Epilessia, deficit neuropsicologico, disturbo del comportamento in due sorelle. Una lunga storia prima della diagnosi

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1 Epilessia, deficit neuropsicologico, disturbo del comportamento in due sorelle. Una lunga storia prima della diagnosi Costa P 1, Cosentini D 1, Carrozzi M 1, Fabretto A 2, Terracciano A 3 e Specchio N 3 1 SCO di Neuropsichiatria Infantile e Neurologia Pediatrica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste; 2 SCO di Genetica Medica, IRCCS Burlo Garofolo, Trieste; 3 Ospedale Pediatrico Bambino Gesù, Roma.

2 Sara e Gaia Sorelle Familiarità negativa per epilessia Genitori sani, non consanguinei Non altri figli

3 Sara ( 94) Normale sviluppo psicomotorio prima dell esordio Esordio dell epilessia a 18 mesi Crisi focali (deviazione capo verso destra, seguite da irrigidimento tonico del corpo e degli arti), pluriquotidiane subentranti, in corso di episodio altamente febbrile (infezione da adenovirus). Le crisi rispondono all associazione di Fenobarbital + Carbamazepina

4 Sara L obiettività neurologica intercritica rimane normale TAC cranio ed esami liquor escludono un encefalite

5 ANNI CRISI EEG TERAPIA 12/1995 crisi parziali in grappolo temporali sin. in febbre crisi registrate PB + CBZ 06/1996 grappolo crisi con febbre PB 12/1996 grappolo crisi con febbre PB + CBZ 10/1998 grappolo crisi senza febbre PB 02/1999 grappolo crisi con febbre PB + CBZ 04/1999 grappolo crisi con febbre postcritico-intercritico VPA + CBZ crisi registrate 08/1999 grappolo crisi senza febbre VPA + CBZ 06/2000 grappolo crisi senza febbre CBZ 08/2000 grappolo (14 crisi in 24 h) senza febbre EEG postcritico-intercritico CBZ + LTG 04/2001 (7 aa) 08/2011 grappolo di episodi in cui fissa lo sguardo, muove AS dx o sn una crisi tonica in sonno EEG postcritico-intercritico CBZ CBZ + CLB 2012 non più crisi EEG intercritico CBZ + CLB

6 Valutazione NPS Sara RMN normale (1996, 1999, 2010) WISC-R Q.I. tot. 83 (Rv. 95; Rp. 76): il punteggio globale rientra nei valori medio-inferiori, con una significativa discrepanza tra l'area verbale e quella prassico-costruttiva a sfavore di quest'ultima Difficoltà che interessano sia il fine motorio che la coordinazione degli arti superiori e l'equilibrio statico e dinamico Dai risultati ottenuti all'attuale valutazione si rileva una difficoltà nell'ambito delle competenze di pianificazione e organizzazione spaziale soprattutto quando i compiti sono astratti.

7 Gaia ( 99) Normale sviluppo psicomotorio prima dell esordio Esordio dell epilessia a 12 mesi Crisi parziali in grappolo, in assenza di febbre: in sonnolenza : apertura di entrambi gli occhi,abduzione e e estensione as dx, sollevamento as sin, espressione di paura, pianto, alterazione dello stato di coscienza, midriasi bilaterale, rossore ipotonia generalizzata. Ripresa della coscienza con pianto Normalità neurologica tra le crisi TAC normale (piccola calcificazione nuclei della base) Inizio terapia con Carbamazepina

8 ANNI CRISI EEG TERAPIA 03/2000 crisi parziali in grappolo senza febbre crisi ed intercritico CBZ 07 e 11/2000 grappolo crisi con febbre CBZ 02 e 04/2001 grappolo crisi con febbre CBZ 07 e 10/2001 grappolo crisi senza febbre CBZ 04/2002 grappolo crisi con febbre CBZ 2002 grappoli e crisi isolate con febbre, con frequenza 1 grappolo/2-3 mesi CBZ + CLB 01/ grappoli crisi con febbre, 1 grappolo crisi senza febbre 2004 Aumento numero di grappoli e manifestazioni dubbie con movimenti stereotipati all AS dx CBZ + CLB CBZ 01-09/2005 grappolo crisi con febbre con frequenza di 1 grappolo/2 mesi intercritico CBZ + CLB 10/2005 grappolo crisi con febbre CBZ + CLB + VPA 2006 grappolo crisi/crisi isolate con febbre con frequenza di 1 grappolo/3 mesi 2007 grappoli o crisi isolate in febbre e senza febbre, con frequenza di 1 grappolo/2-3 mesi intercritico CBZ + CLB + VPA CBZ + CLB + VPA 01-03/2008 (9 aa.) grappoli o crisi isolate in febbre e senza febbre, con frequenza di 1 grappolo/mese CBZ + CLB + VPA 02/2011 crisi isolata senza febbre intercritico CBZ + CLB+ LEV 12/2012 Non crisi CBZ + CLB+ LEV

9 Gaia RMN (2000, 1 anno d età): iperintensità T2 di segnale lobo temporale sinistro compatibile con area focale di sostanza bianca ancora non mielinizzata; altre RMN (2001 e 2002) effettuate c/o altre sedi sono risultate normali Valutazioni NPS QI tot 49, QIP 55, QIV 55 (ultima val. 2011) Atipie relazionali e comportamentali (comportamento fortemente impulsivo a tratti disinibito)

10 Esordio con crisi focali, toniche o tonico-cloniche, in età infantile precoce In febbre Farmaco resistenza Normale profilo alla nascita successivamente ritardo mentale, disturbi comportamentali e relazionali SCN1A Gaia Sara

11 CASO CLINICO 2 (Gaia) Età d esordio 12 mesi 0-12 mesi Sesso F M=F Sindrome di DRAVET Condizioni precedenti Malattia virale spesso presente Malattia virale costante Febbre all esordio No, poi sì Si Numero di crisi all esordio Crisi subentranti Crisi subentranti/sm Tipi di crisi all esordio Crisi focali con SG Crisi focali cloniche o T-C, crisi generalizzate Ric. in T.I. o intubazione No Spesso presente EEG intercritico all esordio SW bilaterali in sonno, Diffuse SW, anomalie focali o multifocali EEG critico all esordio Anomalie a partenza dall emisfero di destra con diffusione, durata sec. RMN Normale Normale Trattamento iniziale CBZ AED inefficaci Farmaco-resistenza Si BDZ più efficaci (CLB) Costante Anomalie preval. frontali e temporali (entrambi gli emisferi) Frequenza di crisi nel F-up Grappoli o crisi pluriannuali Variabile (mensile/annuale) Tipi di crisi nel F-up Focali con SG Focali, miocloniche, assenze atipiche, spesso febbrili. SM EEG intercritico nel F-up Outcome cognitivo Sw bilaterali e anomalie focali Punte e polipunte ripetitive localizzate in sede centro parietale bilateramente talora emisferica (dx o sn) Ritardo mentale lieve, disturbo comportamentale con impulsività, disinibizione SW bilaterali ed anomalie focali (frontali, temporali, multifocali) Ritardo mentale di varia gravità, disturbi del comportamento o DSA

12 (2005) SCN1A negativo per entrambe le sorelle

13 S Dravet

14 Analisi molecolare gene PCDH19: cambio nucleotidico c.136g>c(p.ala46pro) in eterozigosi in entrambe le sorelle La mutazione PCDH19 è presente nel padre

15 Mutation of Protocadherin 19 Esordio con crisi focali, toniche o tonico-cloniche, in età infantile precoce (3 mesi-3 anni) In grappolo In febbre (PCDH19) Possibile stato di male refrattario alla terapia Si associa a ritardo mentale, disturbi comportamentali e relazionali, ma anche normale outcome cognitivo X-linked con pattern di trasmissione inusuale (Femmine affette, maschi portatori sani) Gene Xq22 disfunzione dell adesione cellulare calcio dipendente

16 Mutation of Protocadherin 19 (PCDH19) 3 possibili fenotipi 1 : Epilessia focale Encefalopatia epilettica con caratteristiche Dravet-like Quadro clinico FIRES-like 2 ) Refrattarietà alla maggior parte degli AED Risposta alle benzodiazepine Decorso semiprogressivo Non correlazione tra RM e gravità di epilessia 1 marini et al specchio et al.2011

17 CASO CLINICO 1 CASO CLINICO 2 PCDH19 Età d esordio 16 mesi 12 mesi 3 mesi-3.5 anni (10 mesi) Sesso F F Ristretto a F Condizioni precedenti Malattia virale concomitante Malattia virale spesso presente Malattia virale spesso presente Febbre all esordio Si No (50%) Numero di crisi all esordio Crisi subentranti Crisi subentranti Crisi subentranti/sm Tipi di crisi all esordio Crisi focali con SG Crisi focali con SG Crisi focali con SG Ric. in T.I. o intubazione No No Non costante EEG intercritico all esordio EEG critico all esordio Singoli complessi di onde aguzze irregolari sulle regioni anteriori bilateralmente, Anomalie a partenza dall'emisfero SN con diffusione all'emisfero DX, di durata compresa fra 10 e 20 sec SW bilaterali in sonno, Anomalie a partenza dall emisfero di destra con diffusione, durata sec. RMN Normale Normale Normale SW bilaterali, rare anomalie focali Anomalie diffuse o focali (frontali o temporali) Trattamento iniziale PB, CBZ CBZ BDZ più efficaci Farmaco-resistenza Si BDZ più efficaci (CLB) Lunghi periodi liberi Si BDZ più efficaci (CLB) Lunghi periodi liberi Frequente, ma sono descritti lunghi periodi liberi da crisi Frequenza di crisi nel F-up Grappoli pluriannuali Evoluzione favorevole Grappoli o crisi pluriannuali in febbre. In grappoli, in febbre (90%) Evoluzione favorevole Tipi di crisi nel F-up Focali con SG Focali con SG Focali SG, assenze,miocl. EEG intercritico nel F-up Piccole punte bi-trifasiche in sede posteriore destra con tendenza alla diffusione e rare anomalie parossistiche diffuse Punte e polipunte ripetitive localizzate in sede centro parietale bilateramente talora emisferica (dx o sn) Outcome cognitivo Lievi difficoltà cognitive Ritardo mentale medio, disturbo comportamentale Normale, SW bilaterali, rare anomalie focali Deficit cognitivi, autismo, disturbi del comportamento,

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19 Epilessia parziale benigna con sintomatologia affettiva Convulsioni familiari benigne Epilessia focale PCDH19 Esordio precoce delle crisi cluster febbre Alterazione del profilo cognitivo comportamentale GEFS + Encefalopatia epilettica s. di Dravet FIRES

20 I pattern EEG critici e la presentazione di crisi in grappolo appaiono altamente suggestivi dell interessamento di circuiti cerebrali specifici e di un coinvolgimento prevalente delle strutture frontotemporali e limbiche espresso clinicamente dal sintomo della paura PCDH19 is a calcium-dependent adhesion protein involved in the neuronal circuit formation during development and in the maintenance of normal synaptic circuits in adulthood with regional and temporal expression (Hirano et al., 1999; Kim et al., 2007). A prominent expression pattern in the areas connected to the hippocampal formation, such as entorhinal cortex, lateral septum, and basolateral amygdaloid complex has been demonstrated in rats (Kim et al., 2010). Because PCDH19 is predominantly expressed in the hippocampal formation and the amygdala, mutations of this gene might well cause a dysfunction of such structures with subsequent limbic seizures. (Marini et al 2012)

21 Il fenotipo clinico delle due sorelle, per l espressione e l andamento dell epilessia (crisi in grappolo scatenate dalla febbre,crisi focali con semiologia affettiva in una delle due, evoluzione buona ) per la persistenza di difficoltà cognitive e disturbi comportamental in una delle due sorelle, è tipico di quanto descritto nelle mutazioni di PCDH19. La mutazione è stata trovata in entrambe le sorelle anche se tardivamente nella storia della loro epilessia. Cio ha consentito di effettuare una delicata ed importante consulenza genetica sul rischio di ricorrenza I casi descritti sono di interesse per il lungo follow-up (17 anni) e per la differente espressione fenotipica. Le due sorelle presentano differenti quadri clinici: la sorella maggiore ha avuto un esordio brusco con crisi epilettiche subentranti e febbre,come viene descritto nelle FIRES mentre la sorella più piccola, sia per gli aspetti clinici che per quelli EEG, ha presentato un quadro Dravet-like.

22 GRAZIE PER L ATTENZIONE

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27 Recurrence risk of epilepsy and mental retardation in females due to parental mosaicism of PCDH19 mutations. Dibbens LM, Kneen R, Bayly MA, Heron SE, Arsov T, Damiano JA, Desai T, Gibbs J, McKenzie F, Mulley JC, Ronan A, Scheffer IE. Epilepsy Research Program, SA Pathology at Women's and Children's Hospital, 72 King William Rd., North Adelaide, SA 5006, South Australia. OBJECTIVE: Two unrelated families were ascertained in which sisters had infantile onset of epilepsy and developmental delay. Mutations in the protocadherin 19 (PCDH19) gene cause epilepsy and mental retardation limited to females (EFMR). Despite both sister pairs having a PCDH19 mutation, neither parent in each family was a heterozygous carrier of the mutation. The possibility of parental mosaicism of PCDH19 mutations was investigated. METHODS: Genomic DNA from peripheral blood was obtained and sequenced for PCDH19 mutations. Parentage was confirmed by markers. RESULTS: Both sister pairs have a mutation in PCDH19. Sister pair 1 has a missense mutation, c.74t>c, L25P, while sequence analysis indicates both of their parents are negative for the mutation. Diagnostic restriction enzyme analysis detected low-level mosaicism of the mutation in their mother. Sister pair 2 are half-sisters who share a mother and each has the missense PCDH19 mutation c.1019 A>G, N340S. The sequence chromatograph of their mother shows reduced signal for the same mutation. These data indicate maternal somatic and gonadal mosaicism of the PCDH19 mutation in both sister pairs. Phenotyping is suggestive of, and PCDH19 mutation detection is diagnostic for, the disorder EFMR in the affected girls. CONCLUSIONS: We show that gonadal mosaicism of a PCDH19 mutation in a parent is an important molecular mechanism associated with the inheritance of EFMR. This should be considered when providing genetic counseling for couples who have one affected daughter as they may risk recurrence of affected daughters and having sons at risk of transmitting EFMR. Neurology 2011 Apr 26;76(17):

28 Mutation of Protocadherin 19 (PCDH19) Gene Xq22 disfunzione dell adesione cellulare calcio dipendente X-linked con pattern di trasmissione inusuale Femmine affette, maschi portatori sani Esordio con crisi focali, toniche o tonico-cloniche, in età infantile precoce (3 mesi-3 anni) In grappolo In febbre Possibile stato di male refrattario alla tp ricovero in TIPED Si associa a ritardo mentale, disturbi comportamentali e relazionali, ma anche normale outcome cognitivo

29 CASO CLINICO 2 Sindrome di DRAVET PCDH19 Età d esordio 12 mesi 0-12 mesi 3 mesi-3.5 anni Sesso F M=F Ristretto a F Condizioni precedenti Malattia virale spesso presente Malattia virale costante Malattia virale spesso presente Febbre all esordio No Si Molti casi Numero di crisi all esordio Crisi subentranti Crisi subentranti/sm Crisi subentranti/sm Tipi di crisi all esordio Crisi focali con SG Crisi focali cloniche o T-C, crisi generalizzate Crisi focali con SG Ric. in T.I. o intubazione No Spesso presente Non costante EEG intercritico all esordio SW bilaterali in sonno, Diffuse SW, anomalie focali o multifocali EEG critico all esordio Anomalie a partenza dall emisfero di destra con diffusione, durata sec. Anomalie preval. frontali e temporali (entrambi gli emisferi) RMN Normale Normale Normale SW bilaterali, rare anomalie focali Anomalie diffuse o focali (frontali o temporali) Trattamento iniziale CBZ AED inefficaci BDZ più efficaci Farmaco-resistenza Si BDZ più efficaci (CLB) Costante Frequente, ma sono descritti lunghi periodi liberi da crisi Frequenza di crisi nel F-up Grappoli o crisi pluriannuali Variabile (mensile/annuale) Variabile (sett,/mens/annuale) Tipi di crisi nel F-up Focali con SG Focali, miocloniche, assenze atipiche, spesso febbrili. SM EEG intercritico nel F-up Outcome cognitivo Punte e polipunte ripetitive localizzate in sede centro parietale bilateramente talora emisferica (dx o sn) Ritardo mentale lieve, tratti atipici della personalità (DGS) SW bilaterali ed anomalie focali (frontali, temporali, multifocali) Ritardo mentale di varia gravità, disturbi del comportamento o DSA Focali con SG, assenze, miocl. Normale, SW bilaterali, rare anomalie focali Deficit cognitivi, autismo, disturbi del comportamento, normale QI

30 CASO CLINICO 1 FIRES PCDH19 Età d esordio 16 mesi 3-15 aa 3 mesi-3.5 anni Sesso F M>F Ristretto a F Condizioni precedenti Malattia virale concomitante Malattia virale costante Malattia virale spesso presente Febbre all esordio Si Sempre Molti casi Numero di crisi all esordio Crisi subentranti Crisi subentranti/sm Crisi subentranti/sm Tipi di crisi all esordio Crisi focali con SG Crisi focali con SG Crisi focali con SG Ric. in T.I. o intubazione No Spesso presente Non costante EEG intercritico all esordio EEG critico all esordio Singoli complessi di onde aguzze irregolari sulle regioni anteriori bilateralmente, Anomalie a partenza dall'emisfero SN con diffusione all'emisfero DX, di durata compresa fra 10 e 20 sec Diffuse SW, anomalie focali o multifocali Anomalie preval. frontali e temporali (entrambi gli emisferi) RMN Normale Normale o aumento di segnale in T2 nelle strutture temporo-mesiali o insula bilateralmente SW bilaterali, rare anomalie focali Anomalie diffuse o focali (frontali o temporali) Normale Trattamento iniziale PB, CBZ AED inefficaci BDZ più efficaci Farmaco-resistenza Si BDZ più efficaci (CLB) Costante Frequente, ma sono descritti lunghi periodi liberi da crisi Frequenza di crisi nel F-up Grappoli pluriannuali Variabile (mensile/annuale) Variabile, cluster!! Tipi di crisi nel F-up Focali con SG Focali con SG Focali con SG, assenze, miocl. EEG intercritico nel F-up Piccole punte bi-trifasiche in sede posteriore destra con tendenza alla diffusione e rare anomalie parossistiche diffuse SW bilaterali ed anomalie focali (frontali, temporali, multifocali) Outcome cognitivo Lievi difficoltà cognitive Severi deficit cognitivi, disturbi del comportamento Normale, SW bilaterali, rare anomalie focali Deficit cognitivi, autismo, disturbi del comportamento, normale QI

31 CASO CLINICO 1 S. Dravet PCDH19 Età d esordio 16 mesi 1 3 mesi-3.5 anni Sesso F M>F Ristretto a F Condizioni precedenti Malattia virale concomitante Malattia virale costante Malattia virale spesso presente Febbre all esordio Si Si Molti casi Numero di crisi all esordio Crisi subentranti Crisi subentranti/sm Crisi subentranti/sm Tipi di crisi all esordio Crisi focali con SG Crisi focali cloniche o T-C, crisi generalizzate Crisi focali con SG Ric. in T.I. o intubazione No Spesso presente Non costante EEG intercritico all esordio EEG critico all esordio Singoli complessi di onde aguzze irregolari sulle regioni anteriori bilateralmente, Anomalie a partenza dall'emisfero SN con diffusione all'emisfero DX, di durata compresa fra 10 e 20 sec Diffuse SW, anomalie focali o multifocali Anomalie preval. frontali e temporali (entrambi gli emisferi) RMN Normale Normale o aumento di segnale in T2 nelle strutture temporo-mesiali o insula bilateralmente SW bilaterali, rare anomalie focali Anomalie diffuse o focali (frontali o temporali) Normale Trattamento iniziale PB, CBZ AED inefficaci BDZ più efficaci Farmaco-resistenza Si BDZ più efficaci (CLB) Costante Frequente, ma sono descritti lunghi periodi liberi da crisi Frequenza di crisi nel F-up Grappoli pluriannuali Variabile (mensile/annuale) Variabile, cluster!! Tipi di crisi nel F-up Focali con SG Focali con SG Focali con SG, assenze, miocl. EEG intercritico nel F-up Piccole punte bi-trifasiche in sede posteriore destra con tendenza alla diffusione e rare anomalie parossistiche diffuse SW bilaterali ed anomalie focali (frontali, temporali, multifocali) Outcome cognitivo Lievi difficoltà cognitive Severi deficit cognitivi, disturbi del comportamento Normale, SW bilaterali, rare anomalie focali Deficit cognitivi, autismo, disturbi del comportamento, normale QI

32 FIRES (Febrile Infection-Related Epilepsy Syndrome) Condizione severa Esordio acuto di crisi parziali o SG che rapidamente diventano uno stato epilettico durante una patologia febbrile in pazienti con un normale sviluppo psicomotorio precedente Successiva epilessia refrattaria alla terapia L outcome cognitivo è variabile anche se spesso sono presenti ritardo mentale e disturbi comportamentali M>F 3-15 anni (prima età scolare) Eziologia sconosciuta, anche se si ipotizza un meccanismo immuno-mediato

33 EEG non specifico!! EEG critico origine focale delle crisi, dalle regioni temporali oppure crisi con inizio bilaterale e diffuso EEG intercritico scariche epilettiformi focali, con predominanza destra o sinistra; negli anni può diventare normale

34 CASO CLINICO 1 FIRES PCDH19 Età d esordio 16 mesi 3-15 aa 3 mesi-3.5 anni (10mesi) Sesso F M>F Ristretto a F Condizioni precedenti Malattia virale concomitante Malattia virale costante Malattia virale spesso presente Febbre all esordio Si Sempre Molti casi Numero di crisi all esordio Crisi subentranti Crisi subentranti/sm Crisi subentranti/sm Tipi di crisi all esordio Crisi focali con SG Crisi focali con SG Crisi focali con SG Ric. in T.I. o intubazione No Spesso presente Non costante EEG intercritico all esordio EEG critico all esordio Singoli complessi di onde aguzze irregolari sulle regioni anteriori bilateralmente, Anomalie a partenza dall'emisfero SN con diffusione all'emisfero DX, di durata compresa fra 10 e 20 sec Diffuse SW, anomalie focali o multifocali Anomalie preval. frontali e temporali (entrambi gli emisferi) RMN Normale Normale o aumento di segnale in T2 nelle strutture temporo-mesiali o insula bilateralmente SW bilaterali, rare anomalie focali Anomalie diffuse o focali (frontali o temporali) Normale Trattamento iniziale PB, CBZ AED inefficaci BDZ più efficaci Farmaco-resistenza Si BDZ più efficaci (CLB) Costante Frequente, ma sono descritti lunghi periodi liberi da crisi Frequenza di crisi nel F-up Grappoli pluriannuali Variabile (mensile/annuale) Variabile, cluster!! Tipi di crisi nel F-up Focali con SG Focali con SG Focali con SG, assenze, miocl. EEG intercritico nel F-up Piccole punte bi-trifasiche in sede posteriore destra con tendenza alla diffusione e rare anomalie parossistiche diffuse SW bilaterali ed anomalie focali (frontali, temporali, multifocali) Outcome cognitivo Lievi difficoltà cognitive Severi deficit cognitivi, disturbi del comportamento Normale, SW bilaterali, rare anomalie focali Deficit cognitivi, autismo, disturbi del comportamento, normale QI

35 CASO CLINICO 1 PCDH19 Età d esordio 16 mesi 3 mesi-3.5 anni Sesso F Ristretto a F Condizioni precedenti Malattia virale concomitante Malattia virale spesso presente Febbre all esordio Si Molti casi Numero di crisi all esordio Crisi subentranti Crisi subentranti/sm Tipi di crisi all esordio Crisi focali con SG Crisi focali con SG Ric. in T.I. o intubazione No Non costante EEG intercritico all esordio EEG critico all esordio Singoli complessi di onde aguzze irregolari sulle regioni anteriori bilateralmente, con lieve asincronia (inizio a sinistra) Anomalie generalizzate a partenza dall'emisfero SN con immediata diffusione all'emisfero DX, di durata compresa fra 10 e 20 sec RMN Normale Normale Trattamento iniziale Aggiunta di CLB a CBZ controlla le crisi BDZ più efficaci SW bilaterali, rare anomalie focali Anomalie diffuse o focali (frontali o temporali) Farmaco-resistenza Non risposta a CBZ, PB, VPA Frequente, ma sono descritti lunghi periodi liberi da crisi Frequenza di crisi nel F-up Grappoli pluriannuali Variabile (settimanale/mensile/annuale) Tipi di crisi nel F-up Focali con SG Focali con SG, assenze, mioclonie EEG intercritico nel F-up Piccole punte bi-trifasiche isolate o in brevi gruppi in sede posteriore destra con tendenza alla diffusione controlaterale e rare anomalie parossistiche diffuse Normale, SW bilaterali, rare anomalie focali Outcome cognitivo Lievi difficoltà cognitive Deficit cognitivi, autismo, disturbi del comportamento, normale QI

36 Discutiamo di 2 sorelle affette da epilessia e deficit neuropsicologici Familiarità negativa per epilessia e/o malattie NPI

37 (8 in tutto) elettrocliniche generalizzate a partenza dall'emisfero sinistro con immediata diffusione all'emisfero controlaterale, di durata variabile compresa fra 10 e 20 sec. Segue attivita' postcritica con rallentamento globale della grafica, in cui si riconosce una focalita' delta sulla regione posteriore di sinistra. Clinicamente si osserva una crisi tonico avversativa verso destra, seguita da irrigidimento tonico del corpo e degli arti. In fase intecritica si osserva una focalita' delta posteriore sinistra, nettamente piu' evidente durante la fasi del sonno piu' profondo (da S2 in poi) sequenze di theta aguzzo, ovvero singoli complessi di onde aguzze irregolari sulle regioni anteriori bilateralmente, con lieve asincronia (inizio a sinistra); quanto descritto e'piu' evidente in veglia, durante la sonnolenza o il sonno leggero.

38 Terapia Sara 1996 CBZ, PB 1999 Febbraio CBZ, PB 1999 Agosto CBZ, sostituzione PB-VPA, Decadron 2000 Agosto CBZ, LGT 2001 CBZ, CLB 2011 Giugno CBZ 2011 Settembre CBZ, CLB

39 Sara A 23 mesi nuovo grappolo di crisi in corso di febbre, brevi ma numerose : blocco dell attività in corso, sollevamento dell arto superiore destro, tremori diffusi Fino ai 5 aa: recidive critiche in grappoli sia con che senza febbre pluriannuali In acuto si somministrano BDZ e Steroidi Terapia cronica: VPA al posto di PB, senza miglioramento

40 Sara Quando nel 2000 (6 aa) si associa LGT alla CBZ si ha un peggioramento clinico con 14 crisi toniche in meno di 24 h, in veglia e sonno. Si sospende la LGT Nel 2001 CBZ e CLB: non più crisi fino al 2011 quando si verifica una nuova crisi tonica in sonno

41 EEG Sara Crisi ed intercritico 1995

42 SN DX

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46 SN DX

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51 Crisi 1999 Sara

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55 Sara 02/1999 intercritico-post-critico 08/1999

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58 08/2000 LTG Sara

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60 Sara EEG intercritico 2011

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64 Gaia Tra il 1 ed il 2 anno di vita: grappoli di crisi con frequenza di una volta ogni 3 mesi, per lo più in corrispondenza di patologie febbrili. All età di 2 aa circa si associa il CLB alla CBZ si passa da grappoli a crisi isolate All età di 5 anni ripresa delle crisi in grappolo in seguito alla sospensione di CLB per riferiti problemi comportamentali; si reintroduce il farmaco con scomparsa dei grappoli All età di 6 anni: si introduce in terapia il VPA, senza modifiche del quadro clinico (persistono crisi pluriannuali, in concomitanza di episodi febbrili) All età di 9 anni: si sostituisce il VPA con il LEV: scomparsa degli episodi critici 12 anni (2011): in terapia con CBZ, CLB, LEV si è verificato un episodio critico (osservata da Sara che descrive un alterazione della coscienza e movimenti ritmici all arto sup dx)

65 ANNI CRISI EEG TERAPIA 03/2000 crisi parziali in grappolo senza febbre CBZ 07/2000 grappolo crisi con febbre 11/2000 grappolo crisi con febbre 02/2001 grappolo crisi con febbre CBZ 04/2001 grappolo crisi con febbre CBZ 07/2001 grappolo crisi senza febbre CBZ 10/2001 grappolo crisi con febbre CBZ 04/2002 grappolo crisi con febbre CBZ 10/2002 grappoli e crisi isolate con febbre CBZ + CLB 01/2003 grappolo crisi con febbre CBZ + CLB 04/2003 grappolo crisi senza febbre CBZ + CLB

66 EEG Gaia Crisi ed intercritico 200

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77 Coll. Video-eeg

78 Intercritico 2005 Gaia

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80 Intercritico 2007 Gaia

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83 Intercritico 2011 Gaia

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