Rasagilina e selegilina, interazioni e tossicità nel paziente parkinsoniano

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1 Rasagilina e selegilina, interazioni e tossicità nel paziente parkinsoniano La malattia del Parkinson (PD - Parkinson s Disease) è la seconda malattia neurodegenerativa più comune nel mondo (circa 1.5 milioni di persone affette solo negli USA) e anche la più facilmente trattabile. Il trattamento è sintomatico e si concentra sui livelli di dopamina, che sono bassi a livello della via nigro-striatale. Sono disponibili diverse opzioni terapeutiche, sia in monoterapia che in associazione; la più utilizzata prevede l uso di farmaci contenenti levodopa o agonisti dopaminergici, a seconda della stadazione della malattia. Qui di seguito analizzeremo il profilo di sicurezza di due farmaci appartenenti alla classe degli inibitori della monoamino-ossidasi B (IMAO-B), la selegilina e il nuovo rasagilina (Azilect ) (1, 2). Meccanismo di azione IMAO-B Le monoamino-ossidasi di tipo B rappresentano un gruppo di enzimi di notevole importanza nell evoluzione della malattia, caratterizzata da degenerazione e morte dei neuroni dopaminergici con conseguente riduzione dei livelli cerebrali di dopamina. Le MAO-B determinano infatti una degradazione delle feniletilammine e dopamina. L utilizzo di farmaci che inibiscano la classe enzimatica (inibitori monoamino-ossidasi tipo B, IMAO-B) porta cosi ad un aumento dei livelli di dopamina cerebrale, limitando i sintomi della malattia. Si parla appunto di farmaci che determinano neuro-protezione. Qui di seguito elenchiamo gli IMAO-B, il primo dei quali fu la selegilina : Selegilina (Jumex ) Rasagilina (Azilect ) Lazabemide Pargilina Safinamide (attualmente in fase III di sperimentazione clinica) Gli effetti terapeutici della selegilina sono controbilanciati dalla neurotossicità dei propri metaboliti, per questo si sviluppò un altro analogo, la rasagilina, dotato di minori effetti collaterali.

2 Attualmente tale farmaco può essere somministrato sia in monoterapia che in combinazione con levodopa. Il trattamento prevede una sola somministrazione giornaliera, che può essere assunta a digiuno o con i pasti. Selegilina Safety e ADRs Il profilo di sicurezza degli IMAO-B, in generale, è favorevole. Sono ben tollerati ed hanno poche reazioni avverse serie. Gli effetti collaterali del trattamento con selegilina includono: salivazione ansietà disturbi del sonno confusione nausea vertigini ipotensione ortostatica allucinazioni aritmie Quando usata con levodopa nel PD, la selegilina può causare discinesia e più spesso ipotensione ortostatica. Sono stati riportati anche alterazioni della funzionalità epatica, ma il fenomeno è abbastanza raro. Il problema maggiore del farmaco è legato alla sua neurotossicità e cardiotossicità, a seguito di metaboliti dell amfetamina che vengono a formarsi (L-metamfetamina e L-amfetamina). Tali effetti avversi sono più comuni in pazienti con PD in stato avanzato. Per quanto riguarda l applicazione trans-dermica di selegilina, il principale effetto collaterale riscontrato era dato da reazioni locali dose-dipendente ed insonnia (3). Vedremo di illustre brevemente i meccansimi che stanno alla base delle ADRs più comuni per la selegilina dovuti ad interazioni farmacologiche (2).

3 Interazioni farmacologiche Crisi ipertensive Un problema legato agli IMAO è dato dallo sviluppo di una crisi ipertensiva determinata dagli alti livelli di tiramina, simpatico-mimetico ad azione indiretta. Tale problema si riscontrava di più con gli IMAO non selettivi (iproniazide) e con l ingestione di cibi ricchi in tiramina, formaggi soprattutto (da qui il nome cheese-reaction ) ma anche vino rosso, cioccolato e pesce. La MAO-A metabolizza la tiramina, un precursore della noradrenalina, nell intestino. Se la MAO-A è inibita, avremo un accumulo di tiramina, che stimola il rilascio di NA dalle vescicole sinaptiche, determinando vasocostrizione, tachicardia e ipertensione. La selegilina alla dose comunemente usata nel PD di 10 mg, è del tutto selettiva per la MAO-B e non determina tale effetto. In caso, però, di dosaggi elevati, si è visto perdere la sua selettività e indurre crisi ipertensiva (1). Sindrome serotoninergica La sindrome serotoninergica presenta un quadro clinico complesso con febbre, alterazioni dell umore, confusione, diarrea, atassia, tremore e brividi. Originariamente era descritta in pazienti che facevano uso di IMAO non selettivi, ma oggi sappiamo che è più comune in pazienti che fanno uso contemporaneo di un farmaco con attività serotoninergica, specie gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina, SSRI, oppure gli antidepressivi triciclici, TCA. Due studi retrospettivi hanno bocciato tale evidenza in pazienti che facevano uso di selegilina e SSRI. In un indagine condotta su membri del Parkinson Study Group con 4568 pazienti trattati con selegilina in combinazione con un SSRI si notò come 11 pazienti (0.24%) presentarono sintomi consistenti di tale crisi; solo due (0.04%) presentarono sintomi seri. In combinazione con levodopa, in alcuni pazienti, la selegilina ha promosso discinesie. Evitare l assunzione di paroxetina, selegilina e moclobemide (IMAO-A) in combinazione, in quanto il rischio di tale sindrome è elevatissimo con sintomi quali confusione, agitazione, atassia,sudorazione,tremore, midriasi, clonie oculari, tachicardia, ipertensione e febbre.

4 Rasagilina Safety e ADR A differenza della selegilina che viene metabolizzata a L-metamfetamina e L-amfetamina come effetto di primo passaggio, la rasagilina non viene metabolizzata in tali derivati (4,5). La rasagilina è un isomero del N-propargil-l-aminoindano, che non è un metabolita anfetaminico. La catena propargilica conferisce alla molecola selettività e irreversibilità nell inibizione della MAO-B, migliorando il grado di neuro protezione (6,7,8). Solitamente la rasagilina è ben tollerata se comparata con la selegilina e la percentuale di vertigine, ipotensione, confusione, allucinazione trovata non si scostava molto dal placebo nei trials del nuovo IMAO-B (9,10). Goets e collaboratori eseguirono un analisi ad hoc per valutarne la sicurezza specie negli anziani con i trials TEMPO e PRESTO. Dai dati ottenuti si evidenziava come i pazienti di 70 anni circa non mostrassero alcuna significativa associazione tra effetti collaterali, età ed uso del farmaco. In tabella 1 elenchiamo gli eventi avversi riscontrati nei 4 trials clinici effettuati sulla rasagilina. Trial ADR Reference TEMPO Placebo=138 pz 1 mg dose=134 2 mg dose=132 CV: 2% aneurisma aortico, bypass cardiaco, fibrillazione atriale GI: 6% nausea Neurologico: 13.2% mal di 12 testa, 7% vertigine, 4.5% astenia MSK: 7.1 % artralgia, 5.6% dolore alla schiena, 5.3% dolore generalizzato Altro: 15.4 % infezioni, 7.5 % PRESTO Placebo= mg dose=164 1 mg dose=149 lesione accidentale GI: 5% perdita peso, 5% vomito, 3% anoressia Neurologico: 4 % perdita equilibrio 23 LARGO Placebo = mg dose = 231 CV: 2% ipotensione posturale, 1% sincope GI: 1% costipazione, 1% diarrea, 2% salivazione, 3% nausea, 1% vomito 14

5 ADAGIO Placebo= mg dose= mg dose= 548 Neurologico: 3% disturbi del sonno, 2% ansietà, 3% depressione, 5 % discinesia, 2% allucinazioni, 1 % sonnolenza CV: 2 % ipertensione,1.7% ipotensione ortostatica GI: 3% nausea e vomito Neurologico: 5 % mal di testa, 1 % sonnolenza, <1% allucinazioni MSK:5% dolore alla schiena, 5 % artralgia, 3% dolore muscolo-scheletrico Altro: 5% nasofaringite Tab. 1. Reazioni avverse della rasagilina nei trials clinici CV, cardiovascolare; GI, gastrointestinale; MSK, muscolo scheletrico. 2 Interazioni farmacocinetiche La rasagilina è metabolizzata dal citocromo epatico P450, esattamente dal CYP1A2. Per tale motivo non dovrebbe essere assunta con ciprofloxacina o altri inibitori del CYP1A2 (vedi tabella 2) che ne rallenterebbero il metabolismo con rischio di ADRs dose dipendente, né con induttori che ridurrebbe l emivita del farmaco e il suo effetto. Altri farmaci controindicati includono la petidina, tramadolo e metadone. Il metadone infatti viene metabolizzato in massima parte dal CYP3A4 e, in quantità minori, dal CYP1A2, CYP2D6, CYP2B6, CYP2C8. CYP Farmaco inibitore Farmaco o fattore induttore CYP1A2 Succo di pompelmo Chinoloni, Fluvoxamina,Cimetidina Omeprazolo Fenobarbitale Fenitoina Rifampicina Fumo di sigaretta Tab. 2 Interazioni farmacologiche Le raccomandazioni sottolineano come l uso di rasagilina non dovrebbe superare i 0.5 mg /die in un paziente che fa uso di inibitori del CYP1A2 e lo sconsiglia in paziente con problemi epatici. Dall altro lato, l uso concomitante di induttori del CYP1A2 (omeprazolo in primis) può ridurre l AUC del farmaco e quindi l emivita. L uso concomitante di tramadolo, metadone, propossifene, destrometorfano e iperico è controindicato (vedi tab.3 ) (2).

6 SSRI L utilizzo concomitante di antidepressivi SSRI (escitalopram, citalopram, paroxetina, fluoxetina) potrebbe determinare una sindrome serotoninergica. Il rischio maggiore si riscontra con gli IMAO non selettivi (tranilcipromina, fenelzina), meno frequente con gli IMAO-B. Essendo la rasagilina un IMAO-B più selettivo della selegilina, la probabilità di tale sindrome è bassissima. E consigliabile comunque lasciar passare almeno 2 settimane di tempo tra la fine della terapia con IMAO ed inizio dell SSRI. Sebbene vi era un numero limitato di pazienti che assumevano SSRI nei trials TEMPO, LARGO, PRESTO e ADAGIO, nessun paziente aveva riportato una sindrome serotoninergica durante lo studio (11,12,13,14). Da sottolineare il fatto che fluoxetina e fluvoxamina non vennero usati durante i trials, a causa della loro lunga emivita. E comunque auspicabile evitarne l associazione con rasagilina. Tale sindrome serotoninergica è più pericolosa in quei pazienti che fanno uso di selegilina o rasagilina in associazione a meperidina. Cibo In un primo studio che reclutava 55 pazienti con PD primitivo trattati con rasagilina in monoterapia, nessun paziente randomizzato trattato con l IMAO-B (1mg/2mg;n=38) o con placebo (n=17) sviluppava ipertensione. In un recente studio che valutava l interazione con tiramina, si evinse che nessun paziente trattato con 1 mg/die di rasagilina presentava un aumento significativo della pressione sistolica o problemi cardiaci in seguito all ingestione di cibi con tiramina. Ciò dimostrava come un dosaggio da 0.5 a 2 mg di rasagilina non fosse associato a manifestazioni clinicamente significative anche se associato con cibi ricchi in tiramina. Ciò per la selettività del farmaco sulla MAO-B, anche ad alti dosaggi, a differenza della selegilina. E bene comunque evitarne la contemporanea assunzione (24). Farmaco Controindicata in pazienti che assumono: Meperidina Tramadolo Metadone Propossifene Destrometorfano Iperico Ciclobenzaprina IMAO non selettivi References 15,16,17

7 Dosaggio ridotto a 0.5mg/die in associazione: Cimetidina Ciprofloxacina Induttori CYP1A2 Insufficienza epatica lieve Evitata l assunzione in caso: insufficienza epatica grave assunzione contemporanea di fluoxetina o fluvoxamina 2 18,19,20 Tab.3. Controindicazioni ed altre considerazioni nell assunzione di rasagilina Applicazioni pratiche Nel controllo dei problemi motori del PD, soprattutto negli attacchi ON/OFF dovuti a levodopa (ipocinesia -difficoltà a cominciare o finire un movimento) l aggiunta di un IMAO-B long-acting è necessaria. Rasagilina è efficace e ben tollerata nella riduzione dei momenti off della malattia. Il dosaggio iniziale è di 0.5 mg/die, per poi essere incrementato fino ad un massimo di 1 mg/die. La terapia con levodopa o altri farmaci antiparkinson potrebbe essere ridotta dopo l aggiunta di rasagilina se si verificano episodi di discinesia. Lo spettro di tollerabilità della rasagilina è migliore della selegilina o di altri agonisti dopaminergici (spesso causa di sedazione, psicosi, vomito), inoltre dai trials clinici effettuati si è notato un potenziale effetto sulle capacità cognitive, sulla rigidità e instabilità posturale. Dall analisi di sicurezza dei due IMAO-B si evince come sia fondamentale la sorveglianza postmarketing nella valutazione di ADRs, specie a lungo termine.

8 Bibliografia 1. Bradley J. Robottom; Efficacy, safety, and patient preference of monoamine oxidase B inhibitors in the treatment of Parkinson s disease; Patient Prefer Adherence. 2011; 5: Gaines K., Hinson V.; Adjunctive therapy in Parkinson s disease:the role of rasagiline; Neuropsychiatric Disease and treatment. 2012:8; Riederer P, Laux G; MAO-inhibitors in Parkinson's Disease. Exp Neurobiol March; 20(1): Mahmood I. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of selegiline. An update. Clin Pharmacokinet. 1997;33(2): Shin HS. Metabolism of selegiline in humans. Identification, excretion, and stereochemistry of urine metabolites. Drug Metab Dispos. 1997;25(6): Kalir A, Sabbagh A, Youdim MBH. Selective acetylenic suicide and reversible inhibitors of monoamine oxidase types A and B. Br J Pharmacol. 1981;73(1): Binda C, Hubalek F, Li M, et al. Crystal structures of monoamine oxidase B in complex with four inhibitors of the N-propargylaminoindan class. J Med Chem. 2004;47(7): Maruyama W, Naoi M. Neuroprotection by ( )-deprenyl and related compounds. Mech Ageing Dev. 1999;111(2 3): Montastruc JL, Chaumerliac C, Desboeuf K, et al. Adverse drug reactions to selegiline: a review of the French pharmacovigilance database. Clin Neuropharmacol. 2000;23(5): Abassi ZA, Binah O, Youdim MB. Cardiovascular activity of rasagiline, a selective and potent inhibitor of mitochondrial monoamine oxidase B: comparison with selegiline. Br J Pharmacol. 2004;143(3): Maruyama W, Akao Y, Carrillo MC, Kitani K, Youdim MB, Naoi M. Neuroprotection by propargylamines in Parkinson s disease: suppression of apoptosis and induction of prosurvival genes. Neurotoxicol Teratol. 2002;24(5): Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol. 2002;59(12): Parkinson Study Group. A controlled, randomized, delayedstart study of rasagiline in early Parkinson disease. Arch Neurol. 2004;61(4): Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson s disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy

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