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1 DAPTOMICINA IL NOSTRO GIUZIZIO RUOLO INCERTO Antibatterici per uso sistemico J01XX09 Cubicin NOVARTIS ev 50 mg/ml 10 ml 1 fiala 71,80 (ex factory IVA esclusa) Classe H Dispensazione su richiesta motivata per singolo paziente, secondo disposizioni regionali Tipo ricetta: OSP-1 Tipo di registrazione: procedura centralizzata europea Indicazioni Trattamento di infezioni complicate della cute e dei tessuti molli negli adulti. La daptomicina è attiva contro i batteri Gram-positivi. Nelle infezioni miste, in cui si sospetta la presenza di batteri Gramnegativi e/o alcuni tipi di anaerobi Cubicin deve essere somministrato in concomitanza con uno o più antibatterici appropriati. IL NOSTRO GIUDIZIO Daptomicina è il primo antibiotico di una nuova classe di antibatterici lipopeptidi ciclici, attivo in vitro nei confronti di batteri Gram +, compresi Stafilococchi meticillino-resistenti ed Enterococchi vancomicino resistenti. L efficacia clinica nell ambito delle infezioni complicate della cute e dei tessuti molli è stata supportata da due studi registrativi di non inferiorità dal disegno sovrapponibile, valutati e pubblicati in modo cumulativo 5. Su un totale di pazienti daptomicina è stata confrontata con vancomicina o penicilline penicillasi resistenti e, attraverso una valutazione in singolo cieco, ha dimostrato la propria non inferiorità in termini di successo clinico definito come risoluzione dei segni e sintomi dell infezione tali da non richiedere più terapia antibiotica dopo 7-12 giorni dalla fine della terapia. I risultati minori si sono avuti nei pazienti ultra 65enni. La durata della terapia per i pazienti randomizzati a daptomicina è stata significativamente più breve (4-7 giorni) rispetto al gruppo di controllo. Le reazioni avverse più comuni sono state riportate a livello gastrointestinale e oggetto di particolar attenzione è la potenziale tossicità muscolare che negli studi preclinici e su volontari sani aveva evidenziato un innalzamento dei livelli di CPK. Negli studi registrativi, inoltre, l aumento del CPK è stato doppio nel braccio daptomicina rispetto al gruppo di controllo (2,1% vs 1,4%). Questo aspetto di sicurezza, in aggiunta all insufficienza renale in pazienti anziani, fa parte del Risk Management Plan sottoposto all EMEA 1. La non inferiorità rispetto alle terapie già disponibili si è basata su due studi dove i tipi d infezione inclusi erano relativamente limitati ed anche il numero di pazienti con S. Aureus meticillinoresistente era ridotto (attorno al 10%). Al fine di limitare l insorgenza di resistenza, daptomicina, che è un opzione terapeutica valida, va utilizzata in modo oculato monitorando i livelli di CPK soprattutto nei pazienti con valori già alti al basale. COSTO Una settimana di terapia con daptomicina ( 502,60) risulta più economica solo rispetto a linezolid 600 mg 2 volte/die ( 775,60) mentre è più costosa rispetto a teicoplanina 400 mg/die ( 373,38), vancomicina 2 g/die ( 123,48) e costa DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 1

2 addirittura 6 volte in più di oxacillina 8 g/die ( 76,37). Considerando l utilizzo ospedaliero di tutti questi farmaci, si è valutato il prezzo ex factory anche per teicoplanina e oxacillina (classe A). CONFRONTO DEI COSTI PER 7 GIORNI DI TRATTAMENTO daptomicina 4 mg/kg 502,60 linezolid 600 mg 2 volte/die 775,60 teicoplanina 400 mg/die* 373,38 vancomicina 2 g/die 123,48 oxacillina 8 g/die* 76, ( ) * farmaci in classe A per i quali è stato considerato il prezzo ex factory - IVA esclusa VISTO DAGLI ALTRI Scottish Medicines Consortium Daptomicina deve essere riservata ai pazienti con sospetta infezione da S. Aureus meticillino-resistente. U.S. Department Veterans Affaires E potenzialmente un importante nuovo antibiotico contro batteri Gram positivi resistenti. NUOVO PRINCIPIO ATTIVO Daptomicina è il primo di una nuova classe di antibatterici lipopeptidi ciclici. È un derivato dello Streptomyces Roseospors attivo nei confronti dei Gram+: Staphylococcus spp. (anche meticillino e vancomicina-resistente), Enterococcus spp. (anche vancomicinaresistente) e Streptococcus spp. (anche penicillina-resistente) 1. L aumento della resistenza di questi patogeni agli agenti attualmente in uso (tra cui S. Aureus meticillino-resistente - MRSA) è diventato problematico: uno studio condotto dall EARSS a europeo nel 2002 ha rilevato una meticillino resistenza del 22% tra i ceppi di S. Aureus isolati, con picchi tra il 42% ed il 44% in Grecia, UK, Irlanda e Malta, ed i tassi più alti di E. Faecium vancomicina-resistente sono stati riportati in Croazia ed Italia (21%) 1. Daptomicina è stato approvato in Europa e negli USA per il trattamento delle infezioni a EARSS: European Antimicrobial Resistance Surveillance System 1. complicate di cute e tessuti molli (SSTIs= Skin and Soft Tissue Infections) solitamente dovute a Staphylococcus Aureus o Streptococchi β- emolitici. Queste infezioni vengono definite complicate quando coinvolgono le strutture più profonde come le fasce o gli strati muscolari, richiedono interventi chirurgici importanti o si sviluppano in presenza di significative comorbidità 1. Le linee guida elaborate dalla Infectious Diseases Society of America raccomandano che le infezioni di cute e tessuti molli gravi o che non hanno risposto a trattamenti di prima scelta e richiedano ospedalizzazione vengano trattate in modo più aggressivo utilizzando antibiotici attivi su MRSA (ad esempio vancomicina, linezolid o daptomicina) 2, questa raccomandazione è particolarmente importante per quei contesti epidemiologici nei quali la prevalenza di ceppi di S. Aureus meticillinoresistente (MRSA) è significativa: in Italia i dati di sorveglianza dell antibotico-resistenza elaborati dall Istituto Superiore di Sanità DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 2

3 dimostrano che nel triennio complessivamente la percentuale di MRSA è pari al 38,7% ed è stabile nel tempo (39% nel 2003, 39,9% nel 2004 e 37,2% nel 2005) 3. Posologia: ev 4 mg/kg per 7-14 giorni 4. EFFICACIA La valutazione dell efficacia e della sicurezza di daptomicina si basa su due studi randomizzati ed in singolo cieco (rispetto allo sperimentatore). I due RCT, l uno condotto negli Stati Uniti ed in Sud Africa l altro invece prevalentemente in Europa, sono stati pubblicati in un unica analisi combinata 5 in quanto presentavano un disegno sostanzialmente simile, anche se non sovrapponibile e hanno confrontato la non inferiorità di daptomicina rispetto a vancomicina e altre penicilline semisintetiche. Entrambi gli studi hanno arruolato complessivamente pazienti (età anni) affetti da infezioni Gram + complicate della cute o dei tessuti molli microbiologicamente confermate o sospette, incluse infezioni da ferite, ascessi maggiori, cellulite ed ulcere infette b e almeno 3 tra i seguenti sintomi: dolore, febbre, tensione alla palpazione, conta leucocitaria >12.000/mm 3, eritema, indurimento della parte, formazione di pus, sudorazione, gonfiore. Lo studio europeo prevedeva anche che la gravità della patologia diagnosticata fosse tale da richiedere l ospedalizzazione e la somministrazione di terapia antibiotica parenterale per almeno 4 giorni. In funzione della severità dell infezione e della probabilità di infezione con S. Aureus meticillino-resistente (MRSA), lo sperimentatore assegnava ai pazienti il comparator (penicilline penicillasi resistenti PRP - oppure vancomicina) prima della randomizzazione; i pazienti con patologia severa o sospetta MRSA avrebbero ricevuto vancomicina come comparator, i meno gravi PRP. Successivamente, in ciascuno di questi due gruppi, i pazienti sono stati randomizzati a b Erano escluse le infezioni minori o superficiali, le infezioni legate ad ustioni di terzo grado, batteriemie presenti allo screening ed infezioni concomitanti in altro sito: endocarditi, osteomieliti o artriti settiche. ricevere per 7-14 giorni daptomicina (4 mg/kg/die) o il comparator prescelto: PRP per il 60% dei controlli (oxacillina, cloxacillina, nafcillina o flucloxacillina tutte somministrate iv ad un dosaggio variabile di 4-12 g/die in 2 dosi uguali giornaliere) o vancomicina per il restante 40% (1 g ogni 12 ore). Per entrambi i gruppi era prevista anche la somministrazione di aztreonam e/o metronidazolo in caso di coinfezione con anaerobi o Gram negativi. Una volta iniziato il trattamento, era comunque possibile il passaggio da vancomicina a PRP o viceversa e, dopo un minimo di 4 giorni di terapia ev, in entrambi i gruppi si poteva passare alla terapia orale se si fossero avuti chiari miglioramenti clinici. I 2 gruppi di trattamento erano ben bilanciati quanto a tipo di infezioni (le più frequenti erano le infezioni da ferite, gli ascessi maggiori, le ulcere diabetiche), a tipo di microrganismo infettante (il patogeno più frequente era lo S. Aureus, mentre MRSA era presente solo nel 9,3% del braccio daptomicina e nel 10% del comparator) e a gravità (il 50% delle infezioni trattate con daptomicina vs il 53% con il comparator erano ritenute severe), sebbene i pazienti del gruppo comparator presentassero più casi di diabete e patologie vascolari periferiche. L end point I era il tasso di successi clinici definiti come la risoluzione dei segni e sintomi tali da non richiedere più terapia antibiotica alla valutazione dell efficacia condotta 7-12 giorni dopo la fine della terapia; la non inferiorità era considerata raggiunta se la differenza nella percentuale delle guarigioni ottenute con i due trattamenti non superava il 10%. Queste valutazioni sono state condotte sia sulla popolazione ITT (ossia chi aveva assunto almeno una dose di farmaco) sia su quella clinicamente valutabile (ossia quella per la quale era possibile attribuire l outcome clinico al farmaco). I pazienti giudicati successi clinici venivano sottoposti anche ad una visita post studio condotta giorni dopo la terapia per verificare eventuali recidive. I due studi hanno raggiunto sia individualmente che nell analisi combinata i criteri predifiniti di non inferiorità, poiché il tasso di successi clinici DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 3

4 nei due bracci è stato, rispettivamente, del 71,5% vs 71,1% (95% CI, 5,8 5,0) nella popolazione ITT e del 83,4% vs 84,2% in quella clinicamente valutabile. Nella popolazione ITT modificata (ossia i pazienti ITT con microrganismi Gram + isolati al baseline) il tasso di successo clinico è stato raggiunto in ugual misura nel 75% di entrambi i gruppi. Analogamente, i tassi di successo clinico erano simili tra daptomicina e comparator anche considerando il tipo di infezione al baseline (nei pazienti con infezioni da ferite sono stati riportati successi nel 84% vs 87% dei pazienti, con gli ascessi maggiori nel 92% vs 88%, con le ulcere diabetiche nel 66% vs 70% e con le non diabetiche nel 79% vs 83%) o il microrganismo infettante (es. i successi clinici tra gli infettati con S. Aureus e S. β-emolitico erano del 76% con daptomicina e del 70% con il comparator). Un analisi in funzione del comparator scelto tra vancomicina e PRP ha dimostrato un maggior tasso di successi clinici tra i trattati con PRP: nel sottogruppo randomizzato a daptomicina o PRP il successo clinico è stato raggiunto rispettivamente nel 87% e 91% dei soggetti (95% CI, 1,9 8,3) mentre con vancomicina e daptomicina rispettivamente nel 74% vs 81% (95% CI, 17 2,9). La durata della terapia è stata più breve nel gruppo daptomicina, con un 63% di soggetti vs 33% nel braccio di controllo che hanno richiesto solo 4-7 giorni di terapia (p<0,0001). Anche le ricadute cliniche osservate nella visita di post studio sono state minori con daptomicina (4,2% vs 5,5%; p= ns). In entrambi gli studi la risposta a daptomicina è stata più bassa nei pazienti con età >65 anni rispetto a quelli più giovani. In una pubblicazione a parte 6 condotta su 133 dei arruolati affetti da infezione delle ulcere diabetiche (nella maggior parte dei casi sostenute da S. Aureus), la percentuale di successo con daptomicina è risultata analoga ai comparator: 66% vs 70% (95% CI, 14,4-21,8). Un analisi retrospettiva ricavata dal registro CORE c allo scopo di caratterizzare i pazienti c Cubicin Outcomes Registry and Experience CORE: registro multicentrico osservazionale disegnato per caratterizzare i tipi di infezioni, i trattati con daptomicina per infezioni complicate della pelle e delle sue strutture ha identificato 165 soggetti, dei quali l 87,9% (145 pazienti) con infezioni MRSA ed il 12% (20 pazienti) con infezioni MSSA (S. Aureus meticillino sensibile) 7. Oltre il 70% degli arruolati era stato precedentemente trattato con un altro antibiotico. Un successo clinico, inteso come risoluzione completa dei sintomi e sospensione della terapia antibiotica o come parziale risoluzione dei segni e sintomi infettivi è stato ottenuto nell 89,7% dei pazienti con MRSA vs 85% con MSSA (p=ns) senza alcuna differenza significativa neanche in termini di durata della terapia. La risoluzione completa è avvenuta rispettivamente nel 51% vs 60% dei pazienti. Daptomicina non deve essere utilizzata per il trattamento di polmoniti: in uno studio di fase III su pazienti affetti da polmonite da Pneumococco acquisita in comunità, la mortalità e il manifestarsi di serie complicanze cardiopolmonari è risultata molto maggiore nei trattati con daptomocina vs ceftriaxone, probabilmente per una scarsa penetrazione del farmaco a livello degli alveoli 8. SICUREZZA E TOLLERABILITÀ Anche in termini di frequenza e distribuzione delle reazioni avverse, daptomicina è risultata sovrapponibile ai comparator nei due studi: il 18% (94) dei trattati con daptomicina vs il 21% (119) del gruppo vancomicina/prp ha avuto almeno 1 reazione avversa considerata correlata al trattamento, di cui rispettivamente l 11% (60) ed il 9% (49) sono state considerate severe. Il trattamento è stato sospeso per reazioni avverse nel 2,8% dei soggetti di entrambi i gruppi (15 pazienti nel gruppo daptomicina e 17 pazienti nel gruppo comparator), principalmente a causa di infezioni e infestazioni che si sono verificate in 5 pazienti per ogni gruppo 5. Le reazioni avverse segnalate con maggior frequenza si sono manifestate a livello gastrointestinale, in particolare nausea (31 vs 53), vomito (17 vs 21) e diarrea (28 vs 24); reazioni al sito di iniezione (31 vs 43), febbre patogeni e gli outcome dei soggetti trattati con daptomicina. DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 4

5 (10 vs 14), cefalea (29 vs 30), insonnia (24 vs 30), capogiri (12 vs 11) e rash (23 vs 21) 5. Da studi preclinici 1, daptomicina aveva mostrato un rischio di tossicità muscolare e, in uno studio su 5 volontari sani trattati con daptomicina 4 mg/kg 2 volte/die, due di loro avevano manifestato dolore muscolare e debolezza con innalzamento della CPK. Pertanto, la tossicità muscolare ed i livelli di CPK sono stati strettamente monitorati nei due studi registrativi 5, dove si è avuto un aumento del CPK in 11 pazienti (2,1%) del gruppo daptomicina vs 8 (1,4%) dei comparator. In 2 pazienti (1 asintomatico e 1 con sintomi di debolezza e dolore muscolare) la terapia con daptomicina è stata interrotta per gli elevati livelli di CPK, che si sono abbassati 72 h dopo. La tossicità muscolare rientra, assieme al rischio renale e all utilizzo in età avanzata, negli aspetti da monitorare secondo il Risk Management Plan sottoposto all EMEA. Per quanto riguarda il primo aspetto, oltre alle precauzioni d uso inserite nell RCP, sono previsti solo studi sul meccanismo d azione. Per l insufficienza renale sono previsti due studi: uno studio per valutare efficacia e sicurezza in pazienti con cl cr <50 ml/min ed un altro osservazionale, in pazienti anziani e con insufficienza renale. Nei pazienti anziani, oltre a questo studio osservazionale, ne è previsto anche uno di confronto con vancomicina. Nella scheda tecnica 4 viene raccomandato di misurare la CPK plasmatica al baseline e successivamente almeno settimanalmente in corso di terapia, monitorando con maggior attenzione i pazienti con CPK basale >5 volte i limiti della norma e quelli che presentano più elevato rischio di insorgenza di miopatia (pazienti con grave insufficienza renale o che assumono medicinali in grado di indurre miopatia) 1,4. STUDI IN CORSO Sono complessivamente in corso 12 studi con daptomicina 9,10, di cui 4 stanno valutando il farmaco nell ambito delle SSTIs. In particolare, uno studio in aperto e non controllato, cui partecipa anche l Italia 10, sta studiando il farmaco nelle infezione da MRSA, un altro valuta l impiego di alte dosi di daptomicina per le infezioni SSTIs necrotizzanti ed altri due sono di confronto con altri comparator attivi, quali vancomicina e teicoplanina. Gli altri 8 studi valutano il farmaco per altre indicazioni quali l impiego come terapia aggiuntiva nelle endocarditi da Enterococco, l utilizzo nella terapia empirica delle neutropenie febbrili, il trattamento delle infezioni da catetere o delle protesi e delle patologie renali gravi. BIBLIOGRAFIA 1. Daptomicina. European Public Assessment Report (EPAR) EMEA 006en6.pdf (accesso del ). 2. Practice guidelines for the diagnosis and management of skin and soft-tissue infections. National Guidelines Clearinghouse. ov (accesso del ). 3. BEN Notiziario ISS vol. 19 n. 6 (accesso del ). 4. Cubicin. Riassunto delle caratteristiche del prodotto. 5. Arbeit RD et al. The safety and efficacy of daptomycin for the treatment of complicated skin and skin-structure infections. Clin Infect Dis 2004; 38: Lipsky BA et al. Daptomycin for treating infected diabetic foot ulcers: evidence from randomized, controlled trial comparing daptomycin with vancomycin or semi-synthetic penicillins for complicated skin and skin-structure infections. J Antimic Chemoth 2005; 55: Martone WJ et al. Efficacy ofdaptomycin in complicated skin and skin-structure infections due tomethicillin-sensitive and resistant Staphylococcus aureus: results from the CORE Registry. Cur Med Res Opin 2006; 12: National PBM Drug Monograph. Daptomycin (Cubicin TM ) VHA Pharmacy Benefits Management Strategic Health Group and Medical Advisory Panel. (accesso del ). 9. US National Institutes of Health. (accesso del ). 10. Osservatorio Nazionale sulla Sperimentazione Clinica dei medicinali. (accesso del ). DIALOGO SUI FARMACI n. 4/2007 (profilo aggiornato al 26 settembre 2007) 5