I T A L I A N J O U R N A L O F P U B L I C H E A L T H

Transcript

1 L approccio diagnostico-terapeutico alle candidosi Antonella Venditti, Maria Rosaria Gualano, Nicola Nicolotti, Giuseppe La Torre, Walter Ricciardi Introduzione Negli ultimi anni le infezioni fungine si stanno configurando come un problema rilevante. Esse rappresentano un importante causa di morbilità e mortalità soprattutto nei pazienti gravemente immunocompromessi in cui si verificano il 70-80% di tutti i casi di micosi sistemiche opportunistiche [1]. Diverse specialità antifungine sono oggi disponibili sul mercato. Alcune, ormai usate da diversi anni - come l amfotericina desossicolato e il fluconazolo (FLU) - sono però caratterizzate rispettivamente da una maggiore probabilità di sviluppo di eventi avversi e di resistenza; i nuovi agenti antifungini messi a disposizione dalla ricerca farmaceutica presentano invece migliori profili di tollerabilità e specificità d azione (amfotericina B (AmB) lipidica e liposomiale, voriconazolo (VOR), caspofungin (CASP) e micafungin (MFG)). Fino alla fine degli anni 90 gli azoli erano i farmaci più impiegati per trattare i pazienti con candidosi sistemica, ma l introduzione dell ultima generazione di azoli e delle echinocandine nei primi anni del 21esimo secolo segnano una svolta nella terapia antifungina [2-4]. La scelta del tipo di farmaco dipende principalmente dal contesto epidemiologico e dai fattori di rischio individuale del paziente [5]. La mortalità conseguente alle infezioni fungine rimane comunque elevata, a causa della difficoltà di effettuare, da parte del clinico, una rapida diagnosi di certezza [6]. L approccio terapeutico alla candidosi invasiva può essere di tipo profilattico, empirico, preemptive e curativo. La terapia profilattica copre tutte quelle situazioni in cui il paziente non sia infetto e siano assenti i segni e i sintomi di infezione. La terapia empirica viene invece utilizzata negli individui con sintomi di infezione (ad esempio febbre), basandosi quindi sul solo sospetto clinico. La terapia pre-emptive può essere considerata una empirica un po più mirata, infatti la decisione è basata su una valutazione dei fattori di rischio del paziente e si attua in presenza di positività dei marker di infezione fungina. Infine, l impiego della terapia curativa si basa sulla presenza di una documentazione microbiologica del patogeno [7]. Percorso diagnostico delle infezioni fungine invasive La European Organization for Research in the Treatment of Cancer (EORTC) ha proposto e aggiornato nel tempo un possibile approccio diagnostico-terapeutico che tiene in considerazione diversi aspetti clinici e diagnostici. Secondo l EORTC l infezione fungina invasiva può essere classificata come certa, probabile ovvero possibile [8]. Per la diagnosi di infezione certa è indispensabile l isolamento dell agente micotico nei tessuti dell ospite (analisi microscopica o colturale di campioni ottenuti da agoaspirazione o biopsia o da analisi sierologica solo in particolari condizioni). L infezione probabile è caratterizzata dalla presenza di un fattore dell ospite, di un criterio clinico e di uno microbiologico. L infezione possibile prevede infine la presenza di un fattore dell ospite e di un criterio clinico anche in assenza di quello microbiologico (perché negativo o non eseguito). Di seguito sono elencati i criteri necessari per effettuare una diagnosi probabile o possibile di infezione fungina invasiva. Fattori dell ospite: recente storia di neutropenia (<500 neutrofili/ mm 3 per > 10 giorni) temporalmente correlata con l inizio della infezione fungina; riceventi trapianto allogenico di cellule staminali; prolungato uso di corticosteroidi (esclusi pazienti con aspergillosi broncopolmonare allergica) a dosaggio minimo di 0,3 mg/ Kg/die prednisone equivalente per oltre 3 settimane; trattamento con altri immunosoppressori delle cellule T come ciclosporina, inibitori del TNF alfa, specifici anticorpi monoclonali (es. alemtuzumab) o analoghi nucleosidici durante gli ultimi 90 giorni; severa immunodeficienza (es. malattia granulomatosa cronica, AIDS). Criteri clinici: Infezione fungina delle basse vie aeree respiratorie: - Presenza di uno dei seguenti tre segni alla TAC: lesione/i densa/e, ben circoscritta/e con o senza Halo sign ; S 1 6 C A P I T O L O 2

2 air crescent; immagine cavitaria. Tracheobronchite: - Ulcerazioni tracheobronchiali, noduli, pseudomembrane, placche o escare osservate in broncoscopia. Infezioni dei seni paranasali: - Imaging di sinusite più almeno uno dei seguenti tre segni clinici: Dolore acuto localizzato (incluso dolore irradiato a livello oculare); ulcere nasali con escare nere; estensione dai seni paranasali oltre la barriera ossea inclusa l infiltrazione della cavità orbitaria. Infezioni del sistema nervoso centrale: - Almeno uno dei seguenti due aspetti: imaging di lesioni focali; enhancement delle meningi all osservazione con TAC o RMN; Candidosi disseminata: - Almeno uno dei due seguenti segni ritrovati dopo un episodio di candidemia nelle 2 settimane precedenti: piccoli ascessi (lesioni ad occhio di bue) nel fegato o nella milza; progressivi essudati retinici all esame oftalmologico. Criteri micologici: Metodi diretti (citologia, microscopia diretta o coltura): - elementi ifali in espettorato, BAL, brush bronchiali o campioni di aspirato sinusale. Metodi indiretti (ricerca di antigeni o costituenti della parete cellulare soprattutto per aspergillosi e candidosi): - Aspergillosi: Antigene Galattomannano nel plasma, siero, BAL o liquido cerebrospinale; - Patologia fungina invasiva diversa da criptococcosi o zigomicosi: β-d-glucano nel siero. Un sistema utilizzato per discriminare tra semplice colonizzazione da Candida e vera e propria candidosi invasiva in pazienti critici nonneutropenici è il Candida Score (CS). Il CS si ottiene prendendo in considerazione la presenza di fattori come la nutrizione parenterale totale (NPT), l essere stato sottoposto ad intervento chirurgico, la presenza di una colonizzazione multifocale da Candida e la presenza di sintomi clinici di sepsi severa. Un Candida Score >3 comporta un elevato rischio di presenza di infezione fungina e permette dunque di selezionare accuratamente i pazienti che gioverebbero di un trattamento antimicotico precoce di tipo empirico [9]. Revisione dei principali trattamenti disponibili ad oggi per la candidosi invasiva I farmaci antifungini sistemici che hanno dimostrato di essere efficaci nel trattamento della candidosi invasiva sono compresi in 4 grandi categorie: 1.Polieni: AmB; 2.Flucitosina; 3.Triazoli: FLU, itraconazolo (ITRA), VOR e posaconazolo (POS); 4.Echinocandine: MFG, CASP e anidulafungin (ANI). I polieni: AmB I macrolidopolieni (macrolide: contiene un grosso anello lattonico di 12 o più atomi; poliene: contiene molti doppi legami) presentano carattere amfotero (da cui deriva il nome di uno di essi, l AmB) ossia sono caratterizzati dalla contemporanea presenza di parti idrofobiche e idrofiliche. Il meccanismo d azione di questi antifungini è caratterizzato dal legame con l ergosterolo della cellula fungina: l amfotericina si dispone nel doppio strato lipidico delle membrane legandosi, con la porzione idrofoba, a una molecola di ergosterolo e interagisce con la parte idrofila con la sezione, sempre idrofila, di una seconda molecola di amfotericina, legata ad un altra molecola di ergosterolo. Tra le due molecole di AmB si forma un canale idrofilo che consente la fuoriuscita di potassio e di altri componenti intracellulari dal micete, causando così la morte della cellula fungina. L AmB è un antifungino ottenuto dallo Streptomyces nodosus e possiede un largo spettro d azione: presenta, infatti, attività antimicotica contro Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Aspergillus fumigatus e Mucor [10]. Dal punto di vista della farmacocinetica, l AmB è scarsamente assorbita dal tratto gastrointestinale (meno del 5% di biodisponibilità), pertanto in somministrazione orale risulterebbe non efficace nel trattamento di micosi sistemiche. È necessario quindi somministrarla per via endovenosa, per assicurare un adeguata concentrazione nel siero [11]. Esiste anche una possibile via di somministrazione intratecale, nei casi di meningiti micotiche, anche se oggi è sempre meno impiegata solo quando non vi è risposta ad altri farmaci per la scarsa tollerabilità e le difficoltà di mantenere l accesso al liquido cerebrospinale. L AmB è praticamente insolubile in acqua, dunque ha necessità di essere preparata come sospensione colloidale, associata con desossicolato C A P I T O L O 2 S 1 7

3 sodico. L impiego di AmB desossicolato è però limitato fortemente da una provata tossicità renale e da effetti collaterali peri-infusionali [12]. Oltre alla formulazione con desossicolato, ne sono state sviluppate altre. È stato dimostrato che, incapsulando l AmB in vescicole liposomali o unendola a carrier lipidici, si riduce la tossicità del farmaco, pur aumentandone il costo. Sono stati quindi sviluppati tre composti industriali derivati: amfotericina B liposomiale (L-AmB), amfotericina B complesso lipidico (ABLC) e amfotericina B colloidale a dispersione (ABCD): tutti e tre hanno in comune una considerevole riduzione della nefrotossicità [13,14] a fronte di una pari efficacia [15]. Per trattare le candidosi invasive, l amfotericina B desossicolato (AmB-d) viene somministrata per infusione lenta endovenosa ad una dose di 0,5-0,7 mg/kg/die, ma per alcune specie di Candida come la C. glabrata e C. krusei si arriva a 1 mg/ kg/die. Il dosaggio per L-Amfotericina B, in quanto maggiormente tollerata, è invece più elevato: 3-5 mg/kg/die [16,17]. Da due studi retrospettivi condotti in pazienti neutropenici, è emersa un efficacia di amfotericina B-D (AmB-d) pari al 64%, equivalente a quella di FLU, ma inferiore a quella di pazienti trattati con caspofungina (68%) [18,19]. In Tabella 1 sono confrontate le diverse formulazioni di AmB. I risultati di due recenti trial indicano che i profili di efficacia di L-Amfotericina B e delle echinocandine sembrano essere sovrapponibili, sebbene AmB abbia una maggiore frequenza di eventi avversi (3,8% di eventi avversi che portano a interruzioni della terapia in pazienti pediatrici che assumono MFG rispetto al 16,7% dei pazienti in terapia con L-AmB; p=0,05) [21,22]. Una revisione, condotta da Moen et al. nel 2009, ha riportato i risultati di alcuni trial che confrontavano i dati di tollerabilità di L-AmB con le echinocandine CASP e MFG: nei pazienti adulti la prima risulta essere correlata con una maggiore frequenza di eventi avversi (nefrotossicità e correlati alla somministrazione ev), mentre sembrano non esserci differenze significative tra i pazienti pediatrici, anche se la frequenza è maggiore nei pazienti trattati con amfotericina, queste ultime probabilmente attribuibili alla scarsa numerosità del campione studiato [23]. Flucitosina La flucitosina è un analogo piridinico idrosolubile e viene trasportata nelle cellule fungine dove viene deaminata dalla citosina deaminasi in 5-fluorouracile (5-FC). Ha uno spettro d azione estremamente più ristretto rispetto all AmB, ma la sua attività antifungina copre quasi tutte le specie di Candida, ad eccezione della C. krusei. Generalmente è somministrata al dosaggio di 25 mg/kg (4 volte/die) in pazienti con normale funzionalità renale [24]. La modalità di assunzione è orale, in quanto possiede un elevato profilo di biodisponibilità dopo tale uso (fino al 90%) [25]. È solitamente utilizzata in associazione con AmB o con i triazoli, in quanto è frequente il riscontro di ceppi resistenti se impiegata singolarmente [26]. Derivati azolici I derivati azolici, con attività antifungina, sono distinguibili in imidazolici (due atomi di azoto nell anello azoico) e triazolici (tre atomi di azoto). Tutti gli azoli agiscono inibendo gli enzimi del citocromo P450 a vari livelli [24]. Il loro principale meccanismo d azione è attribuibile all interruzione della conversione del lanosterolo Tabella 1. Caratteristiche delle formulazioni di Amfotericina B disponibili. Parametri Amfotericina B desossicolato Amfotericina B complesso lipidico Amfotericina B liposomiale Dose (mg/kg per day) 0,5 1, Tossicità infusione relata Alta (50% 60%) Moderata (20% 40%) Blanda (10% 20%) Anemia Nefrotossicità ++++ (fino a 80%) + (15% 25%) + (10% 20%) Diminuzione potassio sierico Prevenzione tossicità infusione relata Richiesta Richiesta Generalmente non richiesta Include febbre, cefalea, brividi, dolore muscolare e articolare e ipotensione. Prima della terapia è raccomandata l esecuzione di un test per individuare i pazienti in cui possono verificarsi gravi reazioni infusione relate. Comprende usualmente antipiretici, antiemetici e antiistaminici. Modificata da: Chen 2007 [20]. S 1 8 C A P I T O L O 2

4 in ergosterolo mediante inibizione dell enzima 14-alfa-steroldemetilasi (P450 dipendente, caratteristica da considerare al momento della loro somministrazione per la possibile interazione con altri farmaci). Conseguenza diretta di tali trattamenti è la perdita di fluidità della membrana cellulare fungina a seguito della deplezione di ergosterolo e accumulo di suoi precursori con conseguente lisi cellulare. Il grande limite degli imidazoli attualmente disponibili è che essi interferiscono con il metabolismo del colesterolo e degli ormoni steroidei dell essere umano oltre che con gli steroli fungini. Inoltre possono essere impiegati solo per uso topico a causa della loro struttura fortemente idrofobica e del loro rapido metabolismo se somministrati per via parenterale. I triazoli sono, invece, caratterizzati da una maggiore affinità per i soli enzimi fungini e sembrano svolgere anche un attività antibatterica nei confronti di alcuni cocchi, bacilli Grampositivi (Nocardia spp. e Actinomyces) e protozoi (Trichomonas vaginalis, Naegleria spp. e Acanthamoeba) [24]. L uso prolungato degli azoli antifungini può comportare lo sviluppo di resistenza crociata [27-30]. I principali triazoli che saranno trattati in questo capitolo sono rappresentati da: FLU, ITRA, VOR e POS. Essi hanno dimostrato di avere una simile attività biologica verso la maggior parte delle Candide spp [31,32]. Fluconazolo Il FLU è attualmente utilizzato per la cura sia delle infezioni fungine invasive sia per uso topico. Esso è leggermente solubile in acqua e in soluzione salina ed è ben assorbito per via orale, indipendentemente dal valore del ph gastrico, con una biodisponibilità di oltre il 90% rispetto alla somministrazione intravenosa [33]. Raggiunge il circolo ematico dove presenta un emivita plasmatica di circa 30 ore (Min-Max: 20-50) e mantiene nei tessuti periferici concentrazioni simili a quelle plasmatiche. Per tale motivo trova indicazione anche per la terapia delle infezioni fungine cutanee. I dati di farmacocinetica hanno evidenziato anche una buona biodisponibilità a livello del liquido cefalorachidiano e del corpo vitreo dandogli così un importante ruolo nel trattamento della meningite da Cryptococcus neoformans (pazienti affetti da AIDS) e delle infezioni da Candida intraoculari [34]. Poiché raggiunge inoltre buone concentrazioni anche nella saliva e nelle secrezioni vaginali, è oggi d uso comune anche per la terapia delle candidosi orofaringee, esofagee e vaginali [35,36]. Relativamente alle candidemie, il FLU si è dimostrato paragonabile in termini di efficacia alla L-Amfotericina B [37,38]. È escreto nel latte materno e pertanto non è ne è raccomandato l utilizzo durante l allattamento. Il FLU rimane ancora la terapia standard per specifici pazienti con candidemia, questo grazie alla presenza in letteratura di forti evidenze di efficacia [37-40] in particolare nei pazienti non neutropenici. In un primo studio multicentrico randomizzato del 1994, Rex et al. [37] hanno confrontato il trattamento con AmB versus FLU in pazienti con candidemia e con una conta neutrofilica superiore ai 500/mm 3. I due trattamenti si sono dimostrati equivalenti con una minore frequenza di effetti collaterali nel gruppo trattato con FLU. Sempre Rex et al., nel 2003 [38], hanno voluto confrontare l effetto del trattamento con il solo FLU ad alte dosi versus FLU più AmB. La combinazione è risultata più efficace e ha consentito di eliminare più rapidamente la Candida dal sangue. Gli studi condotti sui triazoli volti ad indagarne l efficacia e la sicurezza in condizioni di febbre e neutropenia sono tutti stati condotti tramite confronto con l AmB-d [41-43] o L-Amfotericina B [44]. In particolare due studi comparavano l uso di 400 mg di FLU al giorno con 0.5 mg/kg al giorno di AmB [42,43]. I risultati di questi ultimi studi hanno dimostrato pari efficacia tra gli agenti farmacologici sotto studio. Gli effetti collaterali sembravano essere più frequenti nel gruppo trattato con AmB ma non c erano particolari differenze nella frequenza di manifestazione di disfunzione epatica. Pochi studi sono stati condotti in popolazioni con patologie ematologiche. Itraconazolo L ITRA è impiegato soprattutto per il trattamento di pazienti affetti da infezioni mucosali da Candida spp [45]. Non esistono in letteratura sufficienti dati relativi al trattamento delle infezioni fungine invasive con ITRA [24]. L ITRA ha uno spettro d azione simile al FLU ma è attivo anche verso Aspergillus spp. L assunzione deve avvenire in corrispondenza dei pasti, in presenza di massima acidità gastrica, per favorirne un assorbimento ottimale. Gli inibitori di pompa o gli antagonisti del recettore dell istamina ne riducono l assorbimento gastrointestinale, mentre i drink leggermente acidi lo migliorano [46]. Generalmente si è notato che la somministrazione delle capsule è meglio assorbita in associazione con i pasti, mentre le soluzioni orali sono meglio assorbite a stomaco vuoto [47]. Il farmaco è metabolizzato essenzialmente a livello epatico. Nei pazienti cirrotici, è consigliabile pertanto monitorare le concentrazioni plasmatiche di ITRA e, ove necessario, correggere il dosaggio [48]. C A P I T O L O 2 S 1 9

5 Uno studio del 2001 [41], ha voluto investigare le differenze, in termini di efficacia e sicurezza, tra ITRA e AmB. Un livello inferiore di tossicità, compresa la nefrotossicità, è stato osservato nel braccio dell ITRA nonostante i due farmaci si sono dimostrati di pari efficacia. Voriconazolo Il VOR è un triazolo con un ampio spettro d azione ed è utilizzabile sia per le infezioni mucosali che invasive. È indicato soprattutto per il trattamento dell aspergillosi invasiva, ma è anche utilizzabile per pazienti con infezioni da C. krusei e FLU resistenti e C. glabrata VORsensibile. Presenta comunque attività fungicida nei confronti di molti altri ceppi fungini [24]. È somministrabile sia per via orale (meglio a stomaco vuoto) che parenterale [49]. Per via orale ha mostrato un ottimo profilo di biodisponibilità (maggiore del 90%) e una elevata e rapida diffusione nell organismo, compreso il sistema nervoso centrale e il corpo vitreo. È metabolizzato soprattutto a livello epatico, per questo le sue dosi devono essere ben calibrate dal clinico in presenza di insufficienza epatica. Non è raccomandato nei bambini al di sotto dei 2 anni di età [24]. Anche il VOR come il FLU si è dimostrato efficace per il trattamento di pazienti non neutropenici [39]. Il più ampio studio sull efficacia di VOR utilizzato a scopo preventivo è stato condotto nel 2002 da Walsh et al. [44]. In questo lavoro gli autori confrontavano il VOR con l L- AmB nel trattamento di pazienti febbrili con neutropenia per la prevenzione delle infezioni invasive. Lo studio (837 pazienti di almeno 12 anni, sottoposti a chemioterapia per leucemia, linfoma o altre neoplasie o sottoposti a trapianto di cellule ematopoietiche), randomizzato, in aperto, ha esitato in insufficienti risultati per stabilire una probabile equivalenza tra VOR e AmB. Si sono comunque verificate minori infezioni intercorrenti nei pazienti trattati con VOR (p=0,02), minori reazioni serie correlate all infusione (p<0,01) e minore nefrotossicità (p<0,001), ma maggiori episodi transitori di modificazioni della vista (p<0,001) e allucinazioni (p<0,001). L efficacia del VOR nel trattamento della candidosi esofagea, in pazienti immunocompromessi, è stata valutata tramite confronto con il FLU. Gli eventi avversi correlati al trattamento sono risultati più frequenti nel gruppo trattato con VOR (30%) rispetto al FLU (14%) nonostante i due farmaci si siano dimostrati di pari efficacia [50]. Posaconazolo Il POS non è indicato per il trattamento della candidosi invasiva poiché i dati presenti in letteratura ne limitano l utilizzo al trattamento della candidosi orofaringea [24]. È presente in commercio come sospensione orale e i cibi grassi ne aumentano l assorbimento [51]; presenta inoltre meno interazioni farmacologiche rispetto gli altri azoli. Generalmente è ben tollerato dai pazienti e attivo verso diversi agenti fungini. Due recenti trial ne hanno evidenziato la superiorità rispetto al FLU e all ITRA nella prevenzione delle infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio migliorandone anche la sopravvivenza globale [52,53]. Echinocandine Le echinocandine rappresentano la più recente classe di farmaci antifungini approvati per il trattamento delle infezioni fungine invasive [54,55] (Tabella 2). Questi composti sono lipopeptidi semi-sintetici derivati dal metabolismo secondario di varie specie di funghi. Tutte le echinocandine sono caratterizzate da una struttura centrale a cicloesapeptide [56]. CASP è stata la prima echinocandina a ricevere l approvazione da parte dell FDA americana e dall EMEA nel Successivamente è stato approvato il MFG in Giappone nel 2002 e negli USA nel 2005, e per ultima l ANI, introdotta negli USA nel Queste ultime sono state approvate dall EMEA: l ANI nel settembre 2007 e il MFG nel maggio 2008 [55]. Questi composti inibiscono la sintesi dell 1,3-β-D-glucano, un componente chiave presente nella parete della cellula fungina ma non in quella di mammifero, attraverso l inibizione dell 1,3-β-D-glucano sintetasi, un enzima con due subunità, Fksp e Rho1p. Fksp viene codificato da tre geni, FKS1, FKS2 e FKS3. Le echinocandine dimostrano una potente attività in vitro e in vivo contro tutte le specie di Candida (attività fungicida), di Aspergillus (attività fungistatica) e contro patogeni fungini meno comuni, come Paecilomyces e Penicillium [53]. Sono invece inefficaci verso Cryptococcus spp, Trichosporon spp, Dematiaceae e Fusarium spp, a causa della scarsità o della mancanza dell 1,3-β-D-glucano nella loro parete cellulare [57,58]. Questi farmaci possono essere usati in monoterapia oppure possono essere utilizzati in combinazione con altri farmaci antifungini in caso di infezioni particolarmente gravi [54]. Caspofungin CASP è un composto sintetico lipopeptidico indicato per il trattamento di adulti, adolescenti e S 2 0 C A P I T O L O 2

6 Tabella 2. Caratteristiche delle echinocandine. Posologia Indicazioni Dati di sicurezza: eventi indesiderati Interazioni segnalate Ridotta funzionalità epatica Micafungin Caspofungin Anidulafungin Trattamento di candidosi invasive: 100 mg/al giorno (o 2 mg/kg/al giorno nei pazienti con peso 40 kg) Trattamento per candidosi esofagee: 150 mg/al giorno (3 mg/kg/al giorno) Profilassi contro infezioni da Candida: 50 mg/al giorno (1 mg/kg/al giorno) Adulti, adolescenti 16 anni di età e anziani: Trattamento della candidosi invasiva. Trattamento della candidosi esofagea in pazienti per i quali sia appropriata una terapia endovenosa. Profilassi delle infezioni da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia per 10 o più giorni. Bambini (inclusi neonati) e adolescenti < 16 anni di età: Trattamento della candidosi invasiva. Profilassi dell infezione da Candida in pazienti sottoposti a trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche o in pazienti che si prevede possano manifestare neutropenia per 10 o più giorni. Comune: Leucopenia, neutropenia, anemia, ipopotassiemia, ipomagnesiemia, ipocalcemia, cefalea, flebiti, nausea, diarrea, vomito, dolore addominale, iperbilirubinemia, anomalie nei test sanguigni (inclusi aumenti dei valori dei test di funzionalità epatica), eruzioni cutanee, febbre, brividi Interazioni minori con: Nifedipina Sirolimus Itraconazolo Nessuna modifica del dosaggio per insufficienza epatica lievemoderata. Poco studiata nelle forme gravi, per cui se ne sconsiglia l uso. Dose da carico di 70 mg il 1 giorno seguita da una dose di mantenimento di 50 mg/die. Pazienti >80 kg dovrebbero ricevere una dose di mantenimento di 70 mg Trattamento della candidosi invasiva, in pazienti adulti o pediatrici. Trattamento dell aspergillosi invasiva in pazienti adulti o pediatrici refrattari o intolleranti alla terapia con amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B e/o itraconazolo*. Terapia empirica di infezioni fungine presunte (come Candida o Aspergillus) in pazienti adulti o pediatrici neutropenici con febbre. Comune: Febbre, ipopotassiemia, cefalea, flebiti, dispnea, dolore addominale, nausea, diarrea, vomito, brividi, rush, prurito, eritema, iperidrosi, artralgia, prurito nella sede di infusione venosa, anomalie nei test sanguigni (aumento dei valori dei test di funzionalità epatica), diminuzione emoglobinemia, diminuzione ematocrito e diminuzione conta dei leucociti Ciclosporina A Tacrolimus Rifampicina (e altri induttori enzimatici quali efavirenz, nevirapina, dasametasone, fenitoina, carbamazepina) Diminuire la dose a 35 mg/ al giorno nel danno epatico moderato; non vi sono dati nel danno epatico grave. Dose da carico di 200 mg poi 100 mg/die Trattamento delle candidosi invasive in pazienti adulti non neutropenici. Comune: Coagulopatia, convulsioni, cefalea, diarrea, nausea, vomito, aumento della creatininemia, eruzioni cutanee, prurito, ipopotassiemia, anomalie nei test sanguigni (aumento dei valori dei test di funzionalità epatica) Nessuna interazione clinicamente significativa Nessuna modifica del dosaggio * Vengono definiti refrattari alla terapia i pazienti con infezioni che progrediscono o non migliorano dopo un periodo minimo di 7 giorni di trattamento con dosi terapeutiche di terapia antifungina efficace. C A P I T O L O 2 S 2 1

7 bambini affetti da: candidosi invasiva; aspergillosi invasiva, in soggetti che non rispondono o che sono intolleranti alla AmB o all ITRA; infezioni fungine presunte in pazienti con febbre e neutropenici [3]. Un trial clinico randomizzato ha mostrato che CASP è efficace almeno quanto AmB-d nel trattamento della candidemia e della candidosi invasiva e presenta una minor frequenza di reazioni avverse (73,4% vs 61,7%) [59]. Ulteriori studi hanno confermato la significativa attività della molecola nel trattamento della candidosi invasiva (specialmente se sostenuta da specie non-albicans) anche in pazienti trattati precedentemente con altri farmaci antifungini [60]. È stato osservato che CASP è efficace quanto L-Amfotericina B ma meglio tollerata, con un tasso di mortalità globale, del 10,8% nel gruppo CASP e del 13,7% nel gruppo L-Amfotericina B [61]. In uno studio di Villanueva et al., condotto su 128 pazienti, CASP è stata confrontata con AmB-d per il trattamento della candidosi esofagea. CASP è risultata efficace quanto l AmB-d, con una più alta incidenza di eventi avversi farmaco-correlati nei pazienti sottoposti a trattamento con AmB-d [62]. In un altro trial clinico condotto su 177 pazienti con esofagite da Candida, CASP è stata inoltre messa a confronto con FLU. Una risposta positiva alla terapia è stata riscontrata rispettivamente nell 81% e nell 85% dei pazienti trattati con CASP e FLU, rispettivamente [63]. Anidulafungin L ANI ha attività fungicida nei confronti della specie Candida e fungistatica verso l Aspergillus spp. È usata per trattare la candidosi invasiva, soltanto negli adulti non neutropenici [64]. Un trial multicentrico sul trattamento della candidosi invasiva con ANI vs FLU ha dimostrato che ANI non è inferiore al FLU in termini di persistenza della candidemia (rispettivamente, 6,3% vs 14,4%) [40]. Inoltre è stato dimostrato che ANI è statisticamente non inferiore al FLU nel trattamento della candidosi esofagea (tasso di successo del 97,2% e 98,8%, rispettivamente) con un profilo di sicurezza simile [65]. Micafungin MFG è un composto idrofilo derivato da Coleophoma empetri tramite scissione enzimatica dell esapeptide FR (un prodotto naturale del fungo) e l aggiunta di una catena laterale di acido grasso che ne ha migliorato la potenza antifungina. MFG agisce in modo dose-dipendente, analogamente agli inibitori non competitivi della formazione dell 1,3 enzima β-d-glucano sintasi, un enzima necessario per la sintesi di 1,3-β-D glucano. MFG è stato approvato, in Europa, per il trattamento della candidosi invasiva nei neonati, nei bambini e negli adulti e della candidosi esofagea nei pazienti di oltre 16 anni di età idonei ad una terapia endovenosa. Inoltre è stato approvato per la profilassi dell infezione da Candida nei pazienti in procinto di sottoporsi a trapianto di midollo osseo o che si prevede possano avere neutropenia per 10 o più giorni. Attualmente in Italia MFG è l unica echinocandina il cui uso è stato approvato anche nei pazienti pediatrici di età compresa tra 0 e 12 mesi [66]. Tutti gli aspetti relativi alla biotecnologia e all efficacia del farmaco sono stati analizzati nel dettaglio nel Capitolo 3, al quale si rimanda. Linee guida pratiche al trattamento della Candidosi della Infectious Diseases Society of America (IDSA) Le più recenti linee guida (LG) pratiche per il management della candidosi sono state pubblicate da Pappas et al. nel 2009 [24]. Nel loro lavoro gli Autori hanno aggiornato le linee guida di Slavin et al. del 2004 [67]. Le evidenze da cui derivano le loro raccomandazioni e la forza delle raccomandazioni stesse sono state definite sulla base di quanto illustrato nelle Tabelle 3 e 4. Nel presente capitolo si fa riferimento alle linee guida elaborate dall IDSA [24], che, allo stato attuale, sono le linee guida più recenti e aggiornate disponibili. Secondo tali LG il trattamento della candidosi invasiva varia a seconda della tipologia dei pazienti considerati, della sede di infezione e della certezza della diagnosi. In Tabella 5 è riportato la sintesi delle raccomandazioni per il trattamento della candidosi invasiva con i relativi gradi di evidenza e forza delle raccomandazioni. Trattamento della candidosi invasiva nei neonati e nei bambini Le candidosi invasive rappresentano una causa significativa di morbilità e mortalità nei neonati e nei bambini [69]. La maggior parte dei bambini che sviluppano candidosi sono stati sottoposti a chemioterapia o hanno subito un trapianto di cellule staminali ematopoietiche o di organi solidi. L incidenza di candidosi invasiva in questi gruppi, valutata da due survey durate rispettivamente per 5 e 11 anni, è tra il 5% e il 25% [70,71]. Una minoranza dei bambini che sviluppano candidosi invasiva hanno una immunodeficienza congenita o acquisita, come la malattia granulomatosa cronica o l AIDS [72,73]. La mortalità è piuttosto S 2 2 C A P I T O L O 2

8 alta ed è influenzata dal tipo di fungo, dal sito primario della malattia e dalla presenza di immunosoppressione in corso [72,74]. L AmB-d è un agente antimicotico ad ampio spettro che è stato il trattamento di prima scelta per la maggior parte delle candidosi invasive [75]. I triazoli (FLU, ITRA, VOR, POS) e le echinocandine (CASP, MFG e ANI) hanno aumentato il numero di farmaci a disposizione per il trattamento della candidosi invasiva nei neonati e nei bambini [69]. MFG è risultato essere efficace e sicuro nel trattamento dei neonati pretermine affetti da Candida [76]. Trattamento della candidosi invasiva negli adulti Nei pazienti non neutropenici il FLU o le echinocandine rappresentano il trattamento di prima scelta. Una echinocandina o l L-AmB sono gli agenti di prima linea per il trattamento della candidosi invasiva negli adulti neutropenici [24]. Il FLU resta tuttavia il trattamento di prima scelta nei pazienti emodinamicamente stabili, che non siano stati precedentemente esposti ai triazoli. Il VOR è un efficace agente per la candidosi disseminata ma il suo uso è spesso limitato dalle interazioni tra farmaci [39]. Le echinocandine sono efficaci quanto l AmB [59,77] e probabilmente superiori al FLU [40] nel trattamento della candidosi invasiva. Profilassi Negli ultimi anni diversi studi hanno sottolineato il crescente ruolo delle infezioni fungine come causa di mortalità e morbosità nei pazienti ospedalizzati. Per questa ragione la profilassi antifungina si impone come importante strumento per i pazienti a rischio (pazienti ricoverati in terapia intensiva e immunodepressi) [78]. Le raccomandazioni contenute nelle linee guida di Pappas et al. [24] suggeriscono i seguenti schemi terapeutici: Pazienti sottoposti a trapianto d organo solido: FLU alla dose di mg/die (3-6 mg/ Kg) o L-Amfotericina B a dosi di 1-2 mg/kg/die, ciascuno per almeno 7-14 giorni. La profilassi postoperatoria è raccomandata nei trapianti d organo ad alto rischio: fegato (A-I), pancreas (B-II), e intestino tenue (B-III); Pazienti in terapia intensiva: FLU alla dose di 400 mg/die (6 mg/kg) (B-I); Pazienti con neutropenia indotta da chemioterapia: FLU alla dose di 400 mg/die (6 mg/kg) (A-I), POS alla dose di 200 mg 3 volte al giorno (A-I), oppure CASP alla dose di 50 mg/die (B-II) sono raccomandati durante la chemioterapia per tutta la durata della neutropenia. L ITRA orale alla dose di 200 mg/ die è una valida alternativa (A-I) ma è tollerato di meno rispetto agli altri antifungini; Pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali emopoietiche con neutropenia: FLU alla dose di 400 mg/die (6 mg/kg), POS alla dose di 200 mg 3 volte al giorno, oppure MFG alla dose di 50 mg/die sono raccomandati durante il periodo a rischio di neutropenia (A-I). L efficacia di MFG nella profilassi delle infezioni fungine invasive in pazienti sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche è stata valutata in un trial multicentrico randomizzato, in doppio cieco, condotto su una popolazione di 882 pazienti adulti e pediatrici (questi ultimi rappresentavano circa il 9 10%). Il tasso di successo del trattamento con MFG è risultato superiore a quello con FLU (80,5% vs 73,5%) [79]. Tabella 3. Qualità delle evidenze. Adattata dalla Canadian Task Force on the Periodic Health Examination [68]. Qualità delle evidenze I II III Definizione Evidenze ottenute da almeno un Trial Clinico correttamente randomizzato Evidenze ottenute da almeno uno studio controllato non randomizzato ben condotto; da studi di coorte o caso-controllo (preferibilmente multicentrici); da studi multipli time-series ; o da risultati drammatici di studi sperimentali non controllati Evidenze ottenute da opinioni di esperti Tabella 4. Forza delle raccomandazioni. Forza delle raccomandazioni A B C Definizione Buone evidenze per supportare una raccomandazione Moderate evidenze per supportare una raccomandazione Poche evidenze per supportare una raccomandazione C A P I T O L O 2 S 2 3

9 Tabella 5. Terapie per il trattamento della candidosi. Adattata da Pappas et al. [24] Condizione Primaria Alternativa Commenti Candidosi Adulti non neutropenici Fluconazolo 800mg (12 mg/kg) come dose di carico, poi 400 mg (6mg/Kg) al giorno o una echinocandinaa (A-I) Una echinocandinaa o LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/ die (A-II). Trattato come indicato sopra per candidemia. Una echinocandina o fluconazolo è preferibile (B-III). LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/die, caspofungina 70 mg come dose di carico, quindi 50 mg/die (A-I) oppure o voriconazolo 400 mg (6 mg/kg) bid per 2 dosi, quindi 200 mg (3 mg/kg) bid (B-I). Amfotericina B-d 1 mg/kg/die (A-II) oppure fluconazolo 12 mg/kg/die (B-II) per 3 settimane. LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/die o Amfotericina B-d mg/kg/ die o voriconazolo 400 mg (6 mg/kg) bid per 2 dosi, quindi 200 mg (3 mg/kg) bid (A-I). Scegliere una echinocandina per patologie severe o moderatamente severe e per pazienti con una recente esposizione agli azoli. Il passaggio al fluconazolo dopo una echinocandina iniziale è appropriato nella maggior parte dei casi. Rimuovere tutti i cateteri intravascolari, se possibile. Trattare per almeno 14 giorni dopo la prima negativizzazione delle colture ematiche o dopo la risoluzione dei segni e dei sintomi associati con la candidosi. Esame oftalmologico raccomandato per tutti i pazienti. Pazienti neutropenici Una echinocandinaa o LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/ die (A-II). Fluconazolo 800mg (12 mg/ Kg) come dose di carico, poi 400 mg (6mg/Kg) al giorno; voriconazolo 400 mg (6 mg/ Kg) bid per 2 dosi, quindi 200 mg (3 mg/kg) bid (B-III). Una echinocandina o LFAmfotericina B è preferita per molti pazienti. Il Fluconazolo è raccomandato per i pazienti senza una recente esposizione agli azoli e che non presentano una patologia severa. Voriconazolo è raccomandato quando si desidera una eventuale ulteriore copertura verso le muffe. La rimozione dei cateteri intravascolari è raccomandata ma ancora controversa. Sospetta candidosi trattata con terapia antifungina empirica Pazienti non neutropenici Trattato come indicato sopra per candidemia. Una echinocandina o fluconazolo è preferibile (B-III). LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/die o Amfotericina B-d mg/kg die (B-III). Scegliere una echinocandina per patologia severe o moderatamente severe e per pazienti con una recente esposizione agli azoli. La selezione dei pazienti da trattare dovrebbe essere basata su fattori di rischio clinici, test sierologici e test colturali. La durata della terapia è incerta ma dovrebbe essere interrotta se le colture cellulari e/o i test sierosi agnostici risultano negativi. Pazienti neutropenici LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/die, caspofungina 70 mg come dose di carico, quindi 50 mg/die (A-I) oppure o voriconazolo 400 mg (6 mg/kg) bid per 2 dosi, quindi 200 mg (3 mg/kg) bid (B-I). Fluconazolo 800mg (12 mg/ Kg) come dose di carico, poi 400 mg (6mg/Kg) al giorno oppure itraconazolo 200 mg (3 mg/kg) bid (B-I). In molti pazienti neutropenici è appropriato iniziare la terapia empirica antifungina dopo 4 giorni di febbre persistente nonostante un trattamento antibiotico. Sono di utilità i test sierodiagnostici e imaging TAC radiologico. Non usare gli azoli in pazienti con procedente profilassi eseguita mediante somministrazione di azoli. Candidosi neonatale Amfotericina B-d 1 mg/kg/die (A-II) oppure fluconazolo 12 mg/kg/die (B-II) per 3 settimane. LFAmfotericina B 3-5 mg/kg/ die (B-III) Tutti i neonati con sospetta candidosi invasiva dovrebbero essere sottoposti a puntura lombare e esame della retina a pupilla dilatata. È strettamente raccomandato rimuovere tutti i cateteri intravascolari. La durata della terapia è di almeno 3 settimane. LFAmfotericina B si può impiegare solo nei casi senza coinvolgimento renale. Le echinocandine dovrebbero essere impiegate quando gli altri farmaci non possono essere usati. Candidosi esofagea Fluconazolo mg (3-6 mg/kg) die (A-I); oppure un echinocandina oppure Amfotericina B-d mg/kg/die (B-II) Itraconazolo in soluzione orale 200 mg/die oppure posaconazolo 400 mg bid oppure voriconazolo 200 mg bid (A-III) La terapia di scelta è il fluconazolo. Per pazienti intolleranti alla somministrazione orale, si possono impiegare o fluconazolo IV, o un echinocandina o Amfotericina B-d. i pazienti vanno trattati per giorni. Per pazienti con malattia refrattaria la terapia alternativa raccomandata prevede Amfotericina B-d o un echinocandina. NOTE. Amfotericina B, Amfotericina B; Amfotericina B-d, amfotericina B deossicolato; LFAmfotericina B, formulazione lipidica di amfotericina B; bid, 2 volte al giorno; qid, 4 volte al giorno. a Dosaggi delle echinocandine negli adulti: anidulafungin, 200 mg come dose di carico quindi 100 mg/die; caspofungina, 70 mg come dose di carico quindi 50 mg/die e micafungina, 100 mg/die. S 2 4 C A P I T O L O 2

10 Conclusioni Diverse specialità antifungine sono oggi disponibili sul mercato. Alcune, ormai usate da diversi anni - come l amfotericina desossicolato e il FLU - sono però caratterizzate, rispettivamente, da una maggiore probabilità di sviluppo di eventi avversi e di resistenza. Negli ultimi anni sono stati introdotti nuovi agenti antifungini con migliori profili di tollerabilità e specificità d azione (AmB lipidica e liposomiale, VOR, echinocandine). Nonostante i progressi ottenuti nel campo della terapia farmacologica, è comunque ancora difficile giungere in tempi rapidi e con certezza ad una diagnosi certa di infezione fungina invasiva. La European Organization for Research in the Treatment of Cancer ha sviluppato un approccio diagnostico-terapeutico che tiene in considerazione diversi aspetti clinici e diagnostici per la diagnosi di malattia e consiglia il trattamento da instaurare suddividendo le infezioni in certe, probabili o possibili. Le più recenti linee guida relative al trattamento delle infezioni fungine sono state aggiornate nel Secondo le linee guida dell IDSA [24] il trattamento della candidosi invasiva varia a seconda della tipologia dei pazienti considerati, della sede di infezione e della certezza della diagnosi. Bibliografia 1) Maertens J. Antifungal therapy, a challenge in the management of immunocompromised patients. EJHPP 2007: ) Walsh TJ, Lyman TA. New antifungal compounds and strategies for treatment of invasive fungal infections in patients with neoplastic disease. Cancer Treatment and Research: Infectious Complications of cancer. J. Klastersky ed. 1995: ) EMEA, Relazione Pubblica di Valutazione Europea CANCIDAS. Novembre Disponibile online da: Summary_for_the_public/human/000379/WC pdf [Ultimo accesso: 2 Agosto 2010]. 4) EMEA, Relazione Pubblica di Valutazione Europea VFEND. Settembre Disponibile online da: europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_summary_ for_the_public/human/000387/wc pdf [Ultimo accesso: 2 Agosto 2010]. 5) Ostrosky-Zeichner L, Pappas PG. Invasive candidiasis in the intensive care unit. Crit Care Med 2006;34(3): ) Bow EJ, Laverdiér M, Lussier N, et.al Rotstein C, Cheang MS, Ioannou S. Antifungal prophylaxis for severely neutropenic chemiotherapy recipients. A meta-analysis of ramdomizedcontrolled clinical trials. Cancer 2002;94: ) Guery BP, Arendrup MC, Auzinger G et al. Management of invasive candidiasis and candidemia in adult non-neutropenic intensive care unit patients: Part II. Treatment. Intensive Care Med 2009;35(2): ) De Pauw B, Walsh TJ, Donnelly JP et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group. Clin Infect Dis 2008;46(12): ) León C, Ruiz-Santana S, Saavedra P, et.al Galvan B, Blanco A, Castro C et al. Usefulness of the Candida score for discriminating between Candida colonization and invasive candidiasis in nonneutropenic critically ill patients: A prospective multicenter study. Crit Care Med 2009; 37(5): ) Katzung BG. Farmacologia Generale e Clinica (7 Edizione). Piccin editore, ) Dodds Ashley E, Lewis R, Lewis JS, et.al Martin C, Andes D. Pharmacology of Systemic Antifungal Agents Clin Infect Dis 2006:43(Suppl 1):S28-S39. 12) Nolin TD, Himmelfarb J. Mechanisms of drug-induced nephrotoxicity. Handb Exp Pharmacol 2010;(196): ) Leenders AC, Daenen S, Jansen RL, et al. Liposomal amphotericin B compared with amphotericin B deoxycholate in the treatment of documented and suspected neutropeniaassociated invasive fungal infections. Br J Haematol 1998;103: ) Chu P, Sadullah S. The current role of amphotericin B lipid complex in managing systemic fungal infections. Curr Med Res Opin 2009;25(12): ) Walsh TJ, Finberg RW, Arndt C, et al. Liposomal amphotericin B for empirical therapy in patients with persistent fever and neutropenia. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. N Engl J Med 1999; 340: ) Linden P, Lee L, Walsh TJ. Retrospective analysis of the dosage of amphotericin B lipid complex for the treatment of invasive fungal infections. Pharmacotherapy 1999;19: ) Walsh TJ, Whitcomb P, Piscitelli S, et al. Safety, tolerance, and pharmacokinetics of amphotericin B lipid complex in children with hepatosplenic candidiasis. Antimicrob Agents Chemother 1997;41: ) Anaissie EJ, Vartivarian SE, Abi-Said D, et al. Fluconazole versus amphotericin B in the treatment of hematogenous candidiasis: a matched cohort study. Am J Med 1996;101: ) Betts R, Glasmacher A, Maertens J, et al. Efficacy of caspofungin against invasive Candida or invasive Aspergillus infections in neutropenic patients. Cancer 2006;106: ) Chen SC, Sorrell TC. Antifungal agents. Med J Aust 2007;187(7): ) Queiroz-Telles F, Berezin E, Leverger G, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for pediatric patients with invasive candidiasis: substudy of a randomized double-blind trial. Pediatr Infect Dis J 2008;27(9): ) Maertens JA, Madero L, Reilly AF, et al. A Randomized, Double-Blind, Multicenter Study of Caspofungin Versus Liposomal Amphotericin B for Empiric Antifungal Therapy in Pediatric Patients With Persistent Fever and Neutropenia. Pediatr Infect Dis J 2010;29(5): C A P I T O L O 2 S 2 5

11 23) Moen MD, Lyseng-Williamson KA, Scott LJ. Liposomal amphotericin B: a review of its use as empirical therapy in febrile neutropenia and in the treatment of invasive fungal infections. Drugs 2009;69(3): ) Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009;48(5): ) Cutler RE, Blair AD, Kelly MR. Flucytosine kinetics in subjects with normal and impaired renal function. Clin Pharmacol Ther 1978;24(3): ) Vermes A, Guchelaar HJ, Dankert J. Flucytosine: a review of its pharmacology, clinical indications, pharmacokinetics, toxicity and drug interactions. J Antimicrob Chemother 2000;46(2): ) Stevens DA, Stevens JA. Cross-resistance phenotypes of fluconazole-resistant Candida species: results with 655 clinical isolates with different methods. Diagnostic Microbiol Infect Dis 1996;26: ) Bennett JE, Izumikawa K, Marr KA. Mechanism of increased fluconazole resistance in Candida glabrata during prophylaxis. Antimicrob Agents Chemother 2004;48: ) Sanguinetti M, Posteraro B, Fiori B, et.al Ranno S, Torelli R, Fadda G. Mechanisms of azole resistance in clinical isolates of Candida glabrata collected during a hospital survey of antifungal resistance. Antimicrob Agents Chemother 2005;49: ) Panackal AA, Gribskov JL, Staab JF, et.al Kirby KA, Rinaldi M, Marr KA. Clinical significance of azole antifungal drug cross-resistance in Candida glabrata. J Clin Microbiol 2006;44(5): ) Pfaller MA, Diekema DJ, Sheehan DJ. Interpretive breakpoints for fluconazole and Candida revisited: a blueprint for the future of antifungal susceptibility testing. Clin Microbiol Rev 2006;19: ) Espinel-Ingroff A, Barchiesi F, Cuenca-Estrella M, et al. International and multicenter comparison of EUCAST and CLSI M27-A2 broth microdilution methods for testing susceptibilities of Candida spp. To fluconazole, itraconazole, posaconazole, and voriconazole. J Clin Microbiol 2005;43: ) Guida G, de Aloysio D. L impiego del fluconazolo nella terapia delle vulvo-vaginiti da Candida: up-to-date. Riv T Ost Gin 2008;17: ) Arndt CA, Walsh TJ, McCully CL, et al. Fluconazole penetration into cerebrospinal fluid: implications for treating fungal infections of the central nervous system. J Infect Dis 1988;157: ) Sobel JD, Kapernick PS, Zervos M, et al. Treatment of complicated Candida vaginitis: comparison of single and sequential doses of fluconazole. Am J Obstet Gynecol 2001;185: ) Goldman M, Cloud GA, Wade KD, et al. A randomized study of the use of fluconazole in continuous versus episodic therapy in patients with advanced HIV infection and a history of oropharyngeal candidiasis: AIDS Clinical Trials Group Study 323/Mycoses Study Group Study 40. Clin Infect Dis 2005;41: ) Rex JH, Bennett JE, Sugar AM, et al. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia. Candidemia Study Group and the National Institute. N Engl J Med 1994; 331: ) Rex JH, Pappas PG, Karchmer AW, et al. A randomized and blinded multicenter trial of high-dose fluconazole plus placebo versus fluconazole plus amphotericin B as therapy for candidemia and its consequences in nonneutropenic subjects. Clin Infect Dis 2003;36: ) Kullberg BJ, Sobel JD, Ruhnke M, et al. Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in nonneutropenic patients: a randomised non-inferiority trial. Lancet 2005; 366: ) Reboli AC, Rotstein C, Pappas PG, et al. Anidulafungin versus fluconazole for invasive candidiasis. N Engl J Med 2007;356: ) Boogaerts M, Winston DJ, Bow EJ, et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous amphotericin B deoxycholate as empirical antifungal therapy for persistent fever in neutropenic patients with cancer who are receiving broad-spectrum antibacterial therapy. Ann Intern Med 2001;135: ) Winston DJ, Hathorn JW, Schuster MG, et.al Schiller GJ, Territo MC. A multicenter, randomized trial of fluconazole versus amphotericin B for empiric antifungal therapy of febrile neutropenic patients with cancer. Am J Med 2000;108: ) Malik IA, Moid I, Aziz Z, et.al Khan S, Suleman M. A randomised comparison of fluconazole with amphotericin B as empiric antifungal agents in cancer patients with prolonged fever and neutropenia. Am J Med 1998;6: ) Walsh TJ, Pappas P, Winston DJ, et al. Voriconazole compared with liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with neutropenia and persistent fever. N Engl J Med 2002;346: ) Eichel M, Just-Nubling G, Helm EB, et.al StilleW. Itraconazole suspension in the treatment of HIV-infected patients with fluconazole-resistant oropharyngeal candidiasis and esophagitis. Mycoses 1996; 39(Suppl 1): ) Lange D, Pavao JH, Wu J, et.al Klausner M. Effect of a cola beverage on the bioavailability of itraconazole in the presence of H2 blockers. J Clin Pharmacol 1997; 37: ) Van Peer A, Woestenborghs R, Heykants J, et.al Gasparini R, Gauwenbergh G. The effects of food and dose on the oral systemic availability of itraconazole in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 1989;36: ) Poirier JM, Cheymol G. Optimisation of itraconazole therapy using target drug concentrations. Clin Pharmacokinet 1998;35(6): ) Leveque D, Nivoix Y, Jehl F, et.al Herbrecht R. Clinical pharmacokinetics of voriconazole. Int J Antimicrob Agents 2006;27: ) Ally R, Schürmann D, Kreisel W, et al. A randomized, double-blind, double-dummy, multicenter trial of voriconazole and fluconazole in the treatment of esophageal candidiasis in immunocompromised patients. Clin Infect Dis 2001;33(9): ) Courtney R, Pai S, Laughlin M, et.al Lim J, Batra V. Pharmacokinetics, safety, and tolerability of oral posaconazole administered in single and multiple doses in healthy adults. Antimicrob Agents Chemother 2003;47: ) Cornely OA, Maertens J, Winston DJ et al. Posaconazole vs. fluconazole or itraconazole prophylaxis in patients with neutropenia. N Engl J Med 2007;356: ) Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole DH et al. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graftversus-host disease. N Engl J Med 2007;356: ) Bormann AM, Morrison VA. Review of the pharmacology and clinical studies of micafungin. Drug Des Devel Ther 2009;3: ) Glockner A, Steinbach A, Vehreschild JJ, et.al and Cornely OA. Treatment of invasive candidiasis with echinocandins. Mycoses 2008;52: ) Zambias RA, Hammond ML, Heck JV, et.al Preparation and structure-activity relationships of simplified analogues of the antifungal agent cilofungin: a total synthesis approach. J Med Chem 1992;35: ) Espinel-Ingroff A. In vitro antifungal activities of anidulafungin and micafungin, licensed agents and the investigational triazole posaconazole as determined by NCCLS methods for 12,052 fungal isolates: review of the literature. Rev Iberoam Micol 2003;20: S 2 6 C A P I T O L O 2

12 58) Morrison VA. Echinocandin antifungals: review and update. Expert Rev Anti Infect Ther 2006;4: ) Mora-Duarte J, Betts R, Rotstein C et al. Comparison of caspofungin and amphotericin B for invasive candidiasis. N Engl J Med 2002;347: ) Zaas AK, Dodds Ashley ES, Alexander BD et al. Caspofungin for invasive candidiasis at a tertiary care medical center. Am J Med 2006;119:993.e ) Walsh TJ, Teppler H, Gerald R et al. Caspofungin versus liposomal amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. N Engl J Med 2004;351: ) Villanueva A, Arathoon EG, Gotuzzo E, et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus amphotericin for the treatment of candidal esophagitis. Clin Infect Dis. 2001;33: ) Villanueva A, Gotuzzo E, Arathoon EG, et al. A randomized double-blind study of caspofungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Am J Med 2002;113: ) EMEA, Relazione Pubblica di Valutazione Europea (EPAR) ECALTA. Luglio Disponibile online da: europa.eu/docs/en_gb/document_library/epar_-_summary_ for_the_public/human/000788/wc pdf [Ultimo accesso: 2 Agosto 2010]. 65) Krause DS, Simjee AE, van Rensburg C, et.al Viljoen J, Walsh TJ, Goldstein BP, et al. A randomized, double-blind trial of anidulafungin versus fluconazole for the treatment of esophageal candidiasis. Clin Infect Dis 2004;39: ) EMEA. Mycamine. Summary for the public. Novembre Disponibile online da: docs/en_gb/document_library/epar_-_summary_for_the_ public/human/000734/wc pdf. [Ultimo accesso: 2 Agosto 2010]. 67) Slavin MA, Szer J, Grigg AP, et.al Roberts AW, Seymour JF, Sasadeusz J, Thursky K, Chen SC, Morrissey CO, Heath CH, Sorrell T. Guidelines for the use of antifungal agents in the treatment of invasive Candida and mould infections. Intern Med J 2004;34(4): ) Canadian Task Force on the Periodic Health Examination. The periodic health examination. Can Med Assoc J 1979;121: ) Blyth CC, Hale K, Palasanthiran P, et.al O Brien T, Bennett MH. Antifungal therapy in infants and children with proven, probable or suspected invasive fungal infections. Cochrane Database Syst Rev 2010;2:CD ) Groll AH, Kurz M, Schneider W, et al. Five-year-survey of invasive aspergillosis in a paediatric cancer centre. Epidemiology, management and long-term survival. Mycoses 1999;42(7-8): ) Rosen GP, Nielsen K, Glenn S, et.al Abelson J, Deville J, Moore TB. Invasive fungal infections in pediatric oncology patients: 11-year experience at a single institution. J Ped Hematol/Oncol 2005;27(3): ) Dvorak CC, Steinbach WJ, Brown JM, et.al Agarwal R. Risks and outcomes of invasive fungal infections in pediatric patients undergoing allogeneic hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplantation 2005;36(7): ) Steinbach WJ. Pediatric aspergillosis: disease and treatment differences in children. Pediatric Infect Dis J 2005;24(4): ) Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clinical Infectious Diseases 2001;32(3): ) Gallis HA, Drew RH, Pickard WW. Amphotericin B: 30 years of clinical experience. Reviews Infect Dis1990;12(2): ) Kawaguchi C, Arai I, Yasuhara H, et.al Sano R, Nishikubo T, Takahashi Y. Efficacy of micafungin in treating four premature infants with candidiasis. Candida Pediatr Int 2009;51(2): ) Kuse ER, Chetchotisakd P, da Cunha CA, et.al Ruhnke M, Barrios C, Raghunadharao D, et al. Micafungin versus liposomal amphotericin B for candidaemia and invasive candidosis: a phase III randomised double-blind trial. Lancet 2007;369: ) Viscoli C. Antifungal prophylaxis and pre-emptive therapy. Drugs 2009;69(Suppl 1): ) van Burik JA, Ratanatharathorn V, Stepan DE, et al. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect Dis 2004;39(10): C A P I T O L O 2 S 2 7