Uso appropriato delle tecnologie genomiche sul territorio. Dott.ssa Paola Iaricci mmg

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1 Uso appropriato delle tecnologie genomiche sul territorio Dott.ssa Paola Iaricci mmg

2 test genetici /test genomici Il principale interrogativo che ciascuno dovrebbe porsi è : che cosa sono, quando farli, come gestirli

3 test genetici «l analisi di un gene, del suo prodotto o della sua funzione, oppure di DNA o dei cromosomi, finalizzata a individuare o a escludere un alterazione di solito associata a una malattia» Peter Harper

4 Le malattie genetiche si possono suddividere in monogeniche o mendeliane, dovute alla alterazione di un singolo gene, cromosomiche, causate dalla alterazione del numero o della struttura dei cromosomi, e multifattoriali, dovute alla interazione fra più geni e l'ambiente. Un ulteriore gruppo e' rappresentato dalle malattie mitocondriali.

5 test genomici Non esiste ad oggi una definizione condivisa. La genomica è lo studio di un genoma( intera sequenza di DNA contenente l informazione genetica di un gamete,di un individuo o di una specie)

6 Tipologia dei test genetici Diagnostici Di identificazione dei portatori sani Preclinici Di suscettibiità Per lo studio della variabiltà individuale Farmacogenetici Sui comportamenti e stili di vita Nutrigenetici fenotipici

7 CON L AUMENTO NEGLI ULTIMI 10 ANNI DELL OFFERTA DI TEST GENOMICI PREDITTIVI E NECESSARIA UNA ORGANIZZAZIONE ED UN GOVERNO DELLA MATERIA. QUESTO CONSENTIRA DI RENDERE PIU ACCESSIBILI LE INFORMAZIONI SUI TEST GENICI E GENOMICI AGLI UTENTI/PAZIENTI.AI CLINICI,AI RICERCATORI

8 Questo rende ancora più importante anticipare e cercare di prevenire tutti i possibili danni non solo medici ma soprattutto psicologici e sociali che potrebbero derivare da un uso distorto del test genetico.

9 test genetici in oncologia test presintomatici test predittivi 4

10 test presintomatici in grado di accertare, con alta sensibilità e specificità La presenza dell alterazione genetica responsabile della malattia sia nei malati, che nei loro familiari sani prima dell apparire di qualsiasi sintomo di malattia. Inoltre le malattie diagnosticate da questo tipo di test sono quasi sempre suscettibili di un intervento preventivo efficace.

11 test predittivi sono in grado di stabilire solamente che il portatore sano dell alterazione genetica avrà un rischio più elevato del normale di contrarre la malattia nel corso della sua vita. Ma di solito a questo tipo di test si associa una bassa sensibilità diagnostica

12 Geni di suscettibilità al cancro Identificati attraverso lo studio dei tumori ereditari Rb1 retinoblastoma NF 1 e 2 neurofibromatosi 1 e 2 APC poliposi adenomatosa famigliare TSC I e II sclerosi tuberosa tipo 1 e 2 VHL sindrome di Von Hippel-Lindau CDKN2A (p16) melanoma famigliare MEN1 neoplasie endocrine multiple 2 SDH B-C-D paragangliomi e feocromocitomi famigliari FH leiomiomatosi e tumori renali pten sindrome di Cowden SMAD4 poliposi giovanile del colon BRCA1 e 2 ca. famigliare della mammella e dell ovaio MSH2 MLH1 MSH6 PMS1 PMS2 ca. famigliare del colon Identificati attraverso lo studio dei tumori sporadici WT1 tumore di Wilms p53 multi tumor suppressor gene cade tumore gastrico diffuso MET RET KIT ca. renale papillifero, MEN2, GIST MYH poliposi recessiva del colon

13 test predittivi il Retinoblastoma Familiare (gene RB), la Poliposi Familiare del Colon (gene APC), la sindrome di von Hippel- Lindau (gene VHL) e le Neoplasie Endocrine Multiple tipo 2 (gene RET).

14 sindromi ereditarie predisponenti al cancro di cui sono stati identificati alcuni dei geni responsabili (es. Carcinoma Famigliare del Colonretto Nonassociato a Poliposi o HNPCC - geni hmsh2, hmlh1, hpms1, hpms2; Carcinoma Famigliare della mammella e ovaio - geni BRCA1, BRCA2; sindrome di Li- Fraumeni - gene TP53; Atassia-Telangiectasia - gene ATM; Xeroderma Pigmentoso - geni XP; Neurofibromatosi tipo 1 - gene NF1),

15 test predittivi Il valore informativo del test è limitato, per l ampia variabilità di alterazioni possibili o per la possibilità che la neoplasia ereditaria in questione possa essere legata ad altre mutazioni genetiche non ancora identificate.

16 L UTILITA DEI TEST PREDITTIVI E PERCIO INN QUESTO MOMENTO LIMITATA,FATTA ECCEZIONE PER QUELLI CHE RIGUARDANO ALCUNE PATOLOGIE NELLE QUALI ESISTE L EFFETTO DI UN GENE PRINCIPALE, CHE LE RENDE ASSIMILABILI ALLE MALATTIA MENDELIANE,COME IL TUMORE DELLA MAMMELLA DA MUTAZIONE DEL GENE BCRA1,BCRA2 e DELL OVAIO

17 Proto - ONCOGENI GENI ONCO - SOPPRESSORI PROLIFERAZIONE CELLULARE DIFFERENZIAMENTO SORVEGLIANZA dell INTEGRITA del GENOMA APOPTOSI GENI del RIPARO del DNA: care takers

18 BCRA1 - BCRA2 RAPPRESENTANO I PRINCIPALI GENI RESPONSABILI DELLA MAGGIOR PARTE DEI CASI DI PREDISPOSIZIONE EREDITARIA PER TALI PATOLOGIE

19 Carcinoma famigliare della mammella e dell'ovaio La presenza di una documentata alterazione dei geni BRCA1 o BRCA2 in una paziente consente l'individuazione dei soggetti a rischio nell'ambito della famiglia..

20 BRCA1 BRCA2 10% 14% Tunori mammella Tumori ovarici

21 Chi va inviato in consulenza genetica? Qual è la modalità con cui si trasmette nelle famiglie una mutazione BRCA?

22 parenti di primo grado di una persona con mutazione nota, pazienti affetti da tumore se non è mai stato eseguito alcun approfondimento nella famiglia

23 Il test di suscettibilità genetica è molto utile anche per quelle donne che hanno già sviluppato un tumore alla mammella in quanto, se portatrici di mutazioni BRCA, sono ad alto rischio di sviluppare un nuovo tumore alla mammella o un tumore all'ovaio. Per esempio, è stato accertato che donne portatrici di mutazioni BRCA1 che hanno già avuto un tumore alla mammella, rischiano di sviluppare un nuovo tumore nel 64% dei casi. Percentuali di rischio simili sono previste per il tumore ovarico.

24 Quali sono i limiti del test genetico BRCA oggi?

25 sia tecnici (in alcune famiglie è possibile ci siano mutazioni che non sono visibili dai test attuali) che legati alla complessità genetica (altri geni possono essere coinvolti in alcune rare famiglie, alcuni ancora non noti)

26 Statistiche di rischio?

27 Quali sono i rischi di cancro associati alle mutazioni BRCA1 e BRCA2? Solo mammella e ovaio?

28 Mammella e ovaio sono gli organi in cui il rischio è alto in assoluto (40-60% nella vita).

29 Rischio di insorgenza di altri tipi di tumore Recenti studi hanno riportato che le mutazioni ereditarie dei geni BRCA1 o BRCA2 aumentano sensibilmente il rischio di tumori alla prostata nell'uomo e di tumori al colon,al pancreas,allo stomaco in entrambi i sessi. Il rischio di tumore alla prostata è stato valutato essere 3-4 volte maggiore rispetto alla popolazione generale nell'uomo portatore di mutazione BRCA, con un rischio cumulativo dell' 8%, mentre il rischio del tumore al colon è stato valutato essere 4-5 volte superiore, sia nelle donne che nell'uomo, con un rischio cumulativo del 6%.

30 Recenti studi hanno riportato che le mutazioni ereditarie BRCA1 o BRCA2 aumentano sensibilmente il rischio di tumori alla prostata e di tumori del colon in entrambi i sessi

31 human epidermal growth factor receptor I tumori della mammella sono regolarmente controllati per eventuale sovraespressione di HER2/neu. La sua sovraespressione si verifica anche in altri tumori come : ca ovarico,ca gastrico e nelle forme aggressive di ca dell utero,come il ca endometriale sieroso

32 TNBC assenza di espressione di ER,PR, HER2 è legata all analisi istopatologica Tiene conto della variabilita biologica?

33 triplo negativo Triple negative breasth cancer,tnbc, è caratterizzato dall assenza di recettori ormonali e dalla mancata espressione/amplificazione di HER2,ER,PR dal Comportamento biologico aggressivo e dalla mancanza di strategie terapeutiche mirate.

34 Le pazienti affette da TNBC hanno un rischio maggiore di : Recidiva precoce ed una prognosi sfavorevole rispetto a pazienti con altri sottotipi di ca mammario

35 una valutazione formale del rischio eredofamigliare di cancro è appropriata solo se sono disponibili interventi di prevenzione specifici in base al livello di rischio e di dimostrata utilità per il/i tumori compresi nella storia famigliare (es. tumore del colon-retto, tumore della mammella/ovaio, tumore midollare della tiroide

36 Utilita clinica Nella valutazione di un test genetico vanno prese in esame le implicazioni etiche,legali e sociali

37 Considerando l'aspetto bioetico, i risvolti psicologici del test genetico, considerando una storia familiare variabile in quanto dinamica, la valutazione formale del rischio eredo-famigliare quando è appropriata?

38 L esecuzione del test porta in sé alcuni risvolti psicologici importanti: Ansia per i propri familiari Difficolta a progettare il proprio futuro Necessita di scelte terapeutiche

39 Benefici n formulazione o conferma della diagnosi n informazioni di carattere prognostico n miglioramento dei protocolli terapeutici n prevenzione delle complicazioni n definizione e controllo del rischio riproduttivo individuale e familiare n rinuncia a indagini inutili Rischi n fisici (minimi, soprattutto per la diagnosi prenatale) n medici (particolari scelte riproduttive o terapeutiche estreme, per esempio la mastectomia nel caso di positività a BRCA1) n psicologici/emotivi (legati alle dinamiche familiari o a informazioni non previste) n altri (discriminazione, modificazione dei rapporti intrafamiliari, disistima, terapie inutili per errori diagnostici)

40 occorre quindi individuare con chiarezza il grado di approfondimento necessario a svolgere la valutazione che ci si propone di effettuare

41 La storia famigliare è un concetto dinamico poiché può variare nel tempo

42 Il massimo grado di approfondimento prevede la ricostruzione completa dell albero famigliare e la valutazione della documentazione clinica relativa ai casi di tumore riferiti.

43 la dimensione psicologica e socioculturale peculiari della malattia cancro, l'offerta, o la potenziale offerta, di test genetici (specie in ambito preventivo) suscita una vasta eco nell'opinione pubblica. Ciò pone particolari problemi, sia di validazione che di utilizzo dei test genetici

44 Determinare la validità analitica di un test genetico La validita' analitica di un test genetico e' data dalla sua specificita' e dalla sua sensibilita'.

45 La validita' analitica e' data dalla sua specificita' corrisponde alla percentuale di campioni che sono negativi al test sul totale dei campioni che effettivamente non contengono l'analita che il test vuole ricercare permette quindi di valutare i risultati "falsi positivi". sensibilita' corrisponde alla percentuale di campioni che sono positivi al test sul totale dei campioni che effettivamente contengono l'analita che il test vuole ricercare permette quindi di valutare i risultati "falsi negativi".

46 Quando si puo fare un test predittivo? Quando il rischio sia accertato Quando il paziente riceve un beneficio

47 l anamnesi famigliare riportata nella cartella clinica di un paziente affetto spesso è inadeguata per porre il sospetto di tumore ereditario.

48 Quali sono le opzioni mediche che vengono oggi discusse con le donne sane portatrici di mutazione BRCA?

49 Come possiamo seguire prospetticamente donne ad alto rischio genetico in un programma multidisciplinare?

50 sostanzialmente due scenari: sorveglianza intensa con l obiettivo di una diagnosi precoce che riduca le conseguenze più severe della malattia vs chirurgia profilattica con l obiettivo di diminuire al massimo la probabilità che si sviluppi la malattia. Per la mammella non vi sono evidenze forti per suggerire l uno o l altro. Per l ovaio invece sappiamo che la sorveglianza non serve.

51 vi sono vari modelli possibili, tutti sono incentrati sulla presenza di un centro di riferimento in cui varie figure professionali possano assicurare una presa in carico globale, attenta agli aspetti medici e non medici, con forte collegamento con la ricerca clinica.

52 Diagnostica di accompagnamento nella terapia personalizzata di tumori con farmaci a bersaglio molecolare HER2/neu iperespresso in Ca mammario: Herceptin (trastuzumab) EGFR espresso in Ca colorettale KRASneg : Erbitux (cetuximab) o in Ca polmone non a piccole cellule: TKI (gefitinib) c-kit espresso in Ca gastrointestinale stromale: Gleevec (imatinib mesilato) Hamburg MA e FS Collins The path to personalized medicine NEJM 2010

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55 Farmacogenetica limitata ad un numero definito di geni noti Farmacogenomica intero genoma

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