Le proteine che legano ossigeno: 2) emoglobina. identità di sequenza: 18%

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Regina Costantino
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1 Le proteine che legano ossigeno: 2) emoglobina identità di sequenza: 18%

2 Il legame dell ossigeno all emoglobina

4 Fisiologicamente (2%) o per effetto di sostanze ossidanti, lo ione Fe2+ si trasforma in ione Fe3+ e l'emoglobina si trasforma in metaemoglobina (MetHb), incapace di legare l'ossigeno. L Hb ha una affinità 200 volte superiore per CO che per l O 2. La carbossiemoglobina (HbCO) è incapace di legare ossigeno. L istidina distale His E7 (His64) interagisce con un legame debole con il ferro del gruppo eme e riduce l'affinità dell'eme per il CO

6 Il trasporto dell ossigeno è regolato dal 2,3 bifosfoglicerato (BPG)

8 Il BPG diminuisce l affinità della Hb per l O 2 e quindi favorisce la forma deossi- Nei capillari, il BPG favorisce il rilascio di O 2

10 > [BPG] eritrociti > Rilascio di 0 2 nei capillari

15 Forme fisiologiche: * Hb di Portland, ζ2γ2, forma embrionale. * Hb Gower, embrionarie: ζ2ε2 e α2ε2. * HbF, α2γ2, forma fetale. * HbA, α2β2, è l'hb fisiologica dell'adulto. * HbA2, α2δ2, (2%) nell'adulto α = alfa Β = beta γ = gamma Δ = delta ε = epsilon ζ = zeta

17 L emoglobina fetale ha una bassa affinità per il BPG

18 Emoglobinopatie

19 Emoglobine patologiche: * Hb di Bart, γ4 forma presente nell'alfa talassemia. * HbH, β4, delezione di tutti i quattro geni emoglobinici alfa. * HbS, α2β2 mutazione Glu6Val (anemia falciforme). * HbC, α2β2, mutazione Glu6Lys. * HbE: mutazione Glu26Lys. * Hb Lepore (crossover ineguale) fusione dei geni b e d α2(δβ)2. * Hb Philly, Tyr35Phe in b. * Hb Genova, mutazione Leu28Pro in b. * Hb Köln, mutazione Val98Met in b. * Hb Yakima, mutazione Asp99His in b. * Hb Kansas, mutazione Asn102Thr in b.

20 Emoglobina S e anemia falciforme Mutazione puntiforme (GAG -> GUG) mutazione Glu6Val nella catena b). La sostituzione di un amminoacido idrofilo con uno idrofobico abbassa la solubilità della proteina in configurazione deossi- (la valina interagisce con un sito idrofobico posto tra le eliche E-F di una catena beta di un'altra molecola di HB).

22 Emoglobina S e anemia falciforme

25 Anche l Hb C causa anemia falciforme

29 Malaria ed anemia falciforme

30 La vita media degli eritrociti falciformi è di giorni, contro i 4 mesi delle emazie normali. Negli eterozigoti, la vita più breve dell'eritrocita renda più difficile il completamento del ciclo riproduttivo del plasmodio della malaria.

32 La talassemia Rappresenta la più comune malattia monogenica diffusa nel mondo Portatori sani

33 La talassemia è una malattia degenerativa che comporta un difetto di trasporto dell'ossigeno nel sangue. È molto diffusa in zone mediterranee come l'italia e l'africa. In Sardegna c'è un tasso di talassemia pari al 30 %.

34 Diffusione e frequenza della talassemia in Italia 2.4% 7.5% 12% Portatori Sani Malati % 2% 0.8% 5% 8% 13% 7% 5.9% 3% 9%

35 Quali sono le conseguenze della Talassemia? Inadeguata produzione delle catene b globiniche ipocromia e microcitosi Accumulo non bilanciato di altre catene globiniche precipitati negli eritroblasti eritropoiesi inefficace ridotto numero di eritrociti maturi distruzione periferica con anemia emolitica

36 Complicanze nella talassemia major Epatiche : epatiti acute e croniche. Emocromatosi Cardiache: Pericarditi, Miocardioptie, Insufficienza Cardiaca Endocrine: Ipogonadismo, Diabete mellito, Osteoporosi, Ipotiroidismo, Ipoparatiroidismo.

38 Talassemie b

39 Talassemie a

40 Talassemie a

Metaemoglobinemia Fe 2+ Fe 3+ Nitrati ROS Carenza di NADH-citocromo b5 ossidasi Carenza di NADPH-metaemoglobina reduttasi Carenza di enzimi che producono NADH o NADPH Cianosi color cioccolata (il

41 Metaemoglobinemia Fe 2+ Fe 3+ Nitrati ROS Carenza di NADH-citocromo b5 ossidasi Carenza di NADPH-metaemoglobina reduttasi Carenza di enzimi che producono NADH o NADPH Cianosi color cioccolata (il sangue arterioso è bruno) Lieve : shortness of breath, cyanosis, mental status changes (~50%), headache, fatigue, exercise intolerance, dizziness and loss of consciousness Severa : (methemoglobin >50%) dysrhythmias, seizures, coma and death (>70%)

42 PERCHE' SOSTITUIRE IL SANGUE? Il sangue (o la sospensione di globuli rossi umani) è il miglior liquido da trasfondere al paziente che ha sofferto una grave emorragia; però : a) può trasportare malattie infettive (AIDS, epatite, etc.) e non può essere sterilizzato; b) richiede la tipizzazione immunologica rispetto ai gruppi AB0 e Rh; c) non può essere conservato a lungo, specie in condizioni non ottimali; d) non è sempre disponibile in quantità adeguata.

43 Emoglobine artificiali: un tipico obiettivo delle biotecnologie SOSTITUTI ARTIFICIALI DEL SANGUE I sostituti artificiali del sangue sono soluzioni che hanno le seguenti caratteristiche: a) rimangono a lungo (> 24h) nel letto circolatorio e contribuiscono ad espandere il volume del liquido circolante; b) trasportano ossigeno. Sono stati sviluppati è il trattamento dell'anemia postemorragica acuta; non sono indicati per il trattamento di anemie croniche, emofilia, leucemie, etc.

44 LE EMOGLOBINE MODIFICATE Non è possibile utilizzare soluzioni di emoglobina per infusione endovenosa perché: 1) è rapidamente filtrata dal rene (l'emivita nel circolo è di ~ 30 min.) 2) i contaminanti dell'emoglobina filtrati dal rene causano necrosi tubulare acuta 3) l'infusione induce varie risposte tossiche (febbre, rush) 4) l'affinità per l'ossigeno è troppo alta (non c è 2,3 BPG) 5) la proteina induce una risposta ipertensiva dovuta a vasocostrizione periferica del microcircolo.

45 L'emoglobina da utilizzare per scopi trasfusionali viene modificata chimicamente (a partire da emoglobina umana preparata da sangue scaduto oppure da emoglobina bovina), oppure viene modificata geneticamente mediante mutagenesi sito-specifica e biosintetizzata in batteri....(segue)

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