MALATTIA DI PARKINSON REGGIO E

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1 MALATTIA DI PARKINSON REGGIO E

2 James Parkinson e il 1817 Le manifestazioni cardinali della shaking palsy rimangono attuali La conoscenza dello spettro fenomenologico della malattia è cresciuta enormemente La diagnosi precoce è sempre più importante, in relazione ai continui avanzamenti delle terapie La distinzione tra malattia di Parkinson (MP) e parkinsonismi è di primaria importanza per definire le strategie terapeutiche da attuare

3 Epidemiologia La MP costituisce un entità clinica e patologica distinta E la forma più comune di parkinsonismo 1% della popolazione sopra i 55 anni Esordio tipico: anni di età Durata: anni (fino a 50 anni e oltre) Il 5% dei casi esordisce prima dei 40 anni (MP ad esordio giovanile)

4 Definizioni Parkinsonismo Sindrome clinica caratterizzata da specifici deficit motori: Tremore Acinesia (o bradicinesia) Rigidità Instabilità posturale Almeno due degli elementi citati devono essere presenti per formulare la diagnosi di parkinsonismo

5 MP criteri clinici della UK-BB Litvan et al. 2003

6 MP United Kingdom Parkinson s Disease Society Brain Bank Criteri di inclusione - bradicinesia + almeno uno tra - tremore di riposo - rigidità - instabilità posturale

7 MP United Kingdom Parkinson s Disease Society Brain Bank Criteri di supporto - esordio unilaterale - tremore di riposo - rigidità - conservata risposta alla L- dopa - assenza di segni atipici

8 Segni neurologici atipici di esclusione o Instabilità posturale precoce o Insufficienza vegetativa grave e precoce o Precoce comparsa di movimenti involontari o Presenza di segni cerebellari/piramidali o Crisi oculogire o Demenza precoce con disturbi della memoria, linguaggio e prassia o Precoci allucinazioni non farmaco indotte o Paralisi sopranucleare verticale dello sguardo o Stridor laringeo o Segni neuroradiologici di atrofia del tronco o del cervelletto

9 Criteri clinici (Gelb et al. 1999)

10 Segni cardinali per la diagnosi di Malattia di Parkinson (Gelb et al, Arch Neurol,1999 ) o Tremore a riposo o Rigidità o Bradicinesia o Esordio asimmetrico

11 Segni atipici di esclusione o instabilità posturale precoce o Freezing precoce o allucinazioni o demenza antecedente i sintomi motori o o grave disautonomia cause sintomatiche documentate

12 Criteri per la diagnosi di malattia di malattia di Parkinson (Gelb et al, Arch Neurol, 1999) opossibile o Due dei quattro segni cardinali o Assenza di sintomi atipici o Buona risposta alla L-dopa oprobabile o Tre dei quattro segni cardinali o Assenza di sintomi atipici (per 3 anni) o Buona risposta alla L-dopa odefinita o Tutti i criteri per diagnosi possibile o Conferma autoptica

13 Classificazione dei parkinsonismi Primari (idiopatici) Malattia di Parkinson (MP) Parkinsonismi-plus Degenerazione corticobasale (DCB) Emiparkinsonismo-emiatrofia Sindromi dementigene Malattia di Alzheimer (MA) Malattia di Lewy (ML) Atrofia Multisistemica (AMS) Parkinsonismo-amiotrofia Sindrome di Shy-Drager Tipo C (degenerazione olivopontocerebellare sporadica) Tipo P (degenerazione striatonigrica) Parkinsonismo-demenza-ALS-complesso di Guam (Lytico-Bodig) Paralisi Sopranucleare Progressiva (PSP)

14 Classificazione dei parkinsonismi Secondari (sintomatici) Iatrogeni (fenotiazinici, butirrofenoni, metoclopramide, reserpina, alfa-metildopa) Infettivi (postencefalitici, sifilide, malattie prioniche) Metabolici (degenerazione epatocerebrale, ipossia, disfunzione paratiroidea) Strutturali (tumori cerebrali, idrocefalo, traumi) Tossine (monossido di carbonio, carbonio disulfide, cianuro, manganese, MPTP) Vasculari Disordini eredo-degenerativi Atassie cerebellari autosomico-dominanti (inclusa la malattia di Machado-Joseph) Neurodegenerazione associata alla pantotenato-chinasi (PKAN) (dapprima malattia di Hallervorden-Spatz) Malattia di Huntington (HD) Mitocondriopatie Neuroacantocitosi Malattia di Wilson

15 Malattia di Parkinson: substrato anatomopatologico Rarefazione neuronale nella pars compacta della sostanza nera (scomparsa pressoché completa dei neuroni pigmentati) Le manifestazioni cliniche compaiono quando il depauperamento neuronale ed il grado di deplezione di dopamina sono pari a circa il 60%

16 Neuropatologia della MP Anatomia macroscopica Cervello macroscopicamente normale eccetto che per pallore della sostanza nera, locus coeruleus Anatomia microscopica Perdita neuronale e gliosi nei nuclei pigmentati del tronco. Perdita dei neuroni dopaminergici della SN con progressione ventro-dorsale. Riduzione dopaminergica nel putamen dorsale Marcatore istologico specifico Corpi di Lewy: inclusioni eosinofile intraneuronali nei nuclei pigmentati del tronco, nel talamo, ipotalamo e meno numerosi corticali (strato V e VI corteccia temporale, insulare, cingolo)

17 Importanti implicazioni La malattia di Parkinson è un disturbo multisistemico (e multi-trasmettitoriale) che coinvolge strutture diverse (olfattorie, autonomiche, limbiche, sensori-motorie) Lo spettro sintomatologico copre pertanto manifestazioni motorie e non-motorie È teoricamente possibile identificare sintomi o segni iniziali che precedono l insorgenza delle tipiche manifestazioni motorie

18 Manifestazioni della MP Manifestazioni cardinali Tremore a riposo Rigidità Acinesia/bradicinesia Instabilità posturale

19 Storia naturale Esordio L evoluzione della MP Fase preclinica Fase clinica: comparsa dei segni motori Decorso Pre-trattamento (equilibrio tra richieste paziente, stato motorio e garanzia delle performance lavorative) In trattamento (necessità di trattamento) Comparsa dei fenomeni tardivi Scadimento dell effetto motorio dei farmaci Discinesie Fluttuazioni motorie

20 Esordio della MP-fase preclinica I segni cardinali e i sintomi della MP compaiono dopo la perdita di gran parte dei neuroni dopaminergici L esordio è a volte insidioso con sintomi non specifici Fase preclinica-premotoria Disturbi articolari (dolore, tensione) soprattutto agli arti (ortopedici!) Deficit soggettivi di forza Affaticamento Sintomi disautonomici (urgenza urinaria, stipsi) Depressione e disturbi motivazionali, alterazioni del comportamento La diagnosi di MP in questi stadi molto precoci è difficile La natura non specifica dei sintomi e dei segni può suggerire varie diagnosi differenziali

21 Esordio - fase clinica Comparsa dei sintomi motori Sintomi isolati o in combinazione Bradi/acinesia (micrografia, difficoltà dei movimenti di precisione) Tremore a riposo (tremore intermittente, confinato ad uno o più dita della mano) Rigidità di tipo a ruota dentata, dopo prove di attivazione Esordio asimmetrico In molti casi la diagnosi diventerà chiara solo con l ulteriore sviluppo dei segni motori negli anni

22 Tremore a riposo e MP Rappresenta spesso la prima manifestazione motoria Inizia in genere ad un arto, distalmente, nella maggior parte dei casi, all arto superiore Può rimanere confinato ad un singolo dito per molto tempo, prima della comparsa di altri segni Spesso è caratterizzato dall opposizione ritmica ed alternante dell indice e del pollice (tremore a contar monete ) oppure è confinato al polso In tutti i casi l oscillazione ha la caratteristica frequenza di 3-6 Hz Occasionalmente il paziente riferisce un tremore interno, con poche manifestazioni esterne

23 Tremore a riposo e MP Nel corso degli anni, può diffondersi prossimalmente, lungo l arto colpito, prima di coinvolgere l arto inferiore omolaterale e successivamente gli arti controlaterali Spesso bilaterale con l avanzamento della malattia Mantenuta una certa asimmetria di gravità Frequentemente accompagnato da tremore delle labbra e del mento o da tremore della faccia Un tremore d azione di grado moderato è compatibile con la MP Un tremore d azione pronunciato all esordio della malattia deve suggerire una diagnosi alternativa In pochi pazienti il tremore a riposo costituisce il sintomo prevalente per tutto il decorso della malattia

24 Ipocinesia/bradicinesia e MP Definizione: difficoltà ad iniziare ed eseguire un programma motorio E spesso il segno più disabilitante per il paziente La natura e la gravità dell acinesia peggiora con l avanzamento della malattia I segni precoci possono essere confinati ai muscoli distali Micrografia Ridotta destrezza Deficit dei movimenti sequenziali delle dita

25 Acinesia/bradicinesia e MP Manifestazioni generali Esitazione nell inizio dei movimenti Lentezza nei movimenti volontari (bradicinesia) Riduzione-povertà dei movimenti volontari Rapido affaticamento durante i movimenti ripetitivi Difficoltà ad eseguire azioni sequenziali Incapacità ad eseguire azioni simultanee Ridotta destrezza Freezing Sintomi specifici Ipomimia Riduzione dell ammiccamento Saccadi ipometriche Ipofonia Disartria Micrografia Disdiacocinesia Difficoltà ad alzarsi da una sedia Deambulazione festinante, passi piccoli Riduzione del pendolamento delle braccia

26 Rigidità e MP Incremento involontario del tono muscolare che può interessare tutti i distretti muscolari Assiali Arti (muscoli flessori ed estensori) Può essere indotta dal movimento volontario controlaterale La resistenza rimane costante per tutto il range di movimento dell articolazione e non è influenzata dalla velocità del movimento passivo Limita la velocità dei movimenti volontari Inizia frequentemente unilateralmente

27 Instabilità e MP La instabilità posturale con associati disturbi della marcia non è in genere un segno precoce E difficilmente trattabile e rappresenta il fattore che più contribuisce alla progressione da malattia bilaterale di gravità moderata (H-Y = 2) a malattia grave Fattori responsabili della instabilità posturale Deficit e modificazioni degli aggiustamenti posturali Perdita dei riflessi posturali Rigidità assiale Acinesia

28 Disturbi del cammino e MP Segni precoci Riduzione dei movimenti di pendolamento degli AASS durante la marcia Sensazione di ridotta sincronizzazione degli AAII Progressione E un fenomeno distinto dalle altre forme di acinesia Esitazione di partenza: all inizio della marcia Freezing durante la marcia, ad esempio nel passare attraverso gli spazi stretti Difficoltà nell iniziare il passo e nei cambiamenti direzionali improvvisi Comparsa di festinazione della marcia Comparsa di camptocormia durante il cammino

29 La malattia di Parkinson complicata e i problemi di gestione

30 Complicanze motorie: le fluttuazioni All inizio del trattamento dopaminergico, la maggior parte dei pazienti sperimenta un pronto e sostenuto beneficio dall assunzione di levodopa o di dopaminoagonisti Con l avanzare della malattia la sostanza nera va incontro a completa degenerazione e la trasformazione della levodopa in dopamina viene effettuata dalle cellule gliali La durata del beneficio legato ad una singola dose di levodopa si riduce Compaiono le fluttuazioni della risposta motoria Fenomeno wearing-off I pazienti iniziano a percepire lo scadimento dell effetto motorio della singola dose di levodopa Fenomeno on-off Compaiono fluttuazioni estreme da uno stato di on ad uno stato di off motorio, che possono essere improvvise e non prevedibili

31 FLUTTUAZIONI CLINICHE Le fluttuazioni cliniche della risposta motoria dipendono solo marginalmente da fattori periferici (ritardato svuotamento gastrico, competizione con aminoacidi della dieta) Riflettono principalmente la progressiva degenerazione dei neuroni nigro-striatali e la conseguente ridotta disponibilità striatale di DA

32 Complicanze motorie: le discinesie Sono determinate dalla stimolazione pulsatile dei recettori dopaminergici post-sinaptici che determina ipersensibilità da denervazione del numero e della avidità recettoriale Sintomatologia Gran parte dei pazienti manifesta discinesie indotte dalla levodopa e/o dai dopaminoagonisti durante l evoluzione della loro malattia Iniziano tardivamente nel corso della malattia e sono in genere più importanti nel lato più colpito Le principali discinesie osservabili nella MP sono Corea Distonia

33 Le discinesie nella MP La relazione con l assunzione e il dosaggio dei farmaci è spesso chiara Durante i periodi di off motorio è presente in genere distonia fissa Durante i periodi di on motorio vi è una combinazione tra distonia fissa e mobile La corea è presente esclusivamente durante i periodi di on motorio

34 Inchiesta Harris Poll Un inchiesta condotta negli Stati Uniti dalla Harris Poll ha mostrato che i segni non motori della malattia di Parkinson sono più invalidanti dei caratteristici segni motori I sintomi riferiti al medico non sono quelli più invalidanti per i pazienti I pazienti spesso omettono di riferire i sintomi non motori della malattia come ad esempio: La perdita di energia I disturbi del sonno La perdita del gusto per i sapori

35 Manifestazioni secondarie Sintomi non-motori Cognitive/neuropsichiatriche Ansia Depressione Demenza Disturbi del sonno Distretto cranico/facciale Visione sfuocata (blefarospasmo, saccadi deficitarie) Disartria, disfagia Riflesso glabellare Ipomimia Disfunzioni olfattive Scialorrea

36 Sintomi non-motori Manifestazioni secondarie Muscoloscheletriche Neuropatie da compressione Distonia Deformità delle mani e dei piedi Cifoscoliosi Edema periferico Autonomiche Disturbi gastrointestinali Ipotensione ortostatica Iperidrosi-diaforesi Disfunzioni sessuali (impotenza, perdita della libido) Disturbi urinari (frequenza, esitazione, urgenza) Sensitive Crampi Dolore Parestesie Cutanee Dermatite seborroica

37 Disautonomia e Parkinson I sintomi disautonomici nella MP sono di frequente riscontro (stime variabili tra il 14 e l 80% dei pazienti) La disautonomia cardiovascolare è presente nel 47% dei pazienti affetti da MP in uno studio di coorte (Allcock, 2004) La più frequente manifestazione è l ipotensione ortostatica (IO) Usualmente lieve, talvolta asintomatica Si manifesta dopo 2-3 anni di malattia (Thaisetthawatkul, 2004)

38 Ipotensione ortostatica Riduzione della pressione sistolica di almeno 20 mm Hg o della pressione diastolica di almeno 10 mm Hg, in ortostatismo attivo o passivo ((Mathias, 1999) La riduzione della pressione arteriosa deve essere rilevata entro 3 minuti dall assunzione dell ortostatismo È un segno clinico e può essere asintomatica

39 La disautonomia nella malattia di Parkinson Sintomo Frequenza Ipotensione ortostatica 47% Stipsi 50% - 80% Disfunzioni urinarie (soprattutto urgenza) 50% Disfunzione erettile 60%-70% Termoregolazione e cute 80% Alterazioni diametro pupillare?

40 I disturbi neuropsichiatrici e la demenza

41 Le complicanze non motorie: la disregolazione dopaminergica La sindrome da disregolazione dopaminergica è una condizione cronica che si manifesta in corso di terapia dopaminergica ed è caratterizzata da: Assunzione della terapia in modo compulsivo Craving della terapia dopaminergica Disturbi comportamentali Euforia e umore ipomaniacale Disforia ed agitazione in assenza di off motorio Ipersessualità e disturbo del controllo degli impulsi Irritabilità ed aggressività Psicosi (paranoia, delirio di persecuzione) Stereotipie motorie e comportamento compulsivo

42 La psicosi La psicosi è una delle più invalidanti complicazioni non motorie nella malattia di Parkinson Allucinazioni visive sono state osservate anche nel 40% dei pazienti (Fenelon et al., 2000) Interventi possibili Il farmaco di prima scelta è la Clozapina utile la quetiapina Risperidone ed olanzapina non sono indicate Modificazione della terapia in corso Riduzione della dose di farmaci antiparkinsoniani Riduzione del numero di farmaci Sospensione dei farmaci non indispensabili Controllo dei fattori scatenanti (valutazione internistica)

43 La depressione La depressione è una dei sintomi non motori più frequenti nella malattia di Parkinson Talvolta può rappresentare un sintomo precoce o d esordio Terapie possibili sono SSRI Amitriptilina

44 Demenza nella MP Frequenza media della demenza nella malattia di Parkinson: 40% Frequenza età dipendente Incidenza della demenza nella malattia di Parkinson è 4-6 volte superiore alla popolazione generale Più elevato rischio di istituzionalizzazione e morte

45 Fattori di rischio per la demenza nella malattia di Parkinson Età avanzata Età avanzata all esordio dei sintomi motori Precoce comparsa di confusione e psicosi da L-dopa Coinvolgimento assiale e della parola Maggior gravità dei sintomi motori (bradicinesia) Scarsa prestazione ai test cognitivi (fluenza verbale) Depressione

46 Malattia di Parkinson-Demenza Malattia di Parkinson idiopatica (bradicinesia ed almeno un altro segno tra rigidità plastica e tremore a riposo (4-6 Hz). Buona risposta alla levodopa (Criteri diagnostici della UK Parkinson s disease Brain Bank) Esordio della demenza almeno dopo due anni dalla comparsa dei sintomi motori

47 La diagnosi di MP La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica, basata su criteri di probabilità Anamnesi ed esame obiettivo neurologico Valutazione del decorso clinico La diagnosi di MP definita è istopatologica Gli esami strumentali devono essere utilizzati per fornire dati aggiuntivi rispetto a precisi quesiti clinici Neuroimmagini Neurofisiologia Biochimica e genetica

48 Diagnosi di MP: procedura probabilistica I criteri diagnostici sono esclusivamente clinici e conducono ad una diagnosi di probabilità di malattia L approccio diagnostico è graduale Vanno verificati i criteri di compatibilità e di incompatibilità con la diagnosi di MP

49 An Essay on the Shaking Palsy Involuntary tremulous motion, with lessened muscular power, in parts not in action and even when supported; with a propensity to bend the trunk forward, and to pass from a walking to a running pace: the senses and intellects being uninjured (James Parkinson, 1817)

50 Diagnosi neuropatologica in 24 casi con diagnosi clinica di malattia di Parkinson (Hughes et al, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992) Diagnosi neuropatologica Numero di casi Paralisi sopranucleare progressiva 6 Atrofia multisistemica 5 Malattia di Alzheimer 3 Patologia tipo Alzheimer 3 Stato lacunare 3 Atrofia della sostanza nera senza corpi di Lewy 2 Parkinsonismo post-encefalitico 1 Normale (tremore essenziale?) 1

51 Classificazione eziologica dei parkinsonismi Parkinsonismo Primario Secondario Classico Atipico Vascolare Sporadico Genetico Sporadico Genetico Iatrogeno Infetttivo Endrocrino Tossico Psicogeno Altro

52 Parkinsonismi atipici o Sporadici o MSA o CBD o PSP o LBD o Familiari o FTD-17 o SCA 2, SCA3 o M. di Huntington o M. di Wilson o PKAN, sindrome HARP o Neuroferritinopatia o DRD o M. di Kufs

53 Parkinsonismi atipici gruppo di malattie neurodegenerative sporadiche, caratterizzate dall associazione di segni parkinsoniani ed altri segni neurologici evoluzione clinica più rapida rispetto alla MP prognosi funzionale più invalidante

54 Muller et al Neurology 2000

55 Parkinsonismi atipici Atrofia multisistemica (MSA ) Paralisi sopranucleare progressiva (PSP ) Degenerazione corticobasale (CBD )

56 Atrofia multisistemica

57 Prevalenza ed incidenza dell MSA Prevalenza / Incidenza 0.6/ per anno <50 anni 3/ per anno >50 anni

58 Atrofia multisistemica Esordio Sopravvivenza Segni clinici Sottotipi clinici Sesta decade Mediana = 8 anni (6-15) disautonomia parkinsonismo atassia cerebellare segni piramidali MSA-P = 68% MSA-C = 32%

59 Criteri diagnostici di probabile MSA Gilman S et al, Neurology 2008

60 Criteri diagnostici di possibile MSA Gilman S et al, Neurology 2008

61 Caratteristiche di supporto e di esclusione Gilman S et al, Neurology2008

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63 Koellensperger M et al

64 437 paz di 19 centri in10 paesi Disautonomia sintomatica nel 99% Sintomi urinari 83% Deficit erettile 84% Disfunzione ortostatica 75%

65 199 Pazienti Disturbi Neuropsichiatrici Depressione 41% Demenza 4.5% Psicosi 6%

66 N.B. La MSA inizia nel 31,8 % dei pazienti senza disturbi motori, ma con 1. Disturbi urinari 2. Sex 3. RBD 4. Sincope da IO

67 Ipotensione ortostatica: prevalenza Malattia di Parkinson Atrofia multisistemica 53% 47% 12% 88% Allcock, 2004 Colosimo, 2002 Presenza di ipotensione ortostatica

68 Ipotensione ortostatica: Sintomi eterogenei (dipendono dalla ridotta perfusione dei diversi organi) Causa scatenante tipica: sollevamento della testa e del tronco Clinostatismo: attenuazione dei sintomi Vertigine Debolezza Sincope presentazione Presentazione comune vertigini, difficoltà visive, testa leggera Oliguria 100 casi consecutivi (Eiaz 2004) Cefalea Tremore Sudorazione Dispnea Sintomi GI

69 Paralisi Sopranucleare Progressiva

70 Prevalenza ed incidenza della PSP Prevalenza / Incidenza per per anno

71 Paralisi sopranucleare progressiva o Età d esordio: anni senza differenze di sesso (nessun caso segnalato con esordio <40 anni) o Sopravvivenza: anni o Sporadica ( segnalati casi familiari )

72 Criteri NINDS-SPSP per la diagnosi clinica di PSP o PSP Possibile o Paralisi sopranucleare verticale di sguardo oppure sia rallentamento delle saccadi verticali che instabilità posturale con cadute. o PSP Probabile o Paralisi sopranucleare verticale di sguardo o Instabilità posturale con cadute entro un anno dall esordio o PSP Definita o Conferma autoptica

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74 Fenotipi clinici di PSP o Richardson s syndrome: precoce instabilità e cadute, paralisi sopranucleare e disfunzione cognitiva. Durata malattia 5.9 anni o PSP-Parkinsonismo(PSP-P): esordio asimmetrico, tremore, iniziale risposta alla L-dopa. Durata malattia 9.1 anni o PSP-acinesia pura con freezing del cammino (PSP-PAGF): precoce compromissione del cammino, micrografia, ipofonia, freezing. Grave atrofia solo nel pallido, SN e nucleo subtalamico o PSP-sindrome corticobasale (PSP-CBS): distonia, aprassia, disturbo sensitivo corticale. Importante patologia tau corticale o PSP-afasia progressiva non fluente (PSP- PNFA): aprassia del linguaggio. Importante patologia tau corticale

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76 Degenerazione Corticobasale

77 Sindrome da degenerazione corticobasale o Età media d esordio: 63 anni o Caso più giovane descritto: 45 anni o Sopravvivenza: 7 anni o Non è nota la reale prevalenza ed incidenza o Malattia sporadica ( alcuni casi familiari)

78 Criteri per la diagnosi clinica di CBS o Decorso cronico progressivo o Asimmetria dei segni all esordio o Presenza di due o più segni sottoelencati o Segni di disfunzione corticale o Aprassia o Alterazione sensitiva corticale o Arto alieno o Afasia, aprassia del linguaggio o Neglect o Alterazione del movimento o Sindrome acinetico-rigida non responsiva alla levodopa o Postura distonica di un arto o Mioclono focale, spontaneo e riflesso

79 Criteri di esclusione o o o o o o o Esordio con disturbi neuropsicologici diversi da aprassia, disturbo della fonazione o del linguaggio Presenza di demenza, moderata o grave (può escludere alcuni pazienti con CBD) Risposta alla levodopa persistente Precoce presenza di paralisi coniugata oculare verso il basso Presenza di tremore parkinsoniano a riposo tipico Presenza di gravi disturbi vegetativi, come ipotensione ortostatica sintomatica, incontinenza urinaria e fecale, e/o grave stipsi Presenza di lesioni visualizzabili agli esami di neuroimmagine tali da spiegare i disturbi clinici

80 Segno dell arto alieno (Doody RS e Jankovic J, J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992) I. Impressione soggettiva che un arto sia estraneo (alieno): sensazione di estraneità, incapacità a riconoscerne l appartenenza, personificazione dell arto, autobiasimo II. Osservabile attività motoria involontaria o o o movimenti afinalistici: afferramento, manipolazione, levitazione, perseverazione motoria movimenti finalizzati: di utilizzazione, di autolesionismo compromissione della coordinazione bimanuale: conflitto intermanuale, movimenti speculari, autorestrizione

81 Demenza a corpi di Lewy

82 Prevalenza della demenza a corpi di Lewy Prevalenza 700/ anni Prevalenza 5.000/ > 85 anni

83 Criteri clinici per la diagnosi di Demenza a corpi di Lewy (McKeith et al, Neurology 2005) Sono necessari due dei seguenti reperti per la diagnosi di probabile ed uno per la diagnosi di possibile demenza a corpi di Lewy o Fluttuazione dei disturbi cognitivi (marcata variazione di attenzione e vigilanza ) o Allucinazioni visive ricorrenti e strutturate o Parkinsonismo

84 Criteri clinici per la diagnosi di Demenza a corpi di Lewy (McKeith et al, Neurology 2005) Sintomi di supporto o Frequenti cadute o Sincopi o Transitoria perdite di coscienza o Ipersensibilità ai neurolettici o Deliri sistematizzati o Allucinazioni non visive o REM sleep behaviour disorder o Depressione

85 PARKINSONISMI SECONDARI PARKINSONISMO da FARMACI Farmaci in grado di bloccare i recettori dopaminergici o determinare deplezione presinaptica della dopamina CARATTERISTICHE CLINICHE E simile alla m. di Parkinson idiopatica: Insorgenza rapidamente progressiva Distribuzione simmetrica dei sintomi Rigidità meno marcata e prevalente agli arti inferiori Tremore alle mani solitamente posturale o d azione

86 PARKINSONISMI SECONDARI FARMACI COINVOLTI: Neurolettici tipici Fenotiazine e Butirrofenoni Neurolettici atipici e benzamidi Antiemetici Metoclopramide Clebopride Levosulpiride Risperidone Clozapina Olanzapina Bloccanti i canali del calcio e antiipertensivi Antiaritmici Amiodarone Aripiprazolo Sulpiride Cinnarizina Flunarizina Amlodipina Reserpina Metildopa Nifedipina Diltiazem Stabilizzatori tono dell umore Litio Antiepilettici Fenitoina e Ac. Valproico Antidepressivi SSRI Triciclici

87 PARKINSONISMI SECONDARI PARKINSONISMO VASCOLARE Leucoaraiosi Encefalopatia multilacunare Lesioni ischemiche dei nuclei della base CARATTERISTICHE CLINICHE: interessamento prevalente arti inf lower body parkinsonism associazione con segni di danno vascolare diffuso Scarsa risposta alla L dopa Segni Pseudobulbari Segni Piramidali Demenza

88 PARKINSONISMI SECONDARI PARKINSONISMO da TOSSICI Manganese MPTP PARKINSONISMO INFETTIVO Encefalite letargica di Von Economo Infezioni opportunistiche (HIV) PARKINSONISMO da IDROCEFALO PARKINSONISMO da LESIONI OCCUPANTI SPAZIO Tumori della linea mediana o meningiomi sovratentoriali prevalentemente frontali PARKINSONISMO POST-TRAUMATICO Traumi cranici ripetuti

89 NEUROIMAGING STRUTTURALE RMN ENCEFALO MSA MSA-P: ipotrofia/atrofia del putamen con bordo iperintenso lungo il margine laterale MSA-C: Atrofia fibre longitudinali e trasversali del ponte (croce di Savoiardo ) Ipotrofia peduncoli cerebellari e cervelletto PSP Atrofia del mesencefalo con assottigliamento dei tubercoli quadrigemini superiori e del diencefalo (colibrì) CBD Atrofia corticale asimmetrica, prevalentemente parietale

90 MSA-C MSA-P

91 PSP

92 CBD

93 Scintigrafia MIBG Courbon, 2003 Braune, 1999

94 Scintigrafia DAT-scan 123I Ioflupano si lega selettivamente al trasportatore della dopamina (DAT) a livello striatale Marcatore biologico di degenerazione del sistema dopaminergico prestriatale

95 Categorie di farmaci utilizzate correntemente per la terapia della MP 1. Amantadina 2. Anticolinergici 3. Dopamino-agonisti (DA) non ergot 4. Dopamino-agonisti (DA) ergot 5. Inibitori della MAO 6. Inibitori delle COMT 7. Levodopa 8. Varie combinazioni dei precedenti

96 Amantadina Farmaco inizialmente introdotto come antivirale. Farmacocinetica: Tmax 1-4 ore: dose dipendente fino al dosaggio di 200 mg/die T1/2 : ore (età dipendente) Farmacodinamica: Probabile meccanismo d azione anti-glutamatergico Possibili effetti neuroprotettivi (?) Inizialmente utilizzato nella MP all esordio. Attualmente utilizzato nella MP avanzata (associata a L-dopa). Effetti collaterali più comuni: Livedo reticularis alle gambe, edema caviglie, Disturbi del sonno, nervosismo, allucinazioni CI: glaucoma, ipertrofia prostatica, insufficienza epatica o renale Dosaggio: mg/die (sino 400 mg/die)

97 Anticolinergici Bilanciare l iperattività colinergica striatale: Blocco dei recettori muscarinici del SNC. Pochi dati di confronto tra le diverse molecole. Utili nella terapia del tremore parkinsoniano: Tremore resistente alla terapia dopaminergica cronica. Cautela nei pazienti anziani e nei soggetti con demenza. Effetti collaterali più comuni: Ritenzione urinaria, stipsi, xerostomia; Confusione mentale, calo della memoria. Controindicati nel glaucoma e nell ipertrofia prostatica. Inizio della terapia e sospensione graduali. Dosaggi: Triesifenidile (4-6 mg/die) Biperidene (1-6 mg/die) Orfenadrina ( mg/die)

98 Inibitori-MAO Selegilina e rasagilina sono inibitori delle MAO-B: Riduzione del catabolismo della dopamina. Neuroprotezione : Selegilina è inefficace nel prevenire le fluttuazioni motorie; Dati insufficienti su rasagilina; Selegilina induce cataboliti amfetaminici: mortalità a lungo termine (?); Insonnia, agitazione. Dosaggi: Selegilina: 5-10 mg/die Rasagilina: 1 mg/die

99 Inibitori COMT (tolcapone & entacapone) Razionale: riduzione del catabolismo dopamina e L-dopa emivita L-dopa Da usarsi solo in associazione a L-dopa: Usati nella MP iniziale-media con fluttuazioni motorie. Monitoraggio epatico per tolcapone. Colorazione arancio delle urine. Effetti collaterali: diarrea, discinesie, ipotensione. Dosaggi: Entacapone 200 mg/dose di L-dopa Tolcapone mg x 3/die

100 Levodopa Precursore metabolico della dopamina L-dopa (cloridrato) L-dopa + benserazide L-dopa + carbidopa Goodman e Gilman, 1997

101 Levodopa Decarbossilazione periferica di levodopa a dopamina: meno dell 1% del farmaco arriva al SNC Dopamina produce effetti indesiderati (nausea, vomito, effetti cardiovascolari) Cosomministrazione di un inibitore periferico della dopadecarbossilasi (carbidopa o benserazide) Goodman e Gilman, 1997

102 I farmaci dopamino-agonisti (DA) Classe di farmaci eterogenea per caratteristche farmacocinetiche e farmacodinamiche Due classi: ergolinici e non ergolinici Gli ergot-derivati sono stati associati alla comparsa di valvulopatie cardiache Gli agonisti non ergolinici sono certamente efficaci e superiori a levodopa nel ridurre il rischio di fluttuazioni motorie: Ben tollerati, possono indurre sonnolenza e colpi di sonno

103 DA non ergot: tollerabilità EVENTI COMUNI (1-10%) Insonnia, Allucinazioni, Confusione, Discinesie, Sonnolenza Nausea, Edemi arti inferiori EVENTI NON COMUNI (0,1-1%) Aumento libido, Ipotensione, Bruciore Gastrico Disturbo del controllo degli impulsi

104 DA e colpi di sonno (Homann 2002) Revisione dei dati di letteratura: Disturbi del sonno riportati nel 6,6% dei pazienti in terapia dopaminergica Eventi improvvisi e rapidi Eventi lenti e con prodromi I colpi di sonno sono un effetto di classe farmacologica (riscontrati con tutti i DA e con L-dopa)

105 Obiettivi terapeutici Lo scopo del trattamento medico della MP è duplice: Determinare il miglior controllo dei sintomi; Ritardare il più possibile la comparsa delle complicanze motorie a lungo termine: Fluttuazioni motorie; Discinesie.

106 Strategie terapeutiche Come realizzare gli obiettivi terapeutici? Ritardare il più possibile la comparsa delle complicanze motorie a lungo termine: Ritardare il più possibile l utilizzo di levodopa Ritardare il più possibile l utilizzo di dosi elevate di levodopa Prediligere l uso di dopaminoagonisti Neuroprotezione? Determinare il miglior controllo dei sintomi: Utilizzare i farmaci dopaminoagonisti a dose piena Se insufficiente: introdurre levodopa Se insufficiente: levodopa