INCIDENZA DI LLA E LMA PER CLASSI DI ETA'

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1 INCIDENZA DI LLA E LMA PER CLASSI DI ETA' 20 < LMA LLA

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3 LEUCEMIE ACUTE Inibitori di farnesil trasferasi Imatinib Inibitori di FLT3 Mutazioni che aumentano la sopravvivenza RAS C-kit FLT3.itd Chemioterapia intensiva Mutazioni che frenano la differenziazione PML- RARα AML1-ETO CBFb- SMMHC TEL-AML1 ATRA, arsenico, inibitori HDAC Inibitori HDAC Imatinib BCR-ABL Fusioni MLL, trisomie, delezioni Non terapie molecolari

4 9 9q+ 22 Ph 22q- Traslocazione BCR ABL BCR -ABL ABL- BCR

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6 Le proteine di fusione MLL (mixed lineage leukemia) sono più di 40 e possono causare leucemia con meccanismo diversi. Quando il fattore di trascrizione MLL funziona fisiologicamente, senza partners fusi, si lega e controlla i geni Hox, che a loro volta regolano crescita e differenziazione. GENI DI FUSIONE MLL.

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9 A B MYH11 MYH11 CBFβ inv(16)(p13;q22) e CBFβ M4Eo

10 CBF (PEBP2β) AML1 TA sito legante il CBF geni bersaglio Normale GM-CSF Mieloperossidasi Elastasi dei neutrofili T-cell receptor MYH11 t(8;21) inv16 TA ETO AML1 AML1 Proteine AML1 mutanti Blocco della trascrizione Proteine CBFβ mutanti Trascrizione alterata

11 CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE ACUTE Leucemie acute linfatiche Leucemia linfatica acuta pre-b precoce Leucemia linfatica acuta pre-b Leucemia linfatica acuta B Leucemia linfatica acuta T Leucemie acute mieloidi Leucemia acuta mieloide con minima differenziazione (M0) Leucemia mieloide acuta senza maturazione (M1) Leucemia mieloide acuta con maturazione (M2) Leucemia mieloide acuta promielocitica (M3) Leucemia mieloide acuta mielomonocitica (M4) Leucemia mieloide acuta monoblastica-monocitica (M5) Eritroleucemia acuta (M6) Leucemia megacarioblastica (M7)

12 Tabella 77 CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE LINFATICHE ACUTE E LORO FREQUENZA Sottotipo Frequenza adulti Frequenza bambini Pre-B precoce Pre-B Cellule B Cellule T

13 Tabella 77 CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE LINFATICHE ACUTE, FENOTIPO ED EVENTI MOLECOLARI. Sottotipo Fenotipo Eventi genetici frequenti Pre-B precoce CD19, CD20, CD24, CD10, TdT t(12;21) (25-30%); t(9;22) Pre-B CD19, CD20, CD24, CD10(+/-), TdT, cig t(1;19) Cellule B SIg, CD19, CD20, CD24 t(8;14), t(2;8), t(8;22) Cellule T CD2, CD5, CD7, ccd3, CD3, TdT t(1;14)

14 Tab. 78 CLASSIFICAZIONE DELLE LEUCEMIE MIELOIDI ACUTE CON IMMUNOFENOTIPO TIPO F.A.B M0 M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7 Immunofenotipo HLA-DR+, CD13+, CD33+, CD34+, CD7+/-, TdT+/- Simile a M0 eccetto che per CD15+/- HLA-DR+, CD13+, CD33+, più CD15 e meno CD34 rispetto a M1 HLA DR-, CD33+, CD15+ HLA-DR+, CD15+, CD14+/-, CD33 > CD13, CD34+/-, CD4 debole HLA-DR+, CD15+, CD14+/-, CD33 > CD13, CD34+/-, CD4 debole HLA-DR-, CD13+/-, CD33+/-, CD34+, CD45 debole HLA-DR+/-, CD33+/-, CD34+, CD41+, CD61+ Blasti > 90%Talora marcatori linfoidi Blasti >90% COMMENTI Blasti <90% Isolatamente CD19 in forme con maturazione Le forme mature esprimono la glicoforina Frequenti su base displastica Fenotipo critico per adesione di piastrine ai blasti

15 CORRELAZIONI CLINICO-CITOGENETICHE NELLE L.M.A. ANOMALIA t(8 ;21)(q22 ;q22) AML-1/ETO, 10-12% CITOLOGIA L.M.A. M2 CD19+, talvolta TdT+ t(15;17)(q22;q12), PML-RAR alfa, 10-12% Inv (16)(p12;q22) t(6 ;9)(p23 ;q34), DEK-CAN, 1-2% t(1 ;7)(p11 ;p11) <1% t(9;2219)(q34;q11), C-ABL/BCL T(1 ;3)(p36 ;q21) e inv(3)(q21;q26), <1% T(8;16)(p11;p13), <1% 8+, 5-6% L.M.A. M3 L.M.A. M4 eosinofila L.M.A. M2, L.M.A. 4 con displasia. Eosinofila L.M.A., M.D.S. L.M.A. M0, L.M.A. M1, Ibrida L.L.A. L.M.A. e M.D.S. con dismegacariopoiesi L.M.A. M5 con eritrofagocitosi L.M.A., M.D.S., M. mieloproliferative

16 CORRELAZIONI CLINICO-CITOGENETICHE NELLE L.L.A. ANOMALIA t(9;22)(q34,q11) c-abl-bcr 15-25% t(4;11)(q21;q23) MLL/ALL, 10% del (6q), 8% t(8;14)(q24;q32), c-myc-igh, 6-7% t(1;19)(q23;p13) PBX-E2A, 5% t(11;14)(q13;q11), RCK locus, 1-2% t(12;21)(p13;q22) TEL-AML1 CITOLOGIA L.L.A,B immatura, spesso ibrida L.L.A. spesso bifenotipica (linfoide e monocitaria) L.L.A., linfomi L.L.A., Burkitt L.L.A. L1, pre-b L.L.A. L2, T LLA Pre-B precoce

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26 MIELODISPLASIE NUOVI CASI/ /ANNO DUESSELDORF (D) JOENIKOEPPING (S) EAST DORSET (GB) PERIODO DI STUDIO CLASSI DI ETA <49 0,2 0,7 0, , ,9 1, <80 22,8 15 >80 GLOBALE 4,1 13,5 12,6

27 CARATTERISTICHE BIOLOGICHE ED EVOLUTIVE DELLE MIELODISPLASIE Mutazione della cellula staminale o Da radiazioni o Da virus o Da agenti chimici Aberrazioni rispetto allo sviluppo normale o Morfologiche o Funzionali o Citopenie o Citogenetiche Evoluzione o Morte per sepsi o emorragia o Emocromatosi o Leucemia acuta

28 SINTOMI INIZIALI DI MIELODISPLASIA ANEMIA INFEZIONI FEBBRE EMORRAGIA EPATOMEGALIA SPLENOMEGALIA LINFOMI

29 DISFUNZIONI CELLULARI NELLE MIELODISPLASIE EMAZIE Morfologia Inclusioni Funzioni Difetti enzimatici (PK) Variazione degli antigeni di superficie (A,B,H,I) Alterazioni simil-pnh Aumento HbF NEUTROFILI Morfologia Ipogranulazioni, Pelger Funzione Difetti enzimatici (MPO, LAP) PIASTRINE Morfologia Ipogranulate, anomalie di volume Funzione Anomalie dell adesione e aggregazione

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35 Tab. 65 SISTEMA INTERNAZIONALE DI SCORE PROGNOSTICO PER LE SINDROMI MIELODISPLASTICHE (IPSS) Variabile prognostica Valore di score per sopravvivenza ed evoluzione leucemica 0 0,5 1,0 1,5 2,0 Blasti midollari < Cariotipo* Buono Intermedio Cattivo Citopenia** Categoria di rischio Basso 0 Intermedio 1 0,5-1 Intermedio 2 1,5-2,0 Elevato >2,5 Score combinato Buono = normale, del(5q), del(20q), -Y; cattivo = complesso ( 3 anomalie) o anomalie del cromosoma 7; intermedio = altre anomalie. ** Neutrofili < l3, emoglobina <10 gr/dl, piastrine < l3.

36 Recettore tirosinchinasico TEL/PDGFR (C.M.M.L.) β BCR-ABL (L.M.C.) NF-1 (L.M.C. giov.) Ras-GAP p p Ras-GDP Ras-GTP Proliferazione GRB-2 Mediatori dell'attivazione dipendenti SOS da recettori Mutazione Ras (AML, MDS)

37 Idrossimetilbilano Porfobilinigeno Uroporfirinogeno III Fe+++ CITOPLASMA Coproporfirinogeno III Complesso 1 II Q III C IV e- e- 2H+ + 1/2 O2 Ferro chelatasi ac. 5- aminolevulinico H2O Fe++ glicina protoporfirinogeno III protoporfirina IX HEME succinil CoA MITOCONDRIO

38 Tabella 67 - CARATTERISTICHE BIOLOGICHE ED EVOLUTIVE DELLE MIELODISPLASIE Da radiazioni Da virus Da agenti chimici Aberrazioni rispetto allo sviluppo normale Morfologiche Funzionali Citopenie Citogenetiche Evoluzione Morte per sepsi o emorragia Emocromatosi Leucemia acuta

39 Casualità, ereditarietà, mutazioni di geni master (AML1, NF1), anomalie del DNA repair, anomalie del metabolismo di carcinogeni, instabilità genica Delezioni di: Traslocazioni di: Mutazioni di: -7/7q-, -5/5q-, -3/3p-/3q-, 12p-, +8, -17/17p-, -18, +9, +11, +21, 13q- t(11q23), t(8;21), t(1;21) t(3;21) Ras, p53, FNS, FLT3, p15 INK4a Possibile evoluzione leucemica

40 Tab. 72 -MUTAZIONI CITOGENETICHE IMPORTANTI IN MDS Ras (CMML) Neurofibromina (aumenta di 500 volte il rischio di MDS) p53 t(15;17), t(7;17), -17 p15 e p16 Rb: l inattivazione è rara. t(5;12)(q31;p13) : CMML con eosinofilia t(3;21)(q26;q22) : dopo chemioterapia FMS: mutato nel 10% di CMML 5q-: RA in donne anziane. Deleto anche EGR1 Monosomia 7 20q- 17p-

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42 Tabella 74 CLASSIFICAZIONE DELLE MDS RISPETTO ALLA PROGNOSI E ALLA SOPRAVVIVENZA SECONDOo FAB, WHO, E IPSS. Caratteristiche dei pazienti Classificazione Sangue periferico Midollo FAB WHO Score IPSS Anemia, blasti pochi o assenti, corpi di Auer assenti Sola displasia eritroide, blasti <5%; sideroblasti <15%; non corpi di Auer Anemia refrattaria a basso grado Anemia refrattaria 0 Anemia, non blasti, non corpi di Auer Come sopra ma 15% di sideroblasti ad anello RARS RARS Citopenia di 2-3 filiere, blasti non rari, non corpi di Auer, <1.000 monociti l3 Displasia in 10% delle cellule e in 2 filiere o similealla RA RA RCMD Citopenia in 2-3 filiere, blasti non rari, non corpi di Auer, < monicti l3 Come nella RMCD eccetto che per 15% sideroblasti ad anello RA RCMD e sideroblasti ad anello Citopenia, <5% di blasti, non corpi di Auer, < monociti l3 Displasia mono- o plurilineare, 5-9% di blasti, non corpi di Auer RAEB RA con eccesso di blasti 1 0,5 Citopenia, 5-19% di blasti, corpi di Auer, ± monociti l3 Displasia mono o multilineare, 10-19% di blasti, ± corpi di Auer RAEB RA con eccesso di blasti 2 Citopenia di 2-3 filiere, non rari blasti, non corpi di Auer, <1.000 monociti l3 Displasia unilneare, <5% di blasti, non corpi di Auer - Mielodisplasia non classificabile Anemia, piastrine normali o alte, <5% di blasti Megacariociti displastici normali o alti, <5% di blasti, non corpi di Auer - Mielodisplasia con del(5q) Citopenia con <10 gr Hb/dl., neutrofili <1.500 l3, piastrine < l3 2.0 Citopenia, <5% di blasti Displasia mono- o multilineare, <10% blasti 1

43 LA CONTA DEI LEUCOCITI PERIFERICI NELLE LEUCEME Leucemie acute Leucemie croniche Numero dei leucociti Bassa, normale, alta Alta Formula leucocitaria Se elevata predominano i blasti. Se normae o bassa, i blasti possono essere pochi. Prevalgono le cellule mature e con maturità intermedia. Blasti sotto il 10%

44 CLASSIFICAZIONE WHO DELLE NEOPLASIE LINFOIDI NEOPLASIE B Neoplasie a precursori B Leucemie-linfomi a precursori B (leucemia linfoblastica)

45 CLASSIFICAZIONE WHO DELLE NEOPLASIE LINFOIDI NEOPLASIE B Neoplasie a cellule B mature L.L.C.-B / Linfoma B a piccole cellule Leucemia prolinfocitica B Linfoma linfoplasmacitico Linfoma B splenico della zona marginale (+/- linfociti villosi) Tricoleucemia Mieloma Linfoma B della zona marginale extranodale di tipo MALT Linfoma B della zona marginale nodale (+ / - cellule monocitoidi) Linfoma follicolare Linfoma mantellare Linfoma B diffuso a grandi cellule Linfoma a grandi cellule B mediastinico Linfoma primitivo delle cavità Linfoma di Burkitt / leucemia a cellule Burkitt

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47 LINEE GUIDA PER LA L.L.C. DIAGNOSI Linfociti (10 9 ) Cellule atipiche (%, es. prolinfociti) Durata della linfocitosi Linfociti midollari NCI >5; almeno un marcatore B (CD19, CD20, CD23) + CD5 <55 Richiesta 30 IWCLL 10 + fenotipo B o coinvolgimento midollare, < 10 + entrambi i precedenti Non stabilito Non stabilito 30 Stadiazione Rai modificata, correla con Binet IWCLL

48 MLUS Popolazione normale, <40 anni, con CD19+, CD20+, CD5+, CD79b± =3% >60 anni: 6%

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51 B - L.L.C. - LOCALIZZAZIONI ALLA DIAGNOSI 96 LINFONODI WALDEYER MILZA EXTRAL. MIDOLLO SANGUE FEGATO GASTROINT. S.N.C. PLEURA PELLE

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53 FMC /- sig CD79a CD CD CD CD CD CD5 Follicolare S.V.L. M.C.L. L.L.C.-B Antigene

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56 Stimolo antigenico L.L.C. con Ig non mutate BCR Evento oncogeno Evento oncogeno Stimolo (auto)antigeni co Cellula B nativa Stimolo antigenico Evento oncogeno Espansione clonale Anergia Eventi oncogeni BCR Evento oncogeno Stimolo (auto)antigeni co Cellula B nativa L.L.C. con Ig mutate Ipermutazione somatica, riedizione

57 Assenza di mutazioni nei geni della regione variabile Mutazioni somatiche nei geni delle regioni variabili L.L.A. zona del mantello centro germinativo H.D. classico progenitori B selezione cellula B nativa cellula B CD5+ proliferazione mutazione somatica switching di classe ricombinazione dei geni per la regione variabile cellule B del centro germinativo "paralizzate" cellule B del centro germinativo plasmacellula mieloma multiplo H.D. con predominanza linfocitaria linfoma follicolare, linf. linfoplasmacitico, L.L.C. B L.L.C. B linfomi della zona mantellare cellula B memoria? linfoma di Burkitt, diffuso a grandi cellule, monocitoide B, MALT, L.L.C.-B, H.C.L., leucemia prolinfocitica

58 INCIDENZA DEI PRINCIPALI REPERTI CITOGENETICI Riscontro Delezione 17p Delezione 11p Trisomia12 Normale Delezione 13q Varie Oncogene interessato p53 ATM Rb Frequenza (%)

59 La delezione 11q identifica pazienti con elevato rischio di persistenza della delezione dopo terapia ad alte dosi e trapianto autologo

60 Mutazioni o delezione del gene p53 predicono scarsa risposta al trattamento con alchilanti o analoghi purinici

61 L.L.C. - SOPRAVVIVENZA IN CASI SENZA O CON ALTERAZIONI CITOGENETICHE Normali Singola Doppia Tre o più

62 Antigene IgH IgL CD79 a-b ZAP70 Trasmissione del segnale SYK Trascrizione genica

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65 COMPLICANZE DELLA L.L.C. IMMUNI CONDIZIONI FREQUENZA % TEST DI COOMBS + ANEMIA EMOLITICA PIASTRINOPENIA NEUTROPENIA PURE RED-CELL APLASIA IPOGAMMAGLOBULINEMIA ,5 0,

66 COMPLICANZE DELLA L.L.C. INFETTIVE AGENTI PIU' FREQUENTI SONO: Streptococcus pneumoniae, Staphilococcus, Haemophilus Influenzae, Candida, Aspergillus, Varicella-zoster AGENTI PIU' RARI SONO: Legionella, Pneumocystis, Listeria, Toxoplasma, Cytomegalovirus

67 COMPLICANZE DELLA L.L.C. TRASFORMAZIONE DELLA MALATTIA CONDIZIONE LEUCEMIA PROLINFOCITICA SINDROME DI RICHTER LEUCEMIA LINFOBLASTICA MIELOMA MULTIPLO SECONDA NEOPLASIA FREQUENZA (%) <1 <1 5-15

68 SISTEMA STADIATIVO SECONDO BINET Obbiettività fisica Valori ematologici Sopravvivenza Stadio A < 3 stazioni linfonodali colpite Hb >10 gr/dl; piastrine > > 10 anni Stadio B > 3 stazioni linfonodali colpite Hb > 10 gr/dl; piastrine < Circa 7 anni Stadio C Ogni numero di stazioni colpite Hb < 10 gr/dl; piastrine < Circa 2 anni

69 % mesi SOPRAVVIVENZA L.L.C. - B CD38+ E CD38- CD38- CD38+

70 SOPRAVVIVENZA STIMATA IN STADIO A (p<0,001) % mesi Mutati Non mutati

71 CRITERI VALIDI PER INIZIARE LA CHEMIOTERAPIA NELLA L.L.C.-B Citopenie non autoimmuni Linfadenopatia o epatosplenomegalia sintomatiche Sintomo di malattia B Linfocitosi > /λ 3 Anemia o piastrinopenia autoimmune non controllabili da glucocorticoidi

72 ALGORITMO TERAPEUTICO NELLA L.L.C. <60 ANNI ALTE DOSI E B.M.T. INDICAZIONI ALLA TERAPIA CHLORAMBUCIL +/- STEROIDI >60 ANNI PROGRESSIONE >12 MESI <12 MESI CHLORAMBUCIL RESISTENZA AL CHLORAMBUCIL FLUDARABINA, O CHOP O CAP