L uso degli antibatterici nella. San Marcello Pistoiese 1 Dicembre 2012 Corrado Catalani U.O. Mal. Infettive ASL 3 Pistoia
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1 L uso degli antibatterici nella Medicina Generale San Marcello Pistoiese 1 Dicembre 2012 Corrado Catalani U.O. Mal. Infettive ASL 3 Pistoia
2 Generalità - Farmacocinetica Regola generale Il farmaco deve raggiungere concentrazioni efficaci nella sede di infezione senza provocare effetti tossici. I fattori da tenere presente sono:
3 Generalità - Farmacocinetica A) Assorbimento E per lo più un fenomeno diffusione passiva ovvero di passaggio attraverso membrane biologiche Fondamentale nella somministrazione os: 1)Acido-resistenza: resistenza al ph gastrico 2)Liposolubilità: nelle membrane 60 molecole lipidiche/1 molecola proteica 3)Basso livello di complessamento con le proteine
4 Generalità - Farmacocinetica B) Trasporto Nel torrente circolatorio il f. viene trasportato in parte come quota libera (soluto), in parte come quota legata (alle sieroproteine: max all albumina) che in seguito viene in parte solubilizzata. La ripartizione non è necessariamente dose-dipendente (nelle cefalosporine l aumento della dose diminuisce la quota libera!) Solo la prima, potendo diffondere nei tessuti e nel liquido interstiziale, è attiva.
5 Generalità - Farmacocinetica C) Distribuzione La diffusione tissutale dipende da vari fattori: 1)L irrorazione: è differente nei diversi tessuti ed è minore in aree necrotiche o purulente 2)La ripartizione tissutale lipidi/acqua 3)Proporzione di quota libera del f. 4)P.M. del f.: la distribuzione è migliore in quelli a basso p.m. 5)Ionizzazione del f. 6)Concentrazione plasmatica del f./concentrazione tissutale del f.: più alto il valore numerico migliore la distribuzione
6 Generalità - Farmacocinetica D) Metabolizzazione E un processo di biotrasformazione che può comportare una perdita di attività antibatterica e che non rappresenta una tappa obbligatoria (es. molecole lipofile come gli aminoglicosidi). Inoltre, sul piano temporale può manifestarsi già durante l assorbimento. La sua sede elettiva (ma non esclusiva) è l epatocita.
7 Generalità - Farmacocinetica E) Eliminazione Può avvenire per varie vie anche se le principali sono: 1)Renale: a volte per un processo di filtrazione glomerulare e successivo riassorbimento tubulare a volte per sola filtrazione glomerulare (es. Aminoglicosidi, Ceftriaxone, Ceftazidime) 2)Epato-biliare: riguarda soprattutto ff. di elevato p.m. e liposolubili
8 Generalità - Farmacodinamica La farmacodinamica studia i rapporti fra la farmacocinetica e l attività dei farmaci, nello specifico degli antibatterici. In sintesi alcuni elementi di riferimento:
9 Generalità - Farmacodinamica A) Biodisponibilità: è la frazione della dose somministrata per os o i.m. che arriva al torrente ematico per effetto dell assorbimento. Non si pone per la somministrazione e.v. (100%). B) Picco ematico: è la concentrazione ematica massima (Cmax) raggiunta dal farmaco dopo dose singola o ripetuta. Dipende in larga parte dalla biodisponibilità
10 Generalità - Farmacodinamica C) Tempo di picco: tempo che intercorre fra la somministrazione ed il raggiungimento del picco. Identificato anche come Tmax (nessuna attinenza con lo scooter della Yamaha!!!), dipende in larga parte dalla biodisponibilità. D) Area Sotto Curva di Concentrazione (Area Under Concentration Curve = AUC): rappresenta la concentrazione del farmaco in funzione del tempo. Dipende dalle caratteristiche del f. che ne condizionano la capacità di penetrazione nelle membrane e di concentrazione nei tessuti.
11 Generalità - Farmacodinamica E) Emivita plasmatica (T ½): tempo massimo di riduzione del picco di un valore pari al 50%. L emivita condiziona il n. di somministrazioni necessarie per raggiungere le concentrazioni utili del f. nel sito di infezione. F) Concentrazione minima inibente (MIC): concentrazione minima necessaria perché la molecola funzioni su di un certo agente infettante: E valutata in vitro
12 Battericida vs Batteriostatico In funzione di quello che si è detto, è un concetto largamente abbandonato (anche se ampiamente impiegato nel parlare comune ) perché è noto che l azione del farmaco dipende dai tempi di esposizione del batterio e dalle concentrazioni raggiunte dallo stesso nel sito di infezione. Pertanto si distinguono: a)battericidi rapidi o concentrazione-dipendenti (es. aminoglicosidi, chinoloni, glicolipopeptidi) b)battericidi lenti o tempo-dipendenti (es. beta-lattamine) Quindi, nel caso dei lenti, se si aumenta la concentrazione aumentando la dose, non aumenta l effetto e viceversa.
13 Generalità - Farmacodinamica
14 Meccanismo di azione
15 La resistenza
16 La resistenza
17 La resistenza A parte i dettagli relativi ai meccanismi di farmacoresistenza è importante tenere presente due elementi: 1) E uno dei fenomeni in assoluto più preoccupanti (multiresistenze, germi difficili al momento quasi esclusivamente in ambito ospedaliero ) 2) E fortemente legato alla pressione selettiva esercitata dai ff. che è funzione del loro volume complessivo d uso e dell appropriatezza d impiego (scelta del f., dosaggio, durata )
18 La resistenza E nella Medicina Generale? Antimicrobial Resistance: A Plan of Action for Community Practice THOMAS M. HOOTON, M.D., University of Washington School of Medicine, Seattle, Washington STUART B. LEVY, M.D., Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts Am Fam Physician Mar 15;63(6): Related Editorial See patient information handout on antibiotic resistance, written by the authors of this article. Antibiotic resistance was once confined primarily to hospitals but is becoming increasingly prevalent in family practice settings, making daily therapeutic decisions more challenging. Recent reports of pediatric deaths and illnesses in communities in the United States have raised concerns about the implications and future of antibiotic resistance. Because 20 percent to 50 percent of antibiotic prescriptions in community settings are believed to be unnecessary, primary care physicians must adjust their prescribing behaviors to ensure that the crisis does not worsen. Clinicians should not accommodate patient demands for unnecessary antibiotics and should take steps to educate patients about the prudent use of these drugs. Prescriptions for targetedspectrum antibiotics, when appropriate, can help preserve the normal susceptible flora. Antimicrobials intended for the treatment of bacterial infections should not be used to manage viral illnesses. Local resistance trends may be used to guide prescribing decisions. Un occhiata a MEDLINE conferma che si stanno moltiplicando le pubblicazioni di studi anche di discreta complessità in Medicina Generale
19 Beta-lattamine A)Penicilline: a)naturali - Pen.G Pronta - Pen.G Ritardo: - Procaina - Benzatina - Fenossimetilpenicillina. (Pen. V) b)semisintetiche: - AcidoR : -Fenossialchipenicillina *, - Beta-lattamasiR: - Gruppo Meticillina - Isoxazolili (Oxacillina, Cloxacillina, Dicloxacillina,Flucoxacillina) c)ad ampio spettro: - Aminopenicilline (Ampicillina, Amoxicillina, Bacampicillina) - Carbossipenicilline (Carbenicillina, Ticarcillina) - Ureidopenicilline (Azlocillina, Mezlocillina, Piperacillina +/- Tazobactam) - Sulfossipenicilline * - Amidinopenicilline (Mecillina solo GRAM (* )) * non in commercio in Italia
20 Beta-lattamine B)Cefalosporine (solo uso parenterale): a)i^ Generazione: - Cefazolina e)v^generazione: - - Ceftobiprole (*) - Cefalotina - Ceftarolina (*) b)ii^generazione: - Cefamandolo - Cefonicid - Cefuroxime CEFAMICINE: - Cefoxitina - Cefotetan c)iii^generazione: - Cefotaxime - Ceftizoxime - Ceftriaxone - Cefoperazone - Ceftazidime - Cefodizime - Moxalactam (*) d)iv^generazione: - Cefepime
21 Beta-lattamine C)Non-Penicilline-Non-Cefalosporine: a)penemici: - Faropenem b)carbapenemici: - Imipenem (Cilastatina) - Meropenem - Ertapenem - Doripenem c)inibitori suicidi delle beta-lattamasi: - Sulbactam - Tazobactam - Ac. Clavulanico d)monobattamici: - Aztreonam
22 Beta-lattamine Generalità - Struttura: anello beta-lattamico - Spettro d azione: GRAM +/- aerobi ed anaerobi - Azione antibatterica: battericidi tempo-dipendenti - Mecc. d azione: inibizione della sintesi del peptidoglicano nella parete cellulare batterica - Cinetica: penetrano bene molti tessuti e liquidi biologici ma non nelle cell. eucariotiche (-> inattivi verso i patogeni intracellulari) - Possono dare allergie crociate
23 Assorbimento: scarso per os Beta-lattamine AMPICILLINA Legame proteico: basso (ca. 20%) Distribuzione: buona nei tessuti e nei liquidi biologici (si concentra 30 volte nella bile) e discreta nel SNC Eliminazione: prevalentemente renale Spettro d azione elettivo: Strept. Agalactiae (Gr. B), Enterococcus (max E. faecalis), Listeria Monocytogenes Molti GRAM sono costantemente resistenti Indicazioni: epiglottite, meningite (da L. monocytogenes) endocartite (da E. faecalis)
24 Beta-lattamine AMOXICILLINA In tutto analogo all Ampicillina ma l ottimo assorbimento os anche a stomaco pieno ne fa un ottimo farmaco per il trattamento delle infezioni delle alte e basse vie respiratorie acquisite in comunità in soggetti senza fattori di rischio aggiuntivi Posologia: 500 mg 1 g x 3/die os
25 Assorbimento:ottimo anche i.m. Beta-lattamine CEFTRIAXONE Legame proteico: molto elevato (ca. 90%) Emivita plasmatica: molto lunga (> 70 h) Distribuzione: buona nei tessuti e nei liquidi biologici, discreta nel SNC Eliminazione: renale (60%), biliare (40%) Spettro d azione: in tutto simile al Cefotaxime ovvero ottimo sui GRAM + ed anche su molti GRAM - Indicazioni:molteplici ma prevalente nelle meningiti batteriche Posologia: 1 6 g/ die e.v. in monosomministrazione 2 g x 2/die e.v. nelle meningiti
26 Beta-lattamine CEFEPIME Il Cefepime rappresenta la cefalosporina con il migliore spettro d azione nei confronti dei GRAM difficili, in particolare verso Ps. aeruginosa M. Bassetti Chemioterapici antinfettivi (2010)
27 Macrolidi Generalità - Struttura: anello lattonico - Spettro d azione: GRAM + (max Streptococchi spp.) allargato a Mycoplasma, Chlamydia,Legionella - Azione antibatterica: prevalentemente batteriostatico (verso alcuni GRAM + anche battericida) - Mecc. d azione: inibizione della sintesi proteica - Cinetica: penetrano bene osso, polmone, prostata ed a livello endocellulare max nei macrofagi; metabolismo epatico (50%) ed eliminazione prevalentemente biliare
28 Macrolidi A) Short acting Eritromicina: preparata in varie forma saline (stearato, estolato ecc.) per migliorarne la cinetica, impiegata come alternativa alla Penicillina soprattutto nella patologia delle alte vie respiratorie con posologia di mg x 4/die os
29 Macrolidi B) Long acting a)claritromicina: derivata dall Eritromicina ma 100 volte più potente, dotata di spettro d azione simile (ma includente anche i Mycobatteri tb e non-tb ed Helicobacter), ha un assorbimento os molto migliore ed un emivita plasmatica più lunga (5 7 h). Impiegato nelle infezioni delle alte e basse vie respiratorie con posologia di 500 mg x 1-2/die os
30 Macrolidi b)azitromicina: caratteristiche distintive lo spettro d azione nettamente orientato verso i GRAM (H. influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae) tanto da essere nettamente inferiore ad Eritromicina verso i GRAM + e l emivita molto lunga. Impiegato nelle basse vie respiratorie con posologia di 500 mg/die os
31 CHINOLONI Generalità - Struttura: anello 4-ossichinolinico o naftiridinico; per aggiunta di uno o più atomi di Fluoro sull anello si sono ottenute le modifiche più importanti che hanno migliorato cinetica, spettro d azione, attività antibatterica (fino a 100 volte) - Spettro d azione:dalla I^ Generazione (capostipite l Ac. Nalidixico) alla IV^ si è ottenuta un estensione direzionata dai GRAM ai GRAM +; quelli della III^ Generazione sono attivi sugli intracellulari (Mycoplasma, Chlamydia, Ureaplasma)
32 CHINOLONI - Mecc. d azione: blocco della replicazione del DNA batterico e della sua configurazione spaziale per blocco della Topoisomerasi II (DNA-Girasi) e/o IV (quest ultima è peculiarità dei Chinoloni di IV Generazione e ne spiega la selettività verso i GRAM +) - Cinetica: penetrano bene in quasi tutti i tessuti ed organi ed alcuni a livello endocellulare (macrofagi e neutrofili); metabolizzati prevalentemente a livello epatico - Precauzioni: generalmente ben tollerati; è da evitare l uso in pz. di età < 15 a.
33 CHINOLONI I^ Generazione: Ac. Nalidixico Ac. Ossolinico App. urinario, selettivi su GRAM II^ Generazione: Ac. Pipemidico Cinoxacina App. urinario, spettro più ampio III^ Generazione:a) Enoxacina Levofloxacina Norfloxacina Ofloxacina Short-acting, sistemici, spettro ampio b) Ciprofloxacina Short-acting,sistemici, spettro molto ampio c) Lomefloxacina Pefloxacina Long-acting,sistemici, spettro ampio IV^ Generazione: Gatifloxacina Gemifloxacina Moxifloxacina Sistemici, spettro selettivo
34 CHINOLONI LEVOFLOXACINA CIPROFLOXACINA - Assorbimento os: Ottimo -> picchi Ottimo -> picchi analoghi ad e.v. analoghi ad e.v. - Emivita: 7 h 6 ½ h - Distribuzione: Osso, prostata, app. Osso, prostata, app. respiratorio, bile, respiratorio, bile (max), intracell. ecc. intracell. ecc. - Eliminazione: Renale (aggiustare Biliare + renale nell insuff. renale) (aggiustare se Clearance < 20 ml/min.) (*) (*) dimezzare lasciando lo stesso intervallo di tempo
35 - Spettro d azione: GRAM + CHINOLONI LEVOFLOXACINA CIPROFLOXACINA Staph. Met. Sensibili + + Streptococcus + +/- Enterococcus faecalis + +/- Listeria +/- + GRAM Enterobacteriaceae +/- + Acinetobacter +/- + H. Influenzae + +/- Ps. Aeruginosa +/- + Legionella + +/- MYCOBACTERIA Myc. Tbc + +/- Myc. Leprae + +/- ANAEROBI Posologia: 500 mg x 1-2/die os-ev mg x 2/ die os 400 mg x 2-3/die ev
36 CHINOLONI MOXIFLOXACINA Assorbimento:ottimo per os (89%) e non influenzato dal cibo Legame proteico: elevato (ca. 50%) Emivita plasmatica: lunga (12 h) Distribuzione: buona in molti tessuti e soprattutto nelle mucose respiratorie, nel fluido che ricopre gli alveoli e nei macrofagi alveolari Eliminazione:epatica Spettro d azione: Str. Pneumoniae, H. influenzae, Morax. Catarrhalis,Ch. Pneumoniae, Mic. Pneumoniae, Myc. tbc (è il migliore dei Chinoloni),Myc. leprae Indicazioni: patologie respiratorie di origine comunitaria Posologia: 400 mg/die os/e.v
37 DIAMINOPIRIDINA+SULFONAMIDE TRIMETOPRIM-SULFAMETOSSAZOLO (TMP + SMX) Assorbimento: rapido per os Legame proteico: elevato (65%) Emivita plasmatica: lunga (10-11 h) Distribuzione: buona in molti tessuti incluso il SNC Eliminazione: in larga parte renale ed in minor misura epatica Mecc. d azione: blocco della sintesi dei folati tramite il blocco sequenziale di due enzimi: Diidrofolatosintetasi-reduttasi Spettro d azione: veramente molto ampio comprende GRAM +, GRAM ed alcuni protozoi (Pneumocistis, Isospora) Indicazioni: infezioni genito-urinarie, infezioni respiratorie, setticemie stafilococciche, infezioni del SNC, profilassi (e terapia) dello Pneumocistis jiroveci (dosaggi anche 5 volte superiori a quelli usuali = 8-10 cpr/die) Posologia:160 mg TMP mg SMX X 2/die os (in H anche ev)
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