Endoscopia potenziata (FICE NBI). Come migliorare la diagnosi del tumore nello stomaco e duodeno

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1 Endoscopia potenziata (ICE NBI). Come migliorare la diagnosi del tumore nello stomaco e duodeno L endoscopia gioca un ruolo importante nella diagnosi precoce delle neoplasie gastrointestinali. Utilizzando la convenzionale endoscopia a luce bianca ed i coloranti risulta difficile diagnosticare con precisione le lesioni premaligne o quelle neoplastiche in fase early. L impiego dell NBI e del ICE migliora drammaticamente l identificazione di queste lesioni, soprattutto in caso di contemporaneo utilizzo della magnificazione; questo consente all operatore una accurata diagnosi (biopsie target ) con miglioramento della qualità di vita e della sopravvivenza del paziente. Endoscopy plays an important role in the early detection of gastrointestinal tract neoplasm. Using conventional white light or dye-based image enhanced endoscopy, it is difficult to assess pre-malignant and early neoplastic lesions. However, narrow band imaging (NBI) and flexible spectral imaging color enhancement (ICE) dramatically improve the detection of these lesions, particularly in combination with magnifying endoscopy. This allows the endoscopist to accomplish accurate diagnosis (better targeting of biopsy) and improves quality of life and patient survival. Parole chiave: endoscopia, diagnosi precoce, narrow band imaging, flexible spectral imaging color enhancement, lesioni gastroduodenali preneoplastiche Key words: endoscopy, early detection, narrow band imaging, flexible spectral imaging color enhancement, pre-malignant gastroduodenal lesions Alessandro Casadei Adriana Simone Elena Cavargini Emiliano De Vergori Enrico Ricci UO Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale G.B. Morgagni AUSL di orlì 131 Introduzione L endoscopia rappresenta il gold standard per la diagnosi ed il trattamento dei tumori gastrici e duodenali in fase early, grazie soprattutto allo sviluppo, nell ultimo ventennio, di numerosi presidi tecnologici che hanno consentito un miglioramento significativo della efficacia di questa metodica (1). Una strumentazione sempre più evoluta appare necessaria, tra l altro, anche in considerazione del fatto che le alterazioni iniziali della displasia possono essere non univoche e di non facile diagnosi essendo rappresentate da polipi, ulcere, cicatrici, erosioni, iperemia, pallore, spot emorragici, alterazioni del disegno vascolare, minime rilevatezze o depressioni, granulazioni o nodularità, convergenze plicali (1). La cromoscopia virtuale (Narrow Band Imaging, NBI, e lexible Spectral Imaging Color Enhancement, ICE), metodica elettronica basata sulla elaborazione delle immagini, consente di ottenere un sensibile miglioramento della accuratezza diagnostica delle lesioni superficiali attraverso l analisi contemporanea della mucosa e della trama vascolare senza l impiego di coloranti ed in real time con conseguente risparmio di tempo e materiali (1-2).

2 132 Alessandro Casadei et al > Endoscopia potenziata (ICE NBI) Diagnosi precoce delle lesioni neoplastiche del canale alimentare L identificazione delle neoplasie avanzate gastrointestinali non presenta particolari problemi per un operatore esperto; una analoga facilità di diagnosi risulta essere assai più problematica in presenza di lesioni allo stadio iniziale, a maggior ragione in caso di utilizzo di endoscopi convenzionali a luce bianca, strumenti ormai obsoleti non al passo con l evoluzione tecnologica. L endoscopia avanzata permette di evidenziare accuratamente la superficie della mucosa ed in particolare il pit-pattern che in caso di degenerazione neoplastica presenta delle modificazioni, sempre più spiccate all aumentare del grado di differenziazione, che vanno da semplici variazioni dimensionali degli elementi che appaiono più piccoli rispetto a quelli della mucosa normale, a minime irregolarità, ad una completa alterazione strutturale con scomparsa del pattern nelle forme completamente indifferenziate; parimenti anche l assetto vascolare risulta notevolmente modificato con alterazioni che variano da semplici modificazioni del calibro e della tortuosità dei vasi sino ad arrivare ad una loro completa destrutturazione (3). Al momento l associazione tra endoscopia avanzata e cromoscopia virtuale rappresenta la metodica dotata di maggiore accuratezza diagnostica nella identificazione delle lesioni neoplastiche precoci superficiali del canale alimentare (3-6). L NBI ed il ICE avvicinano sempre più l endoscopia alla microscopia consentendo di ottenere una sorta di istologia real-time ; la real-time endoscopic diagnosis, oltre che garantire una realistica predizione delle caratteristiche microscopiche tissutali, permette di identificare la sede ottimale ove indirizzare il prelievo bioptico con conseguente notevole miglioramento diagnostico soprattutto in caso di lesioni neoplastiche iniziali caratterizzate sovente da una scarsa correlazione tra quadro macroscopico ed istologico (4-6). Dal confronto tra la risoluzione dell immagine a luce bianca e quella virtuale, a parità di numero di pixel, emerge come quest ultima sia migliore in termini di qualità di definizione delle irregolarità del profilo mucoso, del pit pattern e della architettura capillare (4-6). I tumori gastrici e duodenali: inquadramento e ruolo dell istologia Le lesioni neoplastiche dello stomaco e del duodeno comprendono sinteticamente i tumori maligni, tra i quali il più importante è l adenocarcinoma, ed i tumori benigni suddivisibili in non neoplastici (ad es. iperplastici), neoplastici (ad es. adenomi) e mesenchimali (ad es. GIST) (7). I polipi iperplastici, quelli fundici e gli adenomi rappresentano globalmente oltre il 75% delle neoplasie gastriche benigne; nell ambito delle lesioni duodenali un ruolo di primo piano spetta agli ampullomi che presentano un rischio degenerativo particolarmente elevato compreso tra il 26 ed il 65%. L accertamento istologico, gold standard nella tipizzazione lesionale, appare fortemente condizionato dalla sede del prelievo bioptico che talora può risultare non ottimale dal punto di vista topografico con conseguente misdiagnosi della lesione. La sensibilità e la specificità della biopsia nel formulare una corretta diagnosi istologica in caso di lesioni polipoidi maggiori di 5 mm, utilizzando come gold standard la mucosectomia, è pari all 87.5% e 65.2% (CI 95%) con una concordanza tra biopsie e mucosectomia del 76.7% (8); il disagreement tra biopsia e mucosectomia aumenta al crescere delle dimensioni del polipo con percentuali del 21.4% e del 39.2% in caso di lesioni rispettivamente maggiori di 5 ed 8 mm (9). L impiego di metodiche che, attraverso un miglioramento della accuratezza diagnostica, consentono anche di indirizzare i prelievi bioptici verso le aree maggiormente sospette appare conseguentemente estremamente utile (10). NBI, ICE e tumori gastroduodenali Le più moderne tecniche diagnostiche, anche se con un ruolo ancora non completamente standardizzato e con aspetti tecnologici indubbiamente in fase di perfezionamento, si stanno sempre più evolvendo verso un ambito di significativo supporto dell'istologia o, addirittura, di ipotizzabile futura sostituzione della valutazione anatomopatologica, con possibilità di identificare con esattezza l istotipo delle lesioni e di tipizzare eventuali aree di degenerazione carcinomatosa; l indirizzo attuale è quello di riuscire a creare un solido connubio tra le moderne tecniche endoscopiche e la ben consolidata istologia con l intento di ottimizzare gli aspetti diagnostici e terapeutici (4-6). Tra queste tecniche la cromoscopia virtuale può giocare un ruolo importante nell inquadramento microscopico delle lesioni gastroduodenali; la maggior parte delle pubblicazioni riguarda l utilizzo dell NBI, fondamentalmente in associazione alla magnificazione, nello studio dell EGC ed al momento non esistono studi di confronto tra NBI e ICE (1-2). I 10 set predefiniti del ICE, ognuno dei quali costituito da 3 canali RGB con specifiche lunghezze d onda, possono essere modificati dall operatore, creando infinite combinazioni, con l intento di ricostruire l imma-

3 gine virtuale più accurata; anche se ulteriori conferme appaiono necessarie recenti studi hanno evidenziato le lunghezze d onda ottimali per varie lesioni gastroduodenali (1,5,11-13) (tabella 1). tab. 1: lesioni gastroduodenali e set ICE consigliato Lesione Set ICE Mucosa gastroduodenale (I scelta) 4 Mucosa gastroduodenale (II scelta) 7 o 0 EGC (I scelta) 2 l associazione e del 42.9 e 61% per l endoscopia convenzionale (P <.0001); conseguentemente l impiego dell NBI + magnificazione può da un lato evitare l effettuazione di prelievi bioptici su aree che con l endoscopia convenzionale potrebbero apparire dubbie per l operatore, con riduzione dei costi, e dall altro consentire biopsie mirate con diagnosi più accurata e fig. 1: visione endoscopica con ICE set 2 (Red 550 nm, Green 500 nm, Blue 470 nm) e magnificazione (60 X) di lesione gastrica tipo IIa-IIc EGC (II scelta) R 530 nm, G 455 nm, B nm 455 Adenoma 4 Carcinoide R 460 nm, G 520 nm, B 580 nm Nello studio dell Early Gastric Cancer (EGC) il set ICE 2, che sembra consentire i migliori risultati, presenta una accuratezza diagnostica pari al 96% per quanto riguarda le lesioni depresse di diametro compreso tra 10 e 22.5 mm (11); l associazione con la magnificazione innalza la suddetta percentuale al 100% e permette di rilevare maggiori alterazioni del pattern microvascolare negli EGC di tipo IIa con infiltrazione sottomucosa (11-12). L impiego nell EGC di una combinazione di lunghezze d onda non compresa tra le 10 codificate, costituita da R 530 nm, G 455 nm, B 455 nm, comporta, rispetto alla luce bianca, un aumento della accuratezza diagnostica nel 46% dei casi (forme differenziate 48.7%, indifferenziate 36.4%); ne consegue come il ICE consenta più facilmente la diagnosi degli EGC rispetto al semplice utilizzo della endoscopia convenzionale (1). A livello gastrico non esiste una classificazione equivalente alla Kudo s Pit Pattern Classification del colon ed alla IPCL Pattern Classification dell esofago (12). In ogni caso negli EGC l associazione NBI e magnificazione ha consentito di descrivere e standardizzare modificazioni della struttura microvascolare (V) e di superficie (S) secondo quella che è stata identificata come VS classification; in particolare per la diagnosi di EGC sono stati codificati tre criteri di minima (triade) rappresentati dalla scomparsa della struttura mucosale, dalla dilatazione microvascolare e dalla eterogeneità microvascolare (14). Analoghe alterazioni della mucosa e del microcircolo sono ben evidenti anche con l impiego del ICE come risulta dalle figure 1 e 2. L utilizzo della suddetta triade evidenzia la maggiore accuratezza dell NBI + magnificazione rispetto alla semplice luce bianca nella diagnosi dell EGC con valori di sensibilità e specificità del 92.9 e 94.7% per L immagine documenta la destrutturazione del pit pattern ghiandolare presente nella porzione depressa mentre sui bordi la struttura ghiandolare è ancora ben riconoscibile. fig. 2: l area con pattern ghiandolare destrutturato visibile nella fig. 1 viene valutata con ICE set 2 e magnificazione a maggiore ingrandimento (100 X) Permette di evidenziare il pattern vascolare con dilatazione e disordine architetturale. In questa immagine è ben visibile la triade costituita da 3 criteri suggestivi di cancro gastrico: 1) scomparsa del pit pattern della superficie mucosa; 2) dilatazione micro vascolare; 3) eterogeneità vascolare. L istologia documenta un adenocarcinoma scarsamente differenziato. 133

4 134 Alessandro Casadei et al > Endoscopia potenziata (ICE NBI) precoce e miglioramento della sopravvivenza (6). Al fine di confrontare l NBI + magnificazione con l istologia nella determinazione del grado di differenziazione dell EGC è stata recentemente proposta una classificazione delle immagini valutate endoscopicamente sulla base delle alterazioni del pattern microvascolare e della struttura ghiandolare superficiale: fine-network pattern, corkscrew pattern, intralobular loop pattern 1 ed intralobular loop pattern 2. Gli EGC differenziati presentano un fine-network pattern ed un intralobular loop pattern 1 nel 15.7% e nel 58.8% mentre quelli indifferenziati un intralobular loop pattern 2 ed un corkscrew pattern nel 100% dei casi (rispettivamente 41.2% e 58.8%); ne consegue come, pur con la necessità di ulteriori studi prospettici di conferma, la suddetta classificazione endoscopica può essere utile nel predire il sottotipo istologico della maggior parte degli EGC suggerendo tra l altro la possibilità di un eventuale trattamento endoscopico (15). L associazione NBI + magnificazione consente dunque di ottenere immagini endoscopiche che riflettono aspetti istologici ben codificati e potrebbe pertanto rappresentare in futuro un possibile esclusivo metodo di biopsia ottica senza necessità di ulteriori prelievi tissutali (16). Analogamente a quanto accade per gli EGC anche per i polipi gastroduodenali l associazione tra cromoscopia virtuale e magnificazione consente un significativo miglioramento della accuratezza diagnostica con maggiore probabilità di identificazione dell istotipo: un pattern mucoso regolare suggerisce una diagnosi di polipo iperplastico mentre in caso di pattern irregolare o destrutturato appare più verosimile l ipotesi di una lesione neoplastica (7). Il sistema ICE può essere utilizzato per identificare e tipizzare i polipi gastroduodenali e per valutare una loro eventuale completa rimozione endoscopica consentendo una migliore analisi del pit pattern e della giunzione tra la mucosa normale e quella patologica. Un confronto fra i vari preset ha evidenziato come il numero 4 costituisca il miglior canale di indagine nel 39.7% (P < 0.001) e come rientri tra i tre più efficaci nel 77% dei casi; la qualità dell immagine ottenuta con il preset 4 risulta essere superiore a quella con luce bianca nel 94,1% delle indagini (P <.0001) (5). In caso di lesioni IIa tipizzate biopticamente come adenomi, l associazione NBI e magnificazione consente di evidenziare eventuali EGC misconosciuti presentando i polipi esclusivamente iniziali alterazioni del pattern vascolare (97%) mentre gli early sono caratterizzati da severe alterazioni del microcircolo (15%) e da un fine network pattern (45%) (17); analoghi aspetti endoscopici sono osservabili nel caso degli adenomi depressi che presentano un rischio di ca intramucoso significativamente maggiore rispetto a quelli rilevati (25% vs 4.5%) (16). Il confronto tra NBI + magnificazione e luce bianca + magnificazione nella diagnosi di lesioni gastriche depresse minori di 10 mm ha evidenziato una maggiore accuratezza della cromoscopia virtuale (79% vs 44%; P =.0001) attribuibile alla migliore visualizzazione della superficie mucosa e della architettura microvascolare, con valori di sensibilità e specificità pari al 70% vs 33% (P =.0005) ed all 89% vs 67% (P = ns) (18). Una recentissima indagine ha preso in esame l utilizzo del ICE nella differenziazione tra carcinoidi e polipi gastrici benigni. Utilizzando un preciso spettro di luce (R 460 nm, G 520 nm, B 580 nm), i carcinoidi, essendo molto vascolarizzati, hanno evidenziato una intensa colorazione blue mentre gli altri polipi non sono risultati cromaticamente diversi dalla mucosa circostante. Il test ha dimostrato una sensibilità del 100% ed una specificità dell 88% e dunque il ICE potrebbe essere impiegato come test di screening dei polipi gastrici indicando quali tra questi devono essere asportati e sottoposti ad esame istologico e quali invece possono essere lasciati in situ evitando interventi non appropriati (13). Nel caso degli ampullomi il prelievo bioptico è assai utile per evidenziare la presenza di tessuto adenomatoso ma nel sospetto di degenerazione carcinomatosa la probabilità di falsi negativi risulta essere particolarmente elevata con percentuali variabili tra il 25 ed il 60% (19). L NBI associato alla magnificazione possiede le potenzialità per predire gli aspetti istologici delle lesioni ampollari consentendo di suddividere il pattern in tipo I (oval-shaped villi), tipo II (pinecone/leaf-shaped villi) e tipo III (irregular/nonstructured); anche i vasi sono stati utilizzati come indice di anormalità nel caso in cui dovessero risultare tortuosi, dilatati e network-like. In uno studio condotto su un numero piuttosto esiguo di pazienti è stato evidenziato come tutti i pattern tipo I presentino istologicamente esclusivamente aspetti flogistici o iperplastici e come tutti gli adenomi e gli adenocarcinomi siano caratterizzati da un pattern tipo II o III; le anomalie vascolari appaiono solamente in caso di adenocarcinomi e mai in presenza di adenomi (19). Conclusioni L indagine istobioptica costituisce il gold standard nella caratterizzazione delle lesioni neoplastiche gastroduodenali. L endoscopia presenta come più importante ed innovativo goal il poter raggiungere una valutazione anatomo patologica endoscopica vale a dire una valutazione endoscopica sovrapponibile per accuratezza diagnostica a quella istologica senza necessità di dover effettuare prelievi bioptici ed indagini in vitro; questo richiede tecniche endoscopiche che consentono la realizzazione

5 di immagini in grado di evidenziare aspetti istopatologici quali le anomalie strutturali tissutali e le atipie cellulari (10,16,20). La cromoscopia virtuale, soprattutto in associazione con la magnificazione, è stata impiegata per valutare le lesioni mucose del tratto gastroenterico; la metodica, pur nell attesa di ulteriori sviluppi e conferme da trial prospettici randomizzati, costituisce una tecnica molto promettente per migliorare significativamente l accuratezza diagnostica delle neoplasie gastroduodenali e la sua associazione con l istologia, attraverso la possibilità di prelievi bioptici mirati, consente di ottenere una precisa caratterizzazione e tipizzazione delle lesioni stesse, premessa imprescindibile per successive strategie terapeutiche (10,16,20). Criteri endoscopici NBI e ICE, caratterizzati da alterazioni della struttura mucosa e del microcircolo, sono stati proposti come elemento determinante per la diagnosi endoscopica delle lesioni preneoplastiche e neoplastiche dello stomaco e del duodeno ma al momento questi aspetti non trovano ancora unanime consenso e conseguentemente, attualmente, la cromoscopia virtuale appare in grado di integrare, ma non di sostituire, l accertamento istologico che mantiene a tutt oggi il suo ruolo di indagine principe per la diagnosi di displasia (10,16,20). Corrispondenza Alessandro Casadei U.O. Gastroenterologia ed Endoscopia Digestiva Ospedale G.B. Morgagni AUSL orlì Via Carlo orlanini, orlì Tel ax gastroen@ausl.fo.it Bibliografia 1. Mouri R, Yoshida S, Tanaka S, Oka S, Yoshihara M, Chayama K. Evaluation and validation of computed virtual chromoendoscopy in early gastric cancer. Gastrointest Endosc 2009;69 (6): Muto M, Horimatsu T, Ezoe Y, Morita S, Miyamoto S. 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