Il cuore..una questione di genere Sala della Protomoteca Roma, 6 Marzo 2014

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1 Il cuore..una questione di genere Sala della Protomoteca Roma, 6 Marzo 2014 A.M. Giammarioli Reparto di Medicina di Genere Dipartimento del Farmaco Istituto Superiore di Sanità

2 Nascita della Medicina di Genere All inizio degli anni 90, medici e ricercatori osservano che lo stato di salute o malattia può essere influenzato non solo da aspetti sanitari legati al sesso ma anche da ruoli socio-economici e culturali 1990 Studio condotto da ricercatori del National Institute of Health (NIH) evidenzia che la maggioranza delle sperimentazioni cliniche sono condotte prevalentemente sui individui di sesso maschile 1991 La cardiologa americana Bernardine Healy denuncia sul prestigioso New England Journal of Medicine il comportamento discriminante dei cardiologi nei confronti delle donne

3 Fino al 1990 La medicina si costruisce sulla nozione che il corpo maschile sia il riferimento. Uniche differenze riconosciute riguardano l apparato riproduttivo/ginecologico Sindrome del bikini

4 Medicina di Genere Uomini e donne pur essendo soggetti alle medesime patologie presentano significative differenze riguardo: Insorgenza Progressione Risposta ai trattamenti Prognosi di molte malattie

5 La Medicina di genere indaga tutti gli aspetti della salute umana focalizzando la propria attenzione sulle disparità di genere Sesso Differenze biologiche che sono universali e immutabili Genere Caratteristiche sociali e culturali (che possono condizionare le differenze biologiche)

6 Fattori GENERE Comportamenti culturali Ruoli sociali Fattori Economici Ruoli Familiari Esperienza Biologiche Genetiche Ormonali Fisiologiche Massa corporea Organi SESSO

7 Paradosso Donna Le donne presentano una longevità maggiore rispetto agli uomini Le donne riportano e soffrono di un numero maggiore di patologie, di disabilità e di giorni di ospedalizzazione Gli uomini in età avanzata appaiono più robusti e forti, ma muoiono di più e prima Le donne vivono più a lungo e peggio

8 Gli Uomini e le Donne presentano significative differenze riguardo Incidenza Progressione Risposta alla terapia Esito Malattie Cardiovascolari Tumorali Polmonari Neurodegenerative Infettive Immunitarie

9 Condizioni di salute Differenze di genere incidenza decorso sintomatologia esempio Si, Si Si, Malattie Cardiovascolari ritardate nella donna puo essere diversa Infarto Malattie Neurodegenerative Malattie autoimmuni Malattie infettive Si, piu frequente nella donna Si, piu frequenti nella donna Si, specie in alcune infezioni virali No No Alzheimer No No Lupus Si No Shock settico Si, Linfoma non-hodgkin, Tumori Si Aggessività localizzazione risposta alla terapia No Melanoma, Tumori tiroide, polmone, colon-retto, epatici Malattie respiratorie incerto No No BPCO, Asma Malattie Metaboliche Si, piu frequenti nella donna Diabete Aterosclerosi No No No Si, No No Invecchiamento donne piu longeve

10 Il tumore è una malattia multifattoriale che si sviluppa per accumulo di danni esogeni (esposizione a sostanze cancerogene, radiazioni, organismi infettivi e stili di vita come fumo, dieta.) endogeni (mutazioni ereditarie, ormoni, alterazioni del sistema immunitario). In questo contesto non è facile distinguere tra differenze biologiche (sesso) e socio-culturali (genere).

11 UOMINI Incidenza(%) 5,3 Milioni di Casi UOMINI Mortalità (%) 4,7 Milioni di Morti DONNE Incidenza(%) 4,7 Milioni di Casi DONNE Mortalità(%) 2,7 Milioni di Morti Prostata Mammella Polmone Colon/Retto Stomaco Fegato Cervice Uterina Esofago Vescica Linfoma non- Hodgkin Leucemia Cavità Orale Pancreas Rene Ovaio Melanoma

12 Malattie Respiratorie A livello mondiale, le malattie respiratorie si collocano al secondo posto tra le principali cause di morbosità e mortalità dopo le malattie cardiovascolari In Italia, rappresentano la terza causa di mortalità dopo le malattie cardiocircolatorie ed i tumori

13 L'interazione tra sesso ed età nella prevalenza della asma Da: Carey MA et al., 2008

14 (-) (-) Sviluppo sviluppo (+) (+) (?) (?) Fibrosi fibrosi (-) (-) (+/-) (+/-) Asma asma (+/-) (-/+) (?) (?) Tumore Tumore (?) (?) Effetti indotti dagli ormoni sessuali sui polmoni. (+) indica un effetto positivo,(-) indica un effetto negativo, (+/-) indica un effetto controverso, (?) indica un effetto non conosciuto

15 Livelli ormonali durante il ciclo mestruale Ruolo degli ormoni femminili Stimolano la produzione di molecole attive nella risposta immune (ad es. citochine infiammatorie) Stimolano il sistema immunitario

16 Le Malattie Autoimmuni sono più frequenti nelle donne % femmine maschi

17 Differenza di genere nelle malattie neurodegenerative Malattie neurodegenerative Differenze Uomini vs Donne Note Parkinson Alzheimer 2 volte più frequente negli uomini Circa 2 volte più frequente nelle donne Dovuta a fattori: Genetici (mutazione di alcuni geni presenti sul cromosoma X); Ormonali (le donne sono protette dagli estrogeni) Ambientali (uomini sono più esposti a sostanze tossiche) Le donne sviluppano deficit nel campo del linguaggio e sono più vulnerabili alla depressione

18 Purtroppo il concetto di differenza di genere è stato fino ad oggi trascurato nella ricerca preclinica come nelle sperimentazioni che determinano le strategie terapeutiche Nelle sperimentazioni cliniche sono arruolati principalmente UOMINI

19 Perchè le donne sono state poco arruolate negli studi clinici? 1. Contenimento dei costi della ricerca

20 Fisiologia femminile è più complessa e richiederebbe test aggiuntivi nelle diverse fasi della vita di una donna Donne in età fertile Donne nelle diverse fasi del Ciclo Mestruale Donne che usano Contraccettivi Orali Donne che NON usano Contraccettivi Orali Donne in età non fertile Donne in menopausa che usano TOS Donne in menopausa che NON usano TOS Donne Anziane >65

21 Perchè le donne sono state poco arruolate negli studi clinici? Contenimento dei costi della ricerca Etici = esclusione di possibili interferenze sulla fertilità e/o gravidanza Similarità tra uomini e donne ha fatto supporre che i dati ottenuti sugli uomini potessero essere estrapolati alle donne

22 Il genere condiziona non solo l inizio e l evolversi della patologia ma anche la risposta alla terapia Quali sono le principali differenze?

23 Fattori che influenzano la risposta ai farmaci Genetici Fisiologici (età e sesso) Farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) Farmacodinamica (effetto del farmaco sull organismo) RISPOSTA Patologici (malattie epatiche, renali, cardiache) Ambientali (terapie concomitanti, dieta, fumo, alcool, inquinanti)

24 Farmacodinamica Farmacocinetica Il processo metabolico di un Farmaco nell organismo Il farmaco è assunto in diversi modi : Orale Assorbito Distribuito in tutto il corpo Metabolizzato Eliminato Inalato Effetto Farmacologico Endovena

25 Generalmente gli esseri umani presentano risposte differenti ai farmaci o agli agenti tossici in base a differenze di

26 Differenze nella dimensione, composizione del corpo e di alcuni parametri fisiologici che possono influenzare la farmacocinetica dei farmaci e degli agenti tossici Parametri Uomo Adulto Donna adulta Gravidanza Peso (kg) Altezza (cm) Acqua totale (L) Acqua intracellulare (L) Acqua extracellulare (L) Plasma totale Massa Grassa Portata media cardiaca Funzioni polmonari Gittata cardiaca normalizzata per superfice corporea PH gastrico (acidità), mobilità gastrointestinale, svuotamento gastrico Velocità di Filtrazione Glomerulare (GRF) ++ - Gandhi M et al, 2004,. Clin Pharmacokinet. 2009;48:143-57

27 La famiglia del citocromo P450 (abbreviata come CYP) rappresenta il principale meccanismo di detossificazione dell organismo per una gran numero di substrati, sia esogeni (farmaci e tossine di origine esterna) che endogeni (prodotti di scarto dell'organismo). Gli enzimi della famiglia del citocromo CYP450 sono una delle cause alla base della variabilità del rapporto dose\risposta in soggetti differenti che assumono lo stesso farmaco

28 Il metabolismo dei farmaci e degli agenti tossici è sessualmente dimorfico 60 % CYP3A4 CYP2D6 CYP3A CYP2C9 CYP1A2 CYP2E1 Franconi F et al Farmacologia di Genere Seed Ed. 2010

29 Un più lento smaltimento della molecola farmacologicamente attiva può portare ad una sua eccessiva permanenza nell organismo, quindi al manifestarsi di effetti collaterali dovuti al sovradosaggio, mentre un eccessiva attività enzimatica aumenta la velocità di smaltimento del farmaco e può portare ad una diminuzione del suo effetto o anche alla mancanza di effetti clinici. Le donne presentano maggiori effetti avversi ai farmaci

30 DONNE e preparati erboristici o integratori fitoterapici I preparati a base di erbe vengono comunemente percepiti dalla popolazione come innoqui e vengono spesso presi senza cautela ALCUNI ESEMPI prodotti erboristici (iperico = riduce effetti anticoagulanti e contraccettivi orali) alimenti funzionali (pompelmo = interferisce con anti-aritmici, statine, immunosoppressori) integratori (fibre = riducono assorbimento dei farmaci)

31 Internet e informazione sanitaria Tutti possono accedere a siti di informazione sull uso dei farmaci e prodotti correlati. Da controllare: data di aggiornamento dei messaggi, Ente preposto al controllo dell informazione, qualifiche del responsabile della pagina di informazione o del relativo messaggio, eventuale connessione ad attività commerciale. Per saperne di più a livello scientifico:

32 Fattori che influenzano la risposta ai farmaci Genetici Fisiologici (età e sesso) Farmacocinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo, eliminazione) Farmacodinamica (effetto del farmaco sull organismo) RISPOSTA Patologici (malattie epatiche, renali, cardiache) Ambientali (terapie concomitanti, dieta, fumo, alcool, inquinanti)

33 Fattori fisiologici che influenzano la risposta ai farmaci nelle donne ESTROGENI e PROGESTINICI modificano l assorbimento, il metabolismo e la distribuzione dei farmaci determinando numerose interazioni che possono avere conseguenze cliniche

34 I metodi di ricerca hanno prodotto dati cumulati per i due generi in fisiologia, fisiopatologia e farmacologia, carenti soprattutto per le funzioni femminili. Ma entrambi i generi sono soggetti al bias di genere Non solo donna! Per alcune patologie anche i dati sulla salute maschile sono persi, ne sono esempi: il carcinoma della mammella maschile (1% del totale CM) osteoporosi depressione emicrania La medicina di genere è volta ad indagare le differenze in generale senza focalizzarsi in maniera esclusiva su un solo genere

35 I vantaggi della Medicina di Genere Un approccio di genere alla medicina consente di: ridurre il livello di errore nella pratica medica; promuovere l appropriatezza terapeutica; migliorare e personalizzare le terapie; generare risparmi per il Servizio Sanitario

36 Il Progetto di Ricerca Strategico Salute della Donna (e un esempio speciale di diseguaglianza di genere) Progetto Strategico finanziato dal Ministero della Salute coordinato da Stefano Vella, Dipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità ( )

37 Regioni coinvolte Di cosa si è occupato.. Patogenesi e terapia di patologie con differenze di genere Appropriatezza delle cure Malattie iatrogene (malattie provocate da effetti collaterali dei farmaci) Aspetti socio-economici Prevenzione Linee Guida

38 La filosofia del progetto Studiare la salute della donna vuol dire proteggere la salute di tutta la popolazione Il Progetto risponde alla necessità di una salute disegnata sulle persone Siamo tutti uguali (per quanto riguarda i diritti) e tutti diversi (per quanto riguarda i bisogni)

39 Per questo motivo è indispensabile identificare. bioindicatori genere associati che in tempo reale possano essere predittivi sia della progressione di patologie che della risposta ad un trattamento farmacologico

40 Donna, Uomo e sicurezza Valutare rischi diversi ed un parametro unico, o, alternativamente, Valutare per uno stesso rischio parametri diversi?? Sviluppare una sicurezza di genere (diversita di rischio uomo/donna al di la della sindrome del bikini ) Giammarioli AM, Siracusano A, Sorrentino E, Bettoni M, Malorni W. Integrating gender medicine into the workplace health and safety policy in the scientific research institutions: a mandatory task. Ann Ist Super Sanita. 2012;48(3):311-8.

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42 Servizio Prevenzione e Protezione ISS LA RILEVANZA DELL OTTICA DI GENERE -1 Sistema sesso-genere Identificazione dei pericoli: differenze sociali culturali Valutazione dell esposizione: differenze biologiche e morfologiche Approccio semi-qualitativo, approccio quantitativo