- Patologia Generale I. Ambiente alterato la cell tende a preservare la vita adattamento cellulare (fisiologico, morfologico) stato alterato ma solido

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1 - Patologia Generale I Patologia cellulare II Ambiente alterato la cell tende a preservare la vita adattamento cellulare (fisiologico, morfologico) stato alterato ma solido Adattamenti Modificazioni di crescita e differenziamento Iperplasia n di cellule Ipertrofia dimensioni cellulari Atrofia diminuzione di funzione e dimensione Metaplasia alterazione del differenziamento Accumuli intracellulari Accumuli di sostanze normali (lipidi + proteine + glucidi + Fe + melanina + bilirubina); Prodotti endogeni anomali (proteine prodotte da geni alterati ES α 1 antitripsina); Prodotti esogeni (ES pigmenti di carbone fuliggine). Risposta adattativa Diretta stimolazione diretta da parte di fattori prodotti da altre cell o dalla stessa cellula (ES crescita cellulare) Up-down regulation di recettori specifici (ES recettori per la captazione di LDL) Sintesi di nuove proteine nelle cell bersaglio (risposte a shock termico o risposta cronica all ipossia) Cambiamenti nella produzione di un tipo o in una famiglia di proteine (infiammazione cronica o fibrosi in cell che producono collageno) Interessa tutti i passaggi metabolici della cell legame ai recettori, traduzione del segnale, trascrizione, traduzione, sintesi proteica, degradazione, accumulo e rilascio dei prodotti. 1

2 1. Adattamenti cellulari della crescita e del differenziamento: Iperplasia:aumento del n di cellule in un tessuto o in un organo tessuto e organo possono risultare aumentati di volume. Ipoplasia e ipertrofia spesso si verificano assieme e hanno comune etiologia (ES crescita dell utero indotta da estrogeni), tuttavia in alcuni distretti (cell renali che sono in grado di dividersi- e cell normali dle miocardio che non sono in grado di dividersi-) si assiste alla sola ipertrofia. Iperplasia Fisiologica Iperplasia ormonale Patologica Iperplasia compensatoria ES rigenerazione epatica (iperplasia fisiologica): nel fegato normale solo lo 0.5-1% delle cell va incontro a mitosi; dopo epatectomia parziale tutte le popolazioni di cell mature proliferano. Epatectomia 12 ore 1-2 gg Inizio proliferazione Picco proliferativo 1-2 sett La massa epatica viene ripristinata Meccanismo guidato da: Fattori di trascrizione (e-fos; c-jun; NF-kB); Trasduttori del segnale; Attivatori della trascrizione (STAT); Proteine legate al ciclo cellulare (myc; p 53; cicline) Meccanismo controllato da: Fattori di crescita HGF e recettore + C Met + TGFα + EGF; Citochine TNF α; IL-6; Adiuvanti norepinefrina; insulina, glucagone; ormoni tiroidei; Inibitori della crescita TGF β; altri 2

3 Iperplasia patologica ottimo substrato per lo sviluppo di proliferazione cancerosa; generalmente dovuta ad eccessiva stimolazione ormonale o per effetto su cell bersaglio. ES endometrio: ciclo mestruale proliferazione uterina (estrogeni azione di ipofisi e ovaio) 14 gg arresto proliferazione (progesterone) un alterazione nel meccanismo regolatorio del progesterone porta ad iperplasia uterina. Ipertrofia: aumento delle dimensioni della cellula aumento delle dimensioni dell organo. L aumento delle dimensioni cell non è dovuto a rigonfiamento ma a maggiore sintesi dei componenti cellulari. Ipertrofia Fisiologica Patologica Da aumento della domanda funzionale o da stimolazione ormonale Nell ipertrofia si può avere attivazione di geni silenti che sono stati attivi p.e. durante lo sviluppo embriologico. ES cuore Ipertrofia 1. stimoli meccanici (stiramento) 2. stimoli trofici (GF, agenti vasoattivi) Angiotensina II Recettori e agonisti α- adrenergico endotelina Fattori di crescita Stiramento meccanico Geni indotti precocemente Induzione di geni embrionali Induzione di geni costitutivi di proteine contrattili Cell del miocardio sottoposte a sovraccarico emodinamico 3

4 Atrofia: delle dimensioni cellulari dovute a perdita di componenti cellulari. È una forma di adattamento cellulare. Atrofia Fisiologica Frequente durante le precoci fasi dello sviluppo Patologica Localizzata generalizzata Cause comuni di atrofia: Ridotto utilizzo atrofia da disuso; Perdita di innervazione atrofia da mancata innervazione; Diminuzione dell apporto di sangue --< ischemia; nel cervello l aterosclerosi porta ad una riduzione della per fusione con conseguente atrofia del cervello; Inadeguata nutrizione inadeguato apporto calorico (marasma) costringe l organismo a consumare le normali riserve di grasso e una volta esaurite queste digerisce il muscolo; Perdita della stimolazione endocrina ES atrofia della mammella, dell endometrio, dell epitelio vaginale; Invecchiamento; Pressione masse occupanti spazio compromettono la perfezione delle strutture circostanti che possono andare in atrofia. Meccanismi da un punto di vista biochimico sono largamente sconosciuti si ipotizza uno squilibrio tra sintesi e degradazione proteica. Le cell atrofiche non sono morte, hanno attività ridotta, l atrofia viene indotta spesso dagli stessi segnali che inducono apoptosi. Atrofia bruna accumulo di granuli di lipofuscina ( pigmento che deriva dalla perossidazione dei lipidi intracellulari). Metaplasia: modificazione reversibile per cui un tipo cellulare differenziato viene sostituito da una altro tipo differenziato anch esso. È probabilmente dovuto a riprogammazione di stem cells per azione i citochine, fattori di crescita e influenza ella matrice extracelulare. Forma più comune : metaplasia epiteliale Epitelio cilindrico Frequente nel tratto respiratorio in risposta ad irritazioni croniche. Epitelio pavimentoso stratificato La metaplasia può essere un valido meccanismo adattativo, ma può anche essere una base o indurre la trasformazione cancerosa. ES: Esofagite di Barret: metaplasia epiteliale Epitelio pavimentoso esofageo cell cilindriche di tipo intestinale può divenire un adenocarcinoma ghiandolare. Altre forme: metaplasia del tessuto connettivo Formazione di tessuti mesenchimali (osso, cartilagine, tessuto adiposo) all interno di altri tessuti che normalmente non li contengono: ES: miosite ossificante (non viene considerata un vero e proprio tipo di adattamento cellulare), consiste nella formazione di osso all interno del tessuto muscolare; spesso si verifica a seguito di fratture. 4

5 2. Accumuli intracellulari: alterazioni metaboliche nella cellula portano ad accumulo di sostanze diverse: a) Componenti cellulari normali acqua + lipidi +glucidi; b) Sostanze endogene ed esogene anormali minerali + agenti infettivi + prodotti anomali del metabolismo; c) Pigmenti generalmente si accumulano nel citosol all interno dei lisosoma ove possono rimanere in maniera permanente o temporanea. Processi di accumulo più frequenti in cellule non neoplastiche: a) Accumulo di sostanza endogena per aumentata produzione o per produzione normale ma lento smaltimento (ES steatosi epatica); b) Accumulo di sostanze endogene a causa di difetti geneticamente determinati: Difetti del metabolismo; Difetti del trasporto; Difetti della secrezione; (ES malattie da accumulo; difetti nel ripiegamento delle proteine); NB: se il sovraccarico è dovuto ad alterazioni sistemiche l accumulo è reversibile; s invece è determinato geneticamente si assiste ad un progressivo deterioramento delle cell per la comparsa di danni secondari all accumulo; questo porta alla morte del tessuto e spesso anche del pz. c) Deposizione di una sostanza anomala esogena: l accumulo è dovuto alla mancanza dell enzima deputato allo smaltimento di tale sostanza (ES particelle di carbone o silice). Materiali accumulati: 4. Lipidi: (trigliceridi + colesterolo + esteri del colesterolo + fosfolipidi); possono essere accumulati sia all interno che all esterno della cellula. Accumulo di trigliceridi a livello epatico steatosi (o degenerazione grassa). NB vedi steatosi più avanti Colesterolo ed esteri del colesterolo: colesterolo utilizzato per la sintesi di nuove membrane, se ne evita l accumulo. Gli accumuli si presentano come vacuoli intracitoplasmatici evidenti in diversi stati patologici: a) Aterosclerosi le cell muscolari ed i grandi macrofagi nella tonaca intima delle grandi arterie accumulano grandi quantità di colesterolo ed esteri del colesterolo; ne risulta un aspetto schiumoso (cell schiumose). Se queste cell si rompono il contenuto viene riversato nella matrice extracell dove gli esteri del colesterolo possono cristallizzare sotto forma di lunghi aghi e dar caratteristiche lesioni al tessuto; b) Xantomi masse voluminose di cells piumose nel tessuto connettivo subendoteliale della cute e dei tendini; c) Infiammazione e necrosi nelle sedi di infiammazione e danno cellulare sono spesso presenti macrofagi schiumosi (per fagocitosi delle membrane delle cell danneggiate); questi macrofagi forniscono alla sede di infiammazione un colorito giallastro; d) Colesteolosi accumulo di macrofagi ripieni di colesterolo ed esteri del colesterolo nella lamina propria della colecisti. 5. Proteine : gli accumuli si presentano sotto forma di vacuoli, gocciole eosinofile, formazioni rotondeggianti o aggregati citoplasmatici. 5

6 Accumulo proteico Eccessivo riassorbimento proteico nei tubuli prossimali del rene; Sintesi di eccessive proteine di secrezione cui segue ipertrofia dell ER e comparsa dei corpi di Russel; Difetti nel ripiegamento elle proteine; Difetti nel ripiegamento: alterazioni del ripiegamento possono occorrere durante la sintesi proteica quando la proteina viene ripiegata in α- elica e β-foglietto; durante questa procedura si vengono a formare degli intermedi reattivi che solitamente sono stabilizzati dalle chaperonine (proteine specializzate), qualora l azione elle chaperonine fosse assente o fosse inefficace gli intermedi proteici sarebbero liberi di legare costituenti cellulari o legarsi tra loro e accumularsi all interno della cell. Alterazione del trasporto intracell della secrezione ES Carenza di α1- antitripsina porta ad enfisema Difetti del ripiegamento Tossicità delle proteine 6. Glicogeno: tali accumuli si riscontrano in pz con difetti del metabolismo del glucosio e del glicogeno. Le masse di glicogeno appaiono come vacuoli chiari nel citoplasma. Pz con diabete mellito: accumulo di glicogeno nelle sedi: Cell epiteliali della porzione distale dei tubuli convoluti prossimali; Talvolta nell ansa di Henle; Epatociti; Cell β delle isole di Langherans; Cell muscolari cardiache. Le malattie da accumulo di glicogeno vengono dette glicogenosi. 7. Pigmenti: possono essere esogeni o endogeni, generalmente non danno alcun tipo di risposta infiammatoria. a) Pigmenti esogeni il più comune è il carbone: inalazione Fagocitosi da parte dei macrofagi alveolari Trasporto ai linfonodi regionali tracheobronchiali NB In alcuni casi il carbone può dare origine ad una risposta infiammatoria Severa con reazione fibrotica del polmone ed enfisema (pneumoconiosi del minatore). Pigmentazione dei vari tessuti polmonari (antracosi) e dei linfonodi interessati 6

7 b) Pigmenti endogeni Eccessi di Fe: Eccesso locale i Fe conseguenza di emorragie gravi o lievi che accompagnano la congestione vasale severa (livido); Emosiderosi deposizione di Fe nei vari organi a causa di di assunzione di Fe nella dieta, alterato utilizzo del Fe, anemie emolitiche, trasfusioni; Emocromatosi forma più grave di accumulo di Fe si associa a danno epatico e pancreatico (fibrosi epatica, scompenso cardiaco, diabete mellito) Lipofuscina segno manifesto di danno da radicali liberi e perossidazione lipidica; Melanina pigmento non emoglobinico che deriva dalla trasformazione della tirosina in diidrossifenilalanina ad opera della tirosinasi. È l unico pigmento endogeno di colore marrone scuro, l altro è l acido omogentisico che si riscontra solo in pz affetti da alcaptonuria. Emosiderina pigmento derivato dall eme, ha una componente ferrosa, si riscontra in accumuli di ferritina; Bilirubina prodotto di degradazione dell emoglobina, un suo aumento a livello sistemico, accumulo cellulare e tissutale da ittero. 3. Calcificazioni patologiche: deposizioni anomale di sali di calcio insieme a quantità minori di sali di Fe, Mg e altri minerali. Calcificazione Distrofica in tessuti non vitali o morenti, non si associa a variazioni della calcemia, non si hanno alterazioni del metabolismo del Ca++ Metastatica quasi sempre riflette alterazioni del metabolismo del Ca++ che portano ad ipercalcemia a) calcificazione distrofica: si incontra nelle necrosi coagulative, colliquativa e steatonecrosi. È quasi sempre presente nell ateroma dell aterosclerosi avanzata. Si sviluppa comunemente nell invecchiamento o nelle valvole cardiache danneggiate. Possono verificarsi in sede sia extra che intracell. Patogenesi: inizio (nucleazione) progressione nucleazione intracell mitocondrio delle cell danneggiate o morenti in cui si accumula Ca++ in quantità sempre crescenti; nucleazione extracell formazione di vescicole (nell0oso e nella cartilagine dette vescicole della matrice) dove per calcificazione facilitata dalla membrana vengono accumulati sali di calcio. 7

8 Calcificazione facilitata 1. Ca++ lega i fosfolipidi di membrana; 2. le fosfatasi di membrana generano gruppi fosfato che legano il Ca++ addossato alla membrana; 3. il ciclo di legame Ca++-fosfato si ripete e provoca la formazione di un deposito; 4. il deposito subisce un cambiamento strutturale e si forma un microcristallo che può espandersi e perforare la membrana. Proteine non collageniche che regolano la calcificazione distrofica: osteopontina proteina acida legante il Ca++ con alta affinità per l idrossiapatite; osteonectina detta anche SPARC, lega minerali e inibisce la dispersione e la migrazione delle cell durante l angiogenesi; osteocalcina (GLA) controllo positivo nella formazione di apatite; Mpg (GLA della matrice) controllo negativo nella formazione di apatite. Agiscono in presenza di Vit K La calcificazione distrofica è spesso causa di malfunzionamento d organo. b) Calcificazione metastatica: può verificarsi nei tessuti normali ogni qualvolta vi sia una condizione i ipercalcemia (l ipercalcemia accentua anche la calcificazione distrofica). Interessa principalmente la mucosa gastrica, renale, le a. sistemiche, e le vv. polmonari. Questi tessuti hanno in comune l perdita di acidi e la formazione all interno della cellula di un compartimento alcalino che favorisce la calcificazione metastatica. Patogenesi: 1. PTH (dovuto a iperparatiroidismo per tumori o per tumori epatici PTH secernenti) cui segue riassorbimento dell osso; 2. distruzione del tessuto osseo tumori primitivi del midollo osseo (mielosa multiplo, leucemie), metastasi scheletriche diffuse (cancro della mammella), o accelerato ricambio metabolico dell osso (malattia di Paget) o per immobilità; 3. patologie legate alla Vit D intossicazione da Vit D, sarcoidosi (attivazione macrofagica dei precursori della Vit D), ipercalcemia idiomatica dell infanzia (S: Williams) che aumenta l sensibilità alla Vit D; 4. insufficienza renale porta ad iperparatiroidismo secondario da ritenzione di fosfati; 5. altre cause intossicazione da alluminio, S. da latte e alcali. 4. Modificazioni ialine: si riferisce ad alterazioni intra ed extracell che conferiscono alle cell aspetto vitreo e pallido rosa ala colorazione ematossilina-eosina. Le modificazioni tintoriali sono dovute all accumulo nella cell di sostanze specifiche. ES corpi di Mallory, corpi di Russel ialinosi intracell, tessuto fibroso, amiloidosi ialinosi extracell. 8

9 5. Invecchiamento cellulare: probabilmente originato da: Orologio biologico accorciamento dei telomeri, (la telomerasi è presente nelle cell staminali, ma non nelle cell somatiche); presenza di geni per il controllo del grado e velocità dell invecchiamento; Eventi metabolici danno energetico pare che la vita di una cell sia determinata da un consumo metabolico prefissato nell arco dell esistenza, come i meccanismi di riparazione dei danni; Pz con S. di Werner invecchiamento precoce per la mancanza del gene che codifica per una elicasi, questo porta all accumulo di mutazioni ad ogni replicazione cell. Tali mutazioni sono frequentemente riscontrate anche nella S. di Cockayne e nell atassia teleangectasica 9