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1 PEA-um nella gestione secondo Natura mast cell delle dermatiti allergiche del cane e del gatto 2016 Innovet SkinALIA Ricerca & Innovazione in Dermatologia Veterinaria

2 PEA, un aliamide naturale a difesa della pelle Una sostanza presente in Natura La PEA (Palmitoiletanolamide) è una sostanza lipidica naturalmente presente nei tessuti animali e vegetali. 1,2 I semi di soia sono uno degli alimenti naturali a più alto contenuto di PEA. 1 Ciononostante, l apporto alimentare non è sufficiente a garantire il dosaggio minimo efficace di PEA ( 5 mg/kg). 5 kg peso corporeo 3,7 Kg di semi di soia 5 mg/kg di PEA

3 PEA, un aliamide naturale a difesa della pelle Un biomodulatore endogeno prodotto on-demand Stress tissutale INFIAMMAZIONE DOLORE / PRURITO Attività protettive ANTINFIAMMATORIA ANTALGICA ANTI-PRURITO PEA PEA è prodotta localmente, a fini protettivi, in risposta a situazioni di stress tissutale. Si parla di produzione al bisogno (on demand). 2 Membrana cellulare Precursore fosfolipidico della PEA PEA (pmol/mg) Livelli di PEA in cute di cane p<0.05 Nella cute lesionata di cani affetti da dermatite atopica (DA), il contenuto di PEA aumenta più di 30 volte rispetto alla cute sana. 3 Cute sana Cute con DA

4 PEA, un aliamide naturale a difesa della pelle Capostipite delle aliamidi PEA è il capostipite delle aliamidi, famiglia di sostanze in grado di riequilibrare l omeostasi dei tessuti, prevalentemente attraverso il controllo della funzionalità mastocitaria (meccanismo ALIA*). Ne deriva un minor rilascio di mediatori mastocitari coinvolti nell infiammazione cutanea (eritema) e nel prurito. 4,5 Stimoli agonisti (es. allergeni) Aliamidi (controllo) mast cell Eritema Omeostasi Prurito * Autacoid Local Injury Antagonism

5 PEA, un aliamide naturale a difesa della pelle Modula il mastocita, ma non solo PEA e lo Skin Immune System Macrofago PEA Lesioni Cheratinocita PEA non solo riduce la degranulazione dei mastociti, 6 ma controlla anche la reattività di altre Monocita Allergeni Mastocita Cellula dendritica cellule cutanee, come cheratinociti 7 e macrofagi. 8 Basofilo Eosinofilo IgE Linfociti CD4+ Prurito B Th2 Eritema Fibra nervosa Linfonodo regionale Cellule endoteliali

6 Un endocannabinoide indiretto Nel cane, la somministrazione orale di PEA-um* innalza i livelli plasmatici di uno dei più studiati endocannabinoidi, il 2-AG (2-arachidonoilglicerolo), 9 confermando così l ipotesi che la PEA è un endocannabinoide indiretto. 10 pmol/ml di plasma 2-AG PEA-um * PEA ultra-micronizzata Tempo (h) Cosa sono gli endocannabinoidi? Sistema endogeno deputato alla protezione ed al mantenimento dell omeostasi dei tessuti, con cui la PEA condivide vie metaboliche e funzionali. 10 Foto: Francesca Abramo Dipartimento di Patologia Animale, Università di Pisa La cute di cane esprime i recettori per i cannabinoidi (CB1 e CB2) che aumentano in corso di dermatite atopica. 11

7 Patents PEA-um (ultra-micronizzata) Perchè ultra-micronizzata? Perchè, come tutte le sostanze PEA-um è protetta dai seguenti brevetti internazionali. PCT WO2011/027373A1 US 5,506,224 US 6,548,550 EP fortemente lipidiche, la PEA ha una bassa solubilità in acqua e, quindi, una scarsa biodisponibilità. 1 Più piccola La riduzione della dimensione particellare di una sostanza è una strategia nota per aumentarne la biodisponibilità. 2 La PEA-um si ottiene attraverso una tecnologia farmaceutica di ultra-macinazione (micronizzazione). 12 Le particelle di PEA-um sono molto più piccole della PEA nativa (non micronizzata). Il 99.9% delle particelle di PEA-um ha una dimensione inferiore ai 6 micron e il 60% inferiore ai 2 micron! PEA nativa μm PEA-um 99,9% < 6 μm

8 Patents PEA-um (ultra-micronizzata) Perchè ultra-micronizzata? Perchè, come tutte le sostanze PEA-um è protetta dai seguenti brevetti internazionali. PCT WO2011/027373A1 US 5,506,224 US 6,548,550 EP fortemente lipidiche, la PEA ha una bassa solubilità in acqua e, quindi, una scarsa biodisponibilità. 2 Più solubile Ridurre la dimensione delle particelle di PEA ne aumenta l area superficiale e, conseguentemente, la solubilità. In questo modo, si favoriscono diffusione e distribuzione di PEA-um nei fluidi organici. 12,13 PEA nativa PEA-um

9 Patents PEA-um (ultra-micronizzata) Perchè ultra-micronizzata? Perchè, come tutte le sostanze PEA-um è protetta dai seguenti brevetti internazionali. PCT WO2011/027373A1 US 5,506,224 US 6,548,550 EP fortemente lipidiche, la PEA ha una bassa solubilità in acqua e, quindi, una scarsa biodisponibilità. 3 Più energetica Le piccole particelle di PEA-um possiedono una maggiore energia potenziale (la stessa che ha una molla compressa, per intenderci). Ciò aumenta la velocità di diffusione della PEA-um nei fluidi organici.

10 Patents PEA-um (ultra-micronizzata) Perchè ultra-micronizzata? Perchè, come tutte le sostanze PEA-um è protetta dai seguenti brevetti internazionali. PCT WO2011/027373A1 US 5,506,224 US 6,548,550 EP fortemente lipidiche, la PEA ha una bassa solubilità in acqua e, quindi, una scarsa biodisponibilità. Più attiva PEA-um possiede un attività antinfiammatoria superiore rispetto alla PEA nativa (non micronizzata), come dimostrato in un modello di edema. 14 Edema (ml) p<0.01 Non trattato PEA nativa PEA-um

11 Patents PEA-um (ultra-micronizzata) Perchè ultra-micronizzata? Perchè, come tutte le sostanze PEA-um è protetta dai seguenti brevetti internazionali. PCT WO2011/027373A1 US 5,506,224 US 6,548,550 EP fortemente lipidiche, la PEA ha una bassa solubilità in acqua e, quindi, una scarsa biodisponibilità. PEA-um è sicura 15 Ottimo profilo di sicurezza (sia nel cane/gatto che nell uomo). Non è cancerogena, né mutagena (non induce alterazioni genetiche). Nessuna tossicità (né acuta né cronica) per dosaggi fino a 100 volte superiori a quelli consigliati: 1000 mg/kg/die per 3 mesi!

12 PEA-um: efficacia testata Riduce la degranulazione dei mastociti cutanei 6 PEA-um riduce il rilascio di mediatori infiammatori da parte dei mastociti cutanei di cane stimolati per via immunogenica (test in vitro). Allergene PEA-um -25% PGD 2-54% Istamina PGD 2 : prostaglandina D2 TNF-a: tumor necrosis factor alpha -29% TNF-α

13 PEA-um: efficacia testata Inibisce il pomfo allergico nel cane 16 Pomfo allergico (inibizione %) PEA-um (10mg/kg) In cani con ipersensibilità spontanea al parassita Ascaris suum, una singola somministrazione orale di PEA-um prima dell iniezione intradermica dell antigene (ripetuta a 1, 2, 4, 8, 24 ore) determina una significativa riduzione del pomfo allergico. Tempo (h)

14 PEA-um: efficacia testata Riduce sintomi e lesioni cutanee nel gatto allergico 17 Oltre il 60% dei gatti allergici risponde al trattamento con PEA micronizzata (riduzione di oltre il 50% del punteggio di gravità di sintomi e lesioni). Sintomi: - Prurito - Eritema - Alopecia Lesioni: - Placca eosinofilica - Granuloma eosinofilico

15 PEA-um: efficacia testata Riduce il prurito nei cani atopici % Minor prurito nell 83% dei cani % di cani 50% 0% Prurito Grave Moderato Lieve Normale (a due mesi) 36% di riduzione media del prurito (p<0.0001) Minor prurito nella metà dei casi già a 15 giorni Mesi di trattamento Studio clinico su 160 cani con dermatite atopica non stagionale, trattati con PEA-um (10 mg/kg/die) per due mesi 18

16 PEA-um: efficacia testata Migliora le lesioni cutanee nei cani atopici Riduzione delle lesioni nell 80% dei casi 47% di miglioramento delle lesioni (p<0.0001) Normalizzazione dell indice di lesioni nel 62% dei cani Efficacia direttamente proporzionale alla gravità delle lesioni Indice di lesioni (CADLI*) Mesi di trattamento * Canine Atopic Dermatitis Lesion Index Studio clinico su 160 cani con dermatite atopica non stagionale, trattati con PEA-um (10 mg/kg/die) per due mesi 18

17 PEA-um: efficacia testata Migliora la qualità di vita nei cani atopici 18 76% Miglioramento della qualità di vita nel 76% dei casi Il 45% dei cani torna ad una qualità di vita normale La qualità di vita torna normale nel 48% dei proprietari Studio clinico su 160 cani con dermatite atopica non stagionale, trattati con PEA-um (10 mg/kg/die) per due mesi 18

18 ... in sintesi mast cell La PEA-um (ultra-micronizzata) è: Efficace Riduce segni e sintomi delle dermatiti allergiche. Migliora la qualità di vita degli animali e dei loro proprietari. Studi clinici sia nel cane che nel gatto Innovet Multi-target Agisce su diverse cellule cutanee (mastociti, macrofagi, cheratinociti). Riduce il rilascio di molti mediatori coinvolti nell allergia cutanea. Attiva sia sulle vie dell infiammazione che su quelle del prurito. Naturale Non è un farmaco. L unica sostanza endogena con meccanismo d azione fisiologico, con efficacia dimostrata negli animali allergici. Sicura (non ha effetti collaterali). SkinALIA Ricerca & Innovazione in Dermatologia Veterinaria

19 Bibliografia 1. Kilaru A, Blancaflor EB, Venables BJ, Tripathy S, Mysore KS, Chapman KD. The N-acylethanolamine-mediated regulatory pathway in plants. Chem Biodivers. 2007;4(8): (Cod ) 2. Petrosino S, Di Marzo V. The pharmacology of palmitoylethanolamide and the therapeutic efficacy of some of its new formulations. Br J Pharmacol [Epub ahead of print] (Cod ) 3. Abramo F, Campora L, Albanese F, della Valle MF, Cristino L, Petrosino S, Di Marzo V, Miragliotta V. Increased levels of palmitoylethanolamide and other lipid mediators and enhanced local mast cell proliferation in canine atopic dermatitis. BMC Vet Res. 2014;10(1):21 (Cod ) 4. Noli C, Miolo A. Aliamidi in Dermatologia Veterinaria. Review delle evidenze pre-cliniche e cliniche. Veterinaria. 2012;26(3):9-19 (Cod ) 5. Re G, Barbero R, Miolo A, Di Marzo V. Palmitoylethanolamide, endocannabinoids and related cannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain: Potential use in companion animals. Vet J. 2007;173(1):23-32 (Cod ) 6. Cerrato S, Brazis P, Miolo A, della Valle MF, Puigdemont A. Effects of palmitoylethanolamide on immunologically induced histamine, PGD2 and TNFα release from canine skin mast cells. Vet Immunol Immunopathol. 2010;133(1): 9-15 (Cod ) 7. Petrosino S, Cristino L, Karsak M, Gaffal E, Ueda N, Tüting T, Bisogno T, De Filippis D, D Amico A, Saturnino C, Orlando P, Zimmer A, Iuvone T, Di Marzo V. Protective role of palmitoylethanolamide in contact allergic dermatitis. Allergy. 2010;65(6): (Cod ) 8. Ross RA, Brockie HC, Pertwee RG. Inhibition of nitric oxide production in RAW264.7 macrophages by cannabinoids and palmitoylethanolamide. Eur J Pharmacol. 2000;401(2): (Cod. 7663) 9. Petrosino S, Schiano Moriello A, Cerrato S, Fusco M, Puigdemont A, De Petrocellis L, Di Marzo V. The anti-inflammatory mediator palmitoylethanolamide enhances the levels of 2-arachidonoyl-glycerol and potentiates its actions at transient receptor potential vanilloid type-1 channels. Br J Pharmacol. 2016;173(7): (Cod ) Di Marzo V. Endocannabinoidi diretti e indiretti : biomodulatori endogeni di protezione. Direct and indirect endocannabinoids: endogenous biomodulators with protective roles. Proceedings SkinALIA2012, Verona, Italy. 30th-31st March 2012: pp (Cod ) 11. Campora L, Miragliotta V, Ricci E, Cristino L, Di Marzo V, Albanese F, della Valle MF, Abramo F. Cannabinoid receptor type 1 and 2 expression in the skin of healthy dogs and dogs with atopic dermatitis. Am J Vet Res. 2012;73(7): (Cod ) 12. Rasenack N, Müller BW. Micron-size drug particles: common and novel micronization techniques. Pharm Dev Technol. 2004;9(1):1-13. (Cod ) 13. Joshi JT. A Review on Micronization Techniques. J Pharm Sci Technol. 2011;3(7): (Cod ) 14. Impellizzeri D, Bruschetta G, Cordaro M, Crupi R, Siracusa R, Esposito E, Cuzzocrea S. Micronized/ultramicronized palmitoylethanolamide displays superior oral efficacy compared to nonmicronized palmitoylethanolamide in a rat model of inflammatory pain. J Neuroinflammation. 2014;11(1):136 (Cod ) 15. Nestmann ER. Safety of micronized palmitoylethanolamide (micropea): lack of toxicity and genotoxic potential. Food Sci Nutrition. 2016;DOI: /fsn3.392 (Cod ) 16. Cerrato S, Brazis P, della Valle MF, Miolo A, Petrosino S, Di Marzo V, Puigdemont A. Effects of palmitoylethanolamide on the cutaneous allergic inflammatory response in Ascaris hypersensitive Beagle dogs. Vet J. 2012;191(3): (Cod ) 17. Scarampella F, Abramo F, Noli C. Clinical and histological evaluation of an analogue of palmitoylethanolamide, PLR 120 (comicronized Palmidrol INN) in cats with eosinophilic granuloma and eosinophilic plaque: a pilot study. Vet Dermatol. 2001;12(1):29-39 (Cod. 6248) 18. Noli C, della Valle MF, Miolo A, Medori C, Schievano C, Skinalia Clinical Research Group. Efficacy of ultra-micronized palmitoylethanolamide in canine atopic dermatitis: an open-label multi-centre study. Vet Dermatol. 2015;26(6):432-e101 (Cod ) Invio articoli citati. Gli articoli sono disponibili presso il CeDIS (Centro di Documentazione e Informazione Scientifica). Per richiedere l invio gratuito di una copia (al solo scopo di studio personale) inviare una mail a cedis@innovet.it, indicando il codice riportato tra parentesi alla fine del riferimento bibliografico specifico. Per accedere a BiblioVet, il servizio di documentazione on line disponibile alla sezione CeDIS, è sufficiente registrarsi sul sito Informazione riservata ai Medici Veterinari Innovet Italia S.r.l. - Milano - Tutti i diritti di riproduzione, traduzione e adattamento anche parziale sono riservati per tutti i Paesi. MB