pprom REMOTE FROM TERM (da 23/24 a 33+6 settimane) management conservativo: quale E.B.M.?

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1 pprom REMOTE FROM TERM (da 23/24 a 33+6 settimane) management conservativo: quale E.B.M.? LUANA DANTI luana.danti@tin.it Clinica Ostetrico Ginecologica Spedali Civili di Brescia

2 Due differenti periodi management conservativo!!! w w management conservativo???

3 MANAGEMENT CONSERVATIVO: QUALE E.B.M. Antibiotico profilattico e terapeutico Corticosteroide Tocolisi Neuroprotezione fetale: il magnesio Monitoraggio materno fetale Timing e modalità del parto

4 QUESITI LUANA DANTI 2015

5 ANTIBIOTICI E RACCOMANDATO L UTILIZZO PROFILATTICO DEGLI ANTIBIOTICI in caso di PPROM remote from term?

6 La somministrazione di antibiotici a largo spettro: prolunga la gravidanza, riduce il rischio di infezioni sia per la gravida che per il feto riduce anche tutta la morbilità fetale correlate con la prematurità. Per quanto riguarda la scelta del farmaco da utilizzare: non ci sono al momento attuale delle certezze, in quanto differenti antibiotici e differenti associazioni si sono dimostrati ugualmente utili nel ridurre i rischi infettivi. E peraltro importante, in caso di management conservativo, che la terapia, preferenzialmente endovenosa, venga prolungata per 7 giorni e che i dosaggi siano elevati. Kenyon S, Boulvain M, Neilson JP. Antibiotics for preterm rupture of membranes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2010, Issue 8. Kenyon SL, Taylor DJ, Tarnow-Mordi W. Broadspectrum antibiotics for preterm, prelabour rupture of fetal membranes: the ORACLE I randomised trial. ORACLE Collaborative Group Lancet 2001;357: Mercer BM, et al Antibiotic therapy for reduction of infant morbidity after preterm premature rupture of the membranes. A randomized controlled trial. Jama 1997 ; 278 :989

7 pprom remote from term : 23/ w MANAGEMENT: conservativo EBM: *SL Kenyon Lancet 2001;357:979 ORACLE I * BM Mercer Jama 1997;278:989 * C Hutzal Am J 2008;199:620 profilassi antib e.v. ad ampio spettro per 7 gg alte dosi (eritromicina - ampicillina - ampicil + sulbactam - amoxocillina amoxo+clavulan -amoxo +metronidaz-piperacillina- clindamicina ) la terapia antibiotica profilattica: aumenta il periodo di latenza diminuisce i rischi infettivi materno/fetale e i rischi della prematurità migliora l outcome respiratorio e neurologico a lungo termine attenzione all associazione amoxo- clavulan: > NEC da 0.5 a 1.9%!!!

8 2008

9 ter antib e.v. ad ampio spettro per 7 gg alte dosi 2010

10 If antibiotics are prescribed, it is unclear which would be the antibiotic of choice In addition to a generic effect of antibiotics, there may, in theory, be differences in the effects of different antibiotics For example, macrolide antibiotics such as clindamycin and erythromycin, which reduce bacterial virulence, may have advantages over the beta lactam antibiotics (co-amoxiclav) which, by destroying bacteria, release endotoxins and prostaglandins And may worsen outcomes

11 CORTICOSTEROIDI QUALE RUOLO PER L UTILIZZO ANTENATALE DEI CORTICOSTEROIDI?

12 un singolo corso di corticosteroidi fra 24 e 34 w in caso di pprom: riduce in maniera significativa l incidenza di mortalità neonatale, RDS, emorragie intraventricolari ed enterite necrotizzante non si associa ad un aumentato rischio di infezioni materno-neonatali. Non ci sono evidenze che possa essere utile somministrare alla gravida i corticosteroidi prima dell epoca di vitalità del feto e questo utilizzo non è pertanto raccomandato. E controversa anche la somministrazione di una ulteriore dose rescue se il primo corso di corticosteroidi è stato fatto a più di 2 settimane di distanza e se il parto è imminente Vidaeff AC, Ramin SM. Antenatal corticosteroids after preterm premature rupture of membranes. Clin Obstet Gynecol 2011;54: Wapner RJ, Sorokin Y, Thom EA, Johnson F, Dudley DJ, Spong CY, et al. Single versus weekly courses of antenatal corticosteroids: evaluation of safety and efficacy. National Institute of Child Health and Human Development Matern Fetal Med Units Network. Am J Obstet Gynecol 2006;195:633 Roberts D, Dalziel SR Antenatal corticosteroids for accelerating fetal lung maturity for woment at risk of preterm birth Cochrane Review 2010 Issue 9

13 pprom remote from term : MANAGEMENT: conservativo w EBM: corticosteroidi fra 23/24-34 w ^ JE Harding Am J 2001 ^ D Roberts Cochrane review 2010 ^ AC Vidaeff Clin Obst Gyn 2011 ^ RJ Wapner Am J 2006 la terapia corticosteroidea profilattica: diminuisce la mortalità e la morbilità fetale a breve termine migliora gli esiti e lo sviluppo neurologico a lungo termine l uso contemporaneo di corticosteroidi e antibiotici ha cambiato l esito di queste gravidanze: ha < la mortalità di 7 volte (1.3 vs 8.3%), ha dimezzato la % di RDS (18.4 vs 43.6%), senza > i rischi di infez (3 vs 5%)!!!

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16 A U T H O R S C O N C L U S I O N S Implications for practice The evidence from this new review supports the continued use of a single course of antenatal corticosteroids to accelerate fetal lung maturation in women at risk of preterm birth. Treatment with antenatal corticosteroids reduces the risk of : neonatal death RR 0.69 respiratory distress syndrome RR 0.66 cerebroventricular haemorrhage RR 0.54 necrotising enterocolitis RR 0.46 infectious morbidity RR 0.56 need for respiratory support RR 0.80 and neonatal intensive care unit admission RR 0.80 There is evidence to suggest benefit across a wide range of gestational ages from 24 to weeks and in the current era of neonatal practice. Furthermore, there is evidence to suggest benefit in the subgroups of women with premature rupture of membranes and those with hypertension syndromes.

17 TOCOLISI QUALE RUOLO PER L UTILIZZO PROFILATTICO O TERAPEUTICO DEI TOCOLITICI?

18 L utilizzo della tocolisi, sia terapeutica che profilattica, in caso di pprom : è controverso e non è raccomandata perchè dai dati della letteratura pubblicata non migliora l esito. Il suo uso profilattico si associa ad un prolungamento del periodo di latenza ma anche ad un aumentato rischio di corionamniosite. In presenza di attività contrattile e pprom la tocolisi terapeutica non aumenta il tempo di latenza e non migliora l outcome neonatale. Mackeen AD, Seibel-Seamon J, Grimes-Dennis J, Baxter JK, Berghella V. Tocolytics for preterm premature rupture of membranes. Cochrane Database of Systematic Reviews 2011, Issue 10. (Meta-analysis)

19 pprom remote from term : w MANAGEMENT: conservativo ^^ CP Weiner Am J 1988; 159:390 ^^AD Mackeen Cochrane review 2011 EBM: eventuale tocolisi profilattica x 48 ore durante p. polm??? no tocolisi terapeutica necessità di ulteriori studi perché i dati a disposizione sono ancora inadeguati a dare risposte certe ai vari quesiti

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21 Further evaluation of tocolysis is required in women with PPROM who are treated with antibiotics and corticosteroids as is currently the standard of care

22 MAGNESIO QUALE RUOLO PER L UTILIZZO DEL SOLFATO DI MAGNESIO?

23 pprom remote from term : w management conservativo Neuroprotezione fetale: il magnesio Paralisi cerebrale e disfunzione cognitiva sono le più frequenti complicanze neurologiche nei prematuri che sopravvivono 45% delle paralisi cerebrali in prematuri RR 30 se parto < 28 sett PARALISI CEREBRALE Incapacità di compiere movimenti muscolari necessari per eseguire/completare un azione volontaria

24 MgSO 4 effetto neuroprotettore 4 trials: Mittendorf R et al. AJOG 2002;186: Crowther CA et al. JAMA 2003;290: Marret S et al. PREMAG trial. BJOG 2006, BJOG 2007, Gynecol Obstet Fertil 2008 Rouse DJ et al. NEJM 2008;359:

25 effetto neuroprotettore: 3 Metanalisi Conde-Aguelo A, Romero R, AJOG June 2009 Costantine M, Weiner SJ. MFMU. Obstetrics Gynecology August 2009

26 5 studi, 6145 neonati Cochrane Library 2009 confermato ruolo neuroprotettivo di MgSO4 in caso di parto pretermine NNT 63 per evitare un caso di paralisi cerebrale

27 2010 MgSO4 riduce il rischio di paralisi cerebrale Necessarie linee guida

28 Canada maggio 2011 United Kingdom agosto 2011

29 OBIETTIVO Linee guida per utilizzo MgSO4 basate su evidenze in caso di parto pretermine Per ridurre il n di donne esposte, il panel raccomanda uso di MgSO4 in caso di parto pretermine < 30 sett gestazione (1.2%) Australia marzo 2010 iniziare MgSO4 quando: parto pretermine previsto entro 24 h as close to four hours before birth as possible

30 QUANDO? < 30 sett gestazione parto pretermine previsto entro 24 ore RCOG Australia < 31+6 sett gestazione travaglio attivo (> 4 cm dilatazione / modificazioni cervicali parto programmato per indicazioni materne/fetali Canada

31 IN QUALI CASI? PPROM < 31+6 sett gestazione USA parto pretermine atteso in 24 ore travaglio attivo 4-8 cm dilatazione (escluse se parto previsto in meno di 2 ore) parto programmato per indicazioni materne/fetali Rouse, NEJM August 2008 < 31+6 sett gestazione Reeves AJOG, june 2011 PPROM parto pretermine atteso in 12 ore travaglio parto programmato per indicazioni materne/fetali

32 COME? Poichè nessun regime è giudicabile migliore degli altri, il Panel considera prudente: RCOG Australia minima dose di attacco: 4g lentamente in min infusione mantenimento: 1 g/ora continuare infusione fino al parto o per 24 ore non dosi ripetute e.v immediate

33 pprom remote from term 23/ w management conservativo Monitoraggio materno fetale Timing e modalità del parto

34 QUALE RUOLO PER I TESTS MICROBIOLOGICI E L URINICOLTURA? La presenza di una infezione delle vie urinarie aumenta in maniera significativa i rischi infettivi sia materni che fetali e, se non trattata, può trasformarsi in pielonefrite in una % elevata di casi: è pertanto necessario eseguire una urinocoltura in tutte le gravide con diagnosi di pprom e trattare i casi positivi con antibiotici mirati. L esecuzione dei tamponi vaginali e del tampone rettale per la ricerca dello streptococco Beta emolitico permette di identificare l eventuale presenza di germi patogeni ad alta carica a livello genitale e di instaurare una terapia antibiotica mirata per evitare il rischio di infezioni ascendenti. I tamponi vaginale spesso vengono ripetuti settimanalmente, ma questa pratica clinica non mostra in modo conclusivo che ci sia un reale beneficio nel predire la presenza di infezioni intraamniotiche. Peraltro l assenza di germi patogeni può identificare i feti che sono a minor rischio di infezione e che possono avere più vantaggi da un management conservativo. AC Thomsen et al Antibiotic elimination of group B streptococci in urine in prevention of preterm labour Lancet : 14 mar1987 Carroll SG, Papaioannou S,Ntumazah IL, Philpott-Howard J, Nicolaides KH. Lower genital tract swabs in the prediction of intrauterine infection in preterm prelabour rupture of the membranes. Br J Obstet Gynaecol 1996;103:54 9

35 QUALI TEST PER MONITORARE IL RISCHIO INFETTIVO? L'osservazione clinica delle pazienti con quadro di pprom ci permette di cogliere i segni di corionamniosite. I criteri diagnostici per corionamniosite sono febbre e tachicardia materna, leucocitosi, ipercontrattilità uterina, secrezioni vaginali e tachicardia fetale. La paziente dovrà quindi essere sottoposta a: controllo della temp corporea e freq card materna ogni 4-8 ore emocromo (per valutazione di eventuale leucocitosi), PCR : specificità nella diagnosi di corionamniosite: 38-55%, sensibilità peraltro bassa per l identificazione dell infezione intrauterina tamponi vagino-rettali e urocoltura ecografia ostetrica e profilo biofisico fetale monitoraggio cardiotocografico (controlli seriati 2/die) la tachicardia fetale predice dal 20 al 40% dei casi di infez. intrauterina con una percentuale di falsi positivi intorno al 3%. Ismail MA,Zinaman MJ, Lowensohn RI,Moawad AH. The significance of C-reactive protein levels in women with premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 1985;151: Carroll SG, Papiaoannou S,Nicolaides KH. Assessment of fetal activity and amniotic fluid volume in the prediction of intrauterine infection in preterm prelabor amniorrhexis. Am J Obstet Gynecol 1995;172: LUANA DANTI 2015

36 QUALE RUOLO PER L AMNIOCENTESI? L amniocentesi permette di valutare la presenza di germi nel liquido amniotico, evento atteso nel 36% delle donne con pprom. Se la coltura è pos > il rischio per il feto di sepsi neonatale, RDS, danno polm cronico, emorragia cerebrale, leucomalacia periventricolare e par cerebrale. L amniocentesi può pertanto individuare una infezione subclinica, prima che la gravida manifesti segni di corionamniosite e prima che si instauri la sepsi fetale, permettendo interventi appropriati, come la somministrazione di antibiotici o l interruzione della gravidanza e il parto ad epoche gestazionali più avanzate. Peraltro il ruolo dell amniocentesi nel migliorare l outcome a tutt oggi deve ancora essere determinato Yoon BH, Jun JK,Romero R, Park KH,Gomez R,Choi JH, et al. Amniotic fluid inflammatory cytokines (interleukin-6,interleukin-1beta, and tumor necrosis factor-alpha), neonatal brain white matter lesions, and cerebral palsy. Am J Obstet Gynecol 1997;177: Yoon BH,Romero R, Jun JK, Park KH, Park JD,Ghezzi F, et al. Amniotic fluid cytokines (interleukin-6, tumor necrosis factor-alpha, interleukin-1 beta, and interleukin-8) and the risk for the development of bronchopulmonary dysplasia. Am J Obstet Gynecol 1997;177: Yoon BH, Park CW,ChaiorapongsaT. Intrauterine infection and the development of cerebral palsy. BJOG 2003;110 Suppl 20: LUANA DANTI 2015

37 QUALE E IL RUOLO DELLA CARDIOTOCOGRAFIA PER MIGLIORARE L OUTCOME IN CASO DI PPROM? La cardiotocografia quotidiana in caso di management conservativo è utile per identificare l eventuale presenza della tachicardia che, se presente, può rappresentare un valido segnale di infezione fetale, con una percentuale di falsi positivi solo del 3% Inoltre la riduzione-assenza di liquido amniotico mette a rischio il feto in caso di iniziale attività contrattile, perché le contrazioni possono facilitare la presenza di decelerazioni variabili ripetitive, pattern che un feto pretermine non tollera per tempi prolungati. LUANA DANTI 2015

38 QUANDO E IL MOMENTO PIU APPROPRIATO PER FAR NASCERE IL BAMBINO IN CASO DI PPROM remote from term? In presenza di cardiotocografia fetale non rassicurante, corionamniosite clinica segni significativi di distacco di placenta è indispensabile un rapido espletamento del parto. Quando queste complicanze non ci sono l epoca gestazionale è il fattore più importante per valutare rischi e benefici matero-fetali sia di un management conservativo che della scelta di interrompere la gravidanza e avviare al parto la gravida. differenti modalità di approccio clinico a seconda che la pprom sia remote from term 23/ w remote from term w LUANA DANTI 2015

39 L OLIGOAMNIOS SEVERO O L ANIDRAMNIOS E UNA INDICAZIONE PER IL PARTO IN UNA PAZIENTE CON PPROM FRA 24 E 33.6 W QUANDO C E STABILITA CLINICA? In presenza di stabilità clinica fra 24 e 33.6 w l oligoanidramnios non è una indicazione al parto. E importante peraltro che la cardiotocografia fetale sia sempre rassicurante, e che non ci sia iperpiressia materna, attività contrattile perdite ematiche importanti. LUANA DANTI 2015

40 DEVE ESSERE FATTA UNA AMNIOINFUSIONE DURANTE IL TRAVAGLIO? Al momento attuale c è insufficiente evidenza per raccomandare l amnioinfusione in travaglio in caso di pprom. L unico lavoro randomizato e controllato pubblicato in letteratura riguarda 66 casi di pprom fra 26 e 35 settimane e i risultati non mostrano differenze significative fra il gruppo amnioinfusione e il gruppo di controllo né per l incidenza di taglio cesareo né per la percentuale di apgar basso o morte neonatale. Nageotte MP, Freedman RK,GariteTJ,DorchesterW. Prophylactic intrapartum amnioinfusion in patients with preterm premature rrupture of membranes. Am J Obstet Gynecol 1985;153: LUANA DANTI 2015

41 CONCLUSIONI LUANA DANTI 2015

42 pprom remote from term (23/ w) Tra l epoca di vitalità del feto e le 34 settimane è opportuno bilanciare il rischio di prematurità con il rischio infettivo, valutandolo caso per caso. In effetti il management conservativo è sicuramente indicato fra 23 e 31.6w, mentre fra 32 e 33.6w non vi sono evidenze in letteratura di migliori outcome della condotta di attesa rispetto alla condotta interventistica. In regime di ospedalizzazione è indispensabile un controllo stretto dei segni di infezione materno-fetale e degli eventuali segnali di distress fetale. E indicata la terapia antibiotica e.v. ad ampio spettro per 7 gg e ad alte dosi, la terapia corticosteroidea i.m. per la maturazione polmonare e con solfato di magnesio e.v. come neuroprotezione in prossimità del parto. La tocolisi può essere utilizzata a scopo profilattico per 48 ore durante la preparazione polmonare, ma il suo utilizzo è controverso. L uso contemporaneo di corticosteroidi e antibiotici ha cambiato l esito di queste gravidanze: ha ridotto la mortalità di 7 volte (1.3 vs 8.3%), ha dimezzato la percentuale di RDS (18.4 vs 43.6%), senza aumentare i rischi di infezione (3 vs 5%)

43 TAKE HOME MESSAGES Management conservativo in regime di ricovero in ospedale adeguato (TIN) Molta EBM con raccomandandazioni forti per: antibiotico profilassi + corticosteroidi + terapia con Magnesio per neuroprotezione < w se parto imminente No tocolisi terapeutica eventuale tocolisi profilattica durante ter con corticosteroidi

44 BM Mercer Obstet Gynecol ,1: pprom an expert s view : FLOW CHART

45 BM Mercer Obstet gynecol ,1: pprom: an expert s view

46 BM Mercer Obstet gynecol ,1: pprom: an expert s view

47 GRAZIE PER L'ATTENZIONE!