preso in considerazione (evidenza che i danni sono prevalenti sui benefici)

8 Raccomandazioni secondo il Sistema GRADE QUESITO 3: Nelle donne in premenopausa con carcinoma mammario operato, recettori ormonali positivi, il trattamento con LHRHa + inibitore dell aromatasi è raccomandabile rispetto a LHRHa + tamoxifene? The Grades of Recommendation Assessment, Development and Evaluation Working Group RACCOMANDAZIONE: Nelle donne in premenopausa con carcinoma mammario operato, recettori ormonali positivi, il trattamento con LHRHa + inibitore dell aromatasi può essere preso in considerazione Forza della raccomandazione: POSITIVA DEBOLE Motivazioni/Commenti al bilancio Beneficio/Danno: L analisi combinata degli studi TEXT e SOFT (1,2), condotti in pazienti con carcinoma mammario operato con recettori ormonali positivi, ad un follow-up di 68 mesi mostra un vantaggio significativo in DFS e tempo senza ricaduta a distanza a favore del trattamento con exemestane più soppressione ovarica rispetto a tamoxifene più soppressione ovarica. In particolare la combinazione con l IA si associa ad una significativa riduzione del rischio di ricaduta del 28% (HR 0,72, 95% CI 0,6 to 0,85) e del rischio di ricaduta a distanza del 22% (HR 0,78, 95% CI 0,62 to 0,97). Non state osservate differenze significative tra i due bracci in termini di sopravvivenza globale (HR 1,14, 95% CI 0,86 to 1,51), dato giudicato ancora prematuro alla luce del breve follow-up. Nello studio ABCSG-12 (3-5), ad un follow-up mediano di 62 mesi, non sono state osservate significative differenze in termini di DFS (HR 1,13, 95% CI 0,88 to 1,45) e ricadute a distanza (HR 1,15, 95% CI 0,71 to 1,84) tra la combinazione di anastrozolo più soppressione ovarica rispetto a tamoxifene più soppressione ovarica, somministrate per la durata complessiva di tre anni. Il trattamento con inibitore è risultato inoltre associato ad un minor tasso di sopravvivenza globale rispetto a quello con tamoxifene (HR 1,63, 95% CI 1,05 to 2,52). Le differenze tra i due studi possono in gran parte essere spiegate dalla minore potenza statistica e dal basso numero di eventi dello studio austriaco nonché dalla diversa durata del trattamento (5 vs 3 anni). Per quanto riguarda il profilo di tossicità, come atteso, il trattamento di combinazione è risultato associato ad una riduzione del rischio di tromboembolismo e di stroke emorragico e ischemico ed ad un lieve aumento nel rischio di osteoporosi, fratture, eventi muscoloscheletrici e ischemia miocardica. Alla luce della limiti dello studio austriaco a cui è stata attribuita una qualità dell evidenza bassa e della rilevanza dei risultati dell analisi combinata degli studi TEXT e SOFT a cui è stata attribuita una qualità moderata/alta, i panelisti all unanimità hanno giudicato il bilancio beneficio/danno favorevole per la combinazione di AI e soppressione ovarica, esprimendo una raccomandazione positiva debole Votazione forza raccomandazione Votazione bilancio Beneficio/Danno Positiva Positiva Negativa Negativa Favorevole Incerto Sfavorevole forte debole debole forte Implicazioni per le ricerche future: Il dato relativo alla sopravvivenza globale nell analisi combinata degli studi TEXT e SOFT ed ulteriori studi prospettici potranno chiarire ulteriormente il ruolo degli AI in premenopausa. Qualità delle Evidenze La qualità delle evidenze è stata giudicata BASSA per motivi di non completa trasferibilità dei risultati in quanto nello studio di Gnant 2015 i trattamenti sono stati somministrati per soli tre anni e per imprecisione di alcune stime (oltre ad includere il non effetto, gli intervalli di confidenza sono risultati essere molto ampi)

9 Tabelle riassuntive evidenza GRADE Author(s): MC IC Date: Question: Should LHRH agonist + tamoxifen vs tamoxifen be used in pre-menopausal hormone-receptor-positive not pre-treated breast cancer patients? Settings: Bibliography: Hacksaw A, JNCI 2009; 101: Baum M, EJC 2006; 42: Francis PA, NEJM 2015; 372: Tevaarwerk AJ, JCO 2014; 32: Quality assessment No of patients Effect Quality Importance No of studies Design Risk of bias Inconsistency Indirectness Imprecision Other considerations LHRH agonist + Tamoxifen tamoxifen Relative (95% CI) Absolute OS- Hackshaw 2009 (follow-up years) 4 randomised trials no serious no serious risk of bias 1 inconsistency very serious 2,3 no serious imprecision none 320/882 (36.3%) 4 406/879 (46.2%) 4 HR 0.90 (0.75 to 1.09) 3 fewer per 100 (from 9 fewer to 3 more) LOW CRITICAL OS - Francis 2015 (follow-up median 67 months) 1 randomised trials no serious no serious risk of bias 5 inconsistency no serious indirectness 6 no serious imprecision 7 none 8/473 (1.7%) 2/476 (0.42%) HR 3.84 (0.81 to 18.08) 1 more per 100 (from 0 fewer to 7 more) HIGH CRITICAL OS - Tevaarwerk 2014 (follow-up median 9.9 years) 1 randomised trials no serious risk of bias no serious inconsistency serious 8 serious 9 none 11/170 (6.5%) 13/167 (7.8%) HR 1.19 (0.52 to 2.7) 1 more per 100 (from 4 fewer to 12 more) LOW CRITICAL DFS - Hackshaw 2009 (follow-up years) 4 randomised trials no serious no serious risk of bias 1 inconsistency serious 2 serious 10 none 178/882 (20.2%) /879 (23.3%) 11 HR 0.87 (0.71 to 1.06) 3 fewer per 100 (from 6 fewer to 1 more) LOW CRITICAL DFS - Francis 2015 (follow-up median 67 months; assessed with: recurrence of invasive breast cancer, invasive controlateral breast cancer, second (nonbreast) invasive cancer, or death) 1 randomised trials no serious no serious risk of bias 5 inconsistency no serious indirectness 6 serious 9 none 32/473 (6.8%) 38/476 (8%) HR 0.83 (0.52 to 1.34) 1 fewer per 100 (from 4 fewer to 3 more) CRITICAL MODERATE DFS - Tevaarwerk 2014 (follow-up median 9.9 years; assessed with: recurrence of breast cancer, new primary breast cancer or death)

10 Finalità delle raccomandazioni della Rete Oncologica Queste Raccomandazioni si esprimono a favore di una particolare procedura o la sconsigliano fortemente. Sono state elaborate da un gruppo interdisciplinare di professionisti, operatori della rete oncologica del Piemonte e della Valle d Aosta, esperti per la patologia tumorale in questione. Nascono dalla valutazione delle linee guida e degli studi presenti in letteratura, del peso assistenziale dello specifico problema, della rilevanza clinica, della praticabilità dell intervento con le strutture organizzative e tecnologiche presenti, della sostenibilità, delle preferenze e dei valori sociali e culturali percepiti nelle nostre comunità. Sono un indicazione per affrontare le criticità che sono state individuate quali prioritarie nei percorsi diagnostico terapeutico assistenziali della rete.

11 Finalità delle raccomandazioni della Rete Oncologica del Piemonte e della Valle D Aosta Agevolano la consistenza di procedure/trattamenti nei diversi centri della Rete Oncologica Piemontese, alla luce dell appropriatezza e della corretta valorizzazione delle risorse presenti Consentono di esprimere il valore aggiunto della multidisciplinarietà dei gruppi di studio

12 Cosa dovrebbero raccomandare gruppi di lavoro della rete oncologica? Quali linee guida adottare in relazione ad una certa indicazione/trattamento/procedura Come adattare alla realtà dei GIC una certa raccomandazione contenuta in linee guida Come comportarsi nel caso in cui le linee guida prevedano più opzioni per una certa indicazione Come comportarsi nel caso in cui le linee guida presentino aree di incertezza o forniscano raccomandazioni deboli Come comportarsi quando una certa condotta non è ancora oggetto di linee guida, ma esistono forti evidenze

13 Qualche esempio: omissione della dissezione ascellare in caso di linfonodo sentinella positivo Manca una descrizione del processo/me todo Manca un quesito Non è citata bibliografia a supporto

14 Altro esempio: monitoraggio stato menopausale in pazienti candidate Manca un ad inibitori dell aromatasi quesito Manca una descrizione del processo/me todo C è la bibliografia a supporto!

15 In pratica Titolo Indicazione degli estensori/indicazione dei revisori o dei membri del gruppo di studio Quesito specifico che deve essere esplicitato in modo aderente alla strutturazione P.I.C.O Raccomandazione utilizzando, possibilmente, la sintassi delle raccomandazioni A.I.O.M. e rispettando la formulazione del quesito Dichiarazione di aderenza a linee guida riconosciute (ove applicabile) Rilevanza del quesito, discussione (includendo una breve descrizione di come si è arrivati alla conclusione) ed esplicitazioni di eventuali aree di persistente incertezza/dubbio Data della stesura (eventualmente versione) Bibliografia

16 Ciclo Vitale Le raccomandazioni devono essere periodicamente revisionate ed eventualmente integrate dai gruppi di studio a mano a mano che maturano nuove conoscenze