Talassemie ed Emoglobinopatie

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Lamberto Lombardo
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1 Talassemie ed Emoglobinopatie Corso di formazione professionale per Medici e Pediatri di famiglia Dott. Antonio Amato Centro Studi Microcitemie di Roma Fiumicino, 28 Settembre 2013

6 Ferrara, estate 1947: screening per la talassemia

10 GENETICA DELLA MICROCITEMIA TRASMISSIONE EREDITARIA DELLA MICROCITEMIA

11 EMOGLOBINOPATIE Difetti emoglobinici di sintesi > Talassemie di struttura > Varianti emoglobiniche di struttura e di sintesi > Varianti Hb talassemiche

12 I DIFETTI DEI GENI GLOBINICI CHE DANNO ORIGINE A MICROCITEMIA SONO SEMPRE CAUSA DI UNA RIDOTTA O ASSENTE ESPRESSIONE FUNZIONALE DEL GENE E QUINDI DI UNA RIDOTTA O ASSENTE SINTESI DELLA RELATIVA CATENA GLOBINICA. QUESTA È LA CARATTERISTICA COSTANTE E ASSOLUTAMENTE SPECIFICA DI TUTTE LE TALASSEMIE MANCA O È APPENA RICONOSCIBILE SOLO NELLE TALASSEMIE SILENTI

13 MORBO DI COOLEY (o anemia mediterranea o talassemia maior) ITTERO EMOLITICO CON RESISTENZA GLOBULARE AUMENTATA (o malattia di Rietti-Greppi-Micheli o talassemia intermedia) MICROCITEMIA di Silvestroni e Bianco (o talassemia minima o trait talassemico)

14 DIFETTI DEI GENI GLOBINICI CHE CAUSANO MICROCITEMIA DELEZIONI MUTAZIONI PUNTIFORMI IN UN ESONE O INTRONE (SOSTITUZIONE DI UNA BASE AZOTATA CON UN ALTRA), CHE ALTERANO QUANTITATIVAMENTE LA SINTESI GLOBINICA

15 LE MUTAZIONI PUNTIFORMI DEL GENE GLOBINICO ALTERANO: la trascrizione del DNA la maturazione dell RNA la traduzione dell mrna la stabilità della catena globinica

16 MICROCITEMIE DA MUTAZIONI PUNTIFORMI DEL GENE Difetti di trascrizione + tal lievi o silenti Difetti di splicing + tal gravi o tal Difetti di traduzione tal -101 C T -87 C T -86 C A IVS I-110 G A IVS II-745 C G IVSI-1 G A IVS II-1 G A Cod. 27 G T Cod. 39 C T Frameshift 6 (-A)

17 QUADRI CLINICI DELLE TALASSEMIE PORTATORI ETEROZIGOTI Sono di regola soggetti sani che hanno però quasi sempre un colorito pallido e spesso astenia

18 FENOTIPO EMATOLOGICO, EMOGLOBINICO, GLOBINOSINTETICO DI PORTATORI ETEROZIGOTI DI TAL

19 PREPARATI DI SANGUE PERIFERICO DI PORTATORI ETEROZIGOTI DI TAL microcitemia marcata microcitemia silente

20 FENOTIPO EMATOLOGICO, EMOGLOBINICO, GLOBINOSINTETICO DI PORTATORI ETEROZIGOTI DI TAL

21 Struttura quaternaria: 4 catene globiniche uguali 2 a 2 EMOGLOBINA globina > 141 aa β globina > 146 aa globina > 146 aa globina > 146 aa Hb Nell adulto Nel neonato A: 2 2 > 96% <15% A 2 : 2 2 <3.2% <0.5% F: 2 2 <1% 65-85%

22 FISIOPATOLOGIA DELLA TALASSEMIA MAIOR

23 catene in modesta quantità catene in normale quantità catene in scarsissima quantità o assenti distruzione eritroblastica endomidollare eccesso di catene libere midollo osseo sangue circolante; emazie con Hb F e con Hb A 2 eritropoiesi inefficace breve sopravvivenza e sequestro splenico iperplasia, iperattività midollare anemia trasfusioni di sangue splenomegalia alterazioni scheletriche iperassorbimento Fe intestinale emocromatosi complicanze d organo

24 ESAME EMOCROMOCITOMETRICO DI MALATO DI MORBO DI COOLEY NON TRASFUSO

25 SANGUE PERIFERICO DI MALATO DI TAL MAIOR

26 QUADRO EMOGLOBINICO NELLA TAL MAIOR

27 MALATI DI TAL MAIOR NON CURATI GRAVI ALTERAZIONI CRANIO-FACCIALI ENORME SPLENOMEGALIA

28 DECORSO DELLA TAL MAIOR OGGI COMPLICANZE ENDOCRINOPATIA (ipogonadismo, diabete, ipotiroidismo) CARDIOPATIA (da anemia, ipersiderosi, pregresse miocarditi da virus cardiotropi) OSTEOPOROSI EPATOPATIA (da ipersiderosi e da virus epatotropi) DANNI OSSIDATIVI della membrana eritrocitaria ed iperemolisi IPERASSORBIMENTO di Fe intestinale

29 IPERSIDEROSI VISCERALE NELLA TAL MAIOR MIOCARDIO FEGATO Altissima emosiderosi e fatti degenerativi delle cellule miocardiche Massiccia ipersiderosi e quadro complessivo di cirrosi

30 SOPRAVVIVENZA ATTUALE Fino al 4 decennio ed oltre. Condizioni di vita quasi normali. Non rara la procreazione. Cardiopatia 70% Epatopatia <10% CAUSE DI MORTE

31 TALASSEMIA INTERMEDIA E UNA MALATTIA CHE HA UN QUADRO CLINICO ASSAI SIMILE A QUELLO DELLA TAL MAIOR, MA MOLTO MENO GRAVE. IL MALATO NON E TRASFUSIONE-DIPENDENTE, HA UNA QUALITA DISCRETA E UNA NORMALE DURATA DI VITA IN BASE AL GENOTIPO SI DISTINGUONO: TAL INTERMEDIA TAL INTERMEDIA

32 GLI STUDI SUL DNA DEI GENI GLOBINICI HANNO DUNQUE RISOLTO LE DIFFICOLTA DEGLI ANNI 50 RIGUARDO ALLA CONDIZIONE GENETICA PROPRIA DELLA TAL INT. HANNO DIMOSTRATO CHE ANCHE IN QUESTA AFFEZIONE SONO PRESENTI DUE DIFETTI TALASSEMICI, MA CHE UNO DI ESSI E COSTANTEMENTE UN DIFETTO LIEVE O SILENTE

33 ALTRI FATTORI MODULATORI DELLA GRAVITA DEL QUADRO CLINICO NELLE TALASSEMIE DIFETTI TALASSEMICI DIFETTI DEI GENI CHE CAUSANO L ESPRESSIONE DI QUESTI GENI ANCHE NELLA VITA POST-FETALE. LA PRESENZA DI QUESTI DIFETTI ACCANTO AL GENOTIPO DI UNA TAL MAIOR FA SI CHE IL QUADRO CLINICO SIA SOLTANTO QUELLO DI UNA TALASSEMIA INTERMEDIA

34 MORFOLOGIA DELLE EMAZIE CIRCOLANTI NELLE TALASSEMIE INTERMEDIE

35 QUADRO EMOGLOBINICO NELLE TALASSEMIE INTERMEDIE

36 SVILUPPO FISICO E QUALITA DI VITA DISCRETI ANEMIA FIN DALL INFANZIA LIEVI ALTERAZIONI SCHELETRICHE RITARDATO SVILUPPO PUBERALE CARDIOPATIA LIEVE QUADRO CLINICO DELLE TALASSEMIE INTERMEDIE EVIDENTI EPATO-SPLENOMEGALIA COLELITIASI MASSE ERITROPOIETICHE EXTRAMIDOLLARI MANIFESTAZIONI TROMBO-EMBOLICHE ULCERAZIONI CRONICHE MALLEOLARI IPERBILIRUBINEMIA (da forte distruzione in circolo di emazie gravemente alterate e conseguente progressivo aumento della splenomegalia) SIDEROSI DA IPERASSORBIMENTO DI Fe INTESTINALE (lieve nelle a tal int) AGGRAVAMENTO DEL QUADRO CLINICO CON L ETA

37 ULCERE MALLEOLARI BILATERALI IN MALATO DI TAL INT

38 EMOGLOBINOPATIE Difetti emoglobinici di sintesi > Talassemie di struttura > Varianti emoglobiniche di struttura e di sintesi > Varianti Hb talassemiche

39 Giovanni Ivaldi Ospedali Galliera, Genova

40 In natura sono teoricamente presenti circa varianti Hb. Ad oggi ne sono state identificate e caratterizzate oltre 1.500: Varianti : 721 Varianti : 832 Varianti : 128 Varianti : 107 Dati aggiornati a Settembre 2013

41 VARIANTI IDENTIFICATE PRESSO IL CENTRO Hb Roma Hb L Aquila Hb Siirt STUDI MICROCITEMIE ROMA 115 (G17) ala val (lievemente instabile) 106 (G8) leu val (lievemente instabile) 27 (B9) ala gly (silente) Hb Filottrano 120 (-A) ( talassemia intermedia dominante)

42 PRINCIPALI CONSEGUENZE DELLA MUTAZIONE DI UN SINGOLO NUCLEOTIDE CON RELATIVA SOSTITUZIONE DI UN AMINOACIDO IN UNA CATENA GLOBINICA COSTITUENTE L Hb Differente carica elettrica totale Diversa affinità per l ossigeno Instabilità

43 Giovanni Ivaldi Ospedali Galliera, Genova

46 Giovanni Ivaldi Ospedali Galliera, Genova

47 Giovanni Ivaldi Ospedali Galliera, Genova

48 Hb S Eterozigote (Beta 6 (A3) Glu Val) Origini: Nicaragua Sesso: F Età: 34 anni Dati Ematologici: RBC / l Hb 13.1 g/dl MCV 89 fl R.G.O.: 99% Morfologia eritrocitaria: Anisocitosi + Sideremia: 81 /dl Fenomeno falciforme: presente Dati emoglobinici: Elettroforesi alcalina: Hb A 2 1,8% Hb F 3,0% Hb lenta 40,0% Hb D Hb S Normale HPLC (HA8160): Hb A 2 4,3% Hb S/C Window 39,5% Hb F 0,3%

49 da Robert P Hebbel Pathobiology of SCD in R Hoffman: Hematology (fourth Edition)

50 MANIFESTAZIONI CLINICHE Le crisi della malattia falcemica vaso-occlusive (periostio-osso, intestino, polmone, SNC-retina) emolitiche aplastiche sequestro splenico (o epato-splenico)

51 RAPPRESENTAZIONE SCHEMATICA DELLA FISIOPATOLOGIA E DELLE MANIFESTAZIONI CLINICHE da Gino Schilirò Clinica e terapia della malattia microdrepanocitica. SEE - Firenze

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