Genetica del comportamento e sviluppo: i modelli gemellari

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1 Genetica del comportamento e sviluppo: i modelli gemellari Valentina Riva, PhD valentina.riva@bp.lnf.it IRCCS Eugenio Medea, La Nostra Famiglia, Bosisio Parini (LC Università Milano-Bicocca Corso di Ecologia dello sviluppo

2 Cos è la Genetica del Comportamento? Sebbene abbia questo nome, la Genetica del Comportamento è di fatto la disciplina che più di qualsiasi altra è riuscita a dimostrare l importanza dei fattori extragenetici nell influenzare le differenze tra gli individui.

3 Genetica del Comportamento scopo della genetica del comportamento è quello di generare modelli che possano avere il potere di dimostrare il contributo di effetti genetici, ambientali condivisi e ambientali unici nell influenzare le differenze individuali per un determinato comportamento osservabile e misurabile

4 LA GENETICA DEL COMPORTAMENTO - Perchè le persone sono diverse tra loro? - Perchè i figli assomigliano ai loro genitori? - Perchè i fratelli sono così diversi? SCOPO: indagare le cause delle differenze individuali GENETICHE AMBIENTALI

5 PARENTELA GENETICA e SOMIGLIANZA FENOTIPICA Vi sono caratteri complessi (quali ad esempio la capacità cognitiva generale e la schizofrenia) per i quali la somiglianza è proporzionale alla quantità di geni condivisi I gemelli identici saranno più simili dei gemelli fraterni. I parenti di primo grado saranno più simili rispetto a quelli di secondo grado.

6 PARENTELA GENETICA Nonni 25% Padre/madre 50% Fratelli/ gemello fraterno 50% Probando Figli 50% Gemello identico 100% Nipoti 25%

7 TRATTI COMPLESSI: grado di concordanza tra gemelli MZ versus gemelli DZ Condizioni mediche Disturbi mentali (From: Plomin et al. 1994, Science 264: )

8 LA RICERCA GENETICA IN PSICOLOGIA L ereditabilità non implica un DETERMINISMO GENETICO Poiché i tratti comportamentali sono generalmente influenzati da geni multipli e fattori ambientali, il legame fra geni specifici e tratti/disturbi comportamentali è solo probabilistico: i geni rappresentano solo un fattore di rischio che aumenta la probabilità di sviluppare la malattia

9 LA RICERCA GENETICA IN PSICOLOGIA Dimostrare l influenza genetica sui tratti comportamentali non significa che l ambiente non sia importante Nella maggior parte dei casi per i tratti complessi l influenza dell ambiente è importante quanto l influenza genetica

10 GENETICA DEL COMPORTAMENTO È possibile scindere l effetto dei geni da quello dell ambiente sulla base delle somiglianze fra parenti? Metodi della GENETICA QUANTITATIVA STUDI SUI GEMELLI STUDI SUGLI ADOTTIVI

11 LA GENETICA QUANTITATIVA: variabilità genetica Il 99,9% della sequenza del genoma umano è identico fra gli individui Lo 0,1% della sequenza del genoma umano è diverso fra gli individui Nonostante la maggior parte del DNA umano sia identico in tutti gli esseri umani, lo 0,1% che differisce -3 milioni di coppie di basi- è responsabile della influenza genetica per i tratti complessi, come le dimensioni comportamentali e i disturbi.

12 INTERPRETARE L EREDITABILITA Contributo delle differenze genetiche nel determinare le differenze osservate fra individui per un particolare carattere in una particolare popolazione. È importante ricordare che: l ereditabilità si riferisce alle differenze individuali (VARIABILITA ), non al fenotipo di un singolo individuo!

13 LA GENETICA QUANTITATIVA: variabilità ambientale Insieme di tutte le influenze non dovute a fattori genetici VARIABILI SOCIODEMOGRAFICHE + VARIABILI INDIVIDUALI

14 VARIABILI SOCIODEMOGRAFICHE Insieme di tutte le esperienze nel corso dell intero arco di vita - STATO SOCIOECONOMICO - SCOLARITA DEI GENITORI - EVENTI STRESSANTI DI VITA

15 AMBIENTE PRENATALE Patrimonio genetico Feto Fattori ambientali dovuti al rapporto con l organismo materno: - Settimane di gestazione - Fumo materno in gravidanza - Uso di farmaci durante la gravidanza - Infezioni virali - Diabete gestazionale

16 AMBIENTE PERINATALE -Peso alla nascita -Problemi al parto -Allattamento al seno

17 IL METODO GEMELLARE È l unità fondamentale delle analisi nell ambito della genetica del comportamento I modelli gemellari analizzano le differenze individuali per un dato tratto e scompongono la varianza fenotipica totale in VARIANZA GENETICA, VARIANZA AMBIENTALE CONDIVISA e VARIANZA AMBIENTALE UNICA

18 GENERALIZZABILITA I gemelli presentano alcune peculiarità: Nascono spesso prematuri Condividono lo stesso utero durante la gravidanza Sono in media più piccoli dei neonati singoli TUTTAVIA Non sembrano essere diversi dai figli unici per quanto riguarda la personalità e la psicopatologia

19 FREQUENZA DELLE NASCITE GEMELLARI In Italia, circa una gravidanza su 77 è gemellare un terzo di tipo monozigote due terzi di tipo dizigote La frequenza di gravidanze trigemine o quadrigemine è molto più rara (1 su 3000; 1 su circa) un terzo dello stesso sesso un terzo di sesso opposto

20 MONOZIGOTI (derivano da un unico zigote) Si sviluppano da una singola cellulauovo, fecondata da un solo spermatozoo, che si divide in due nelle prime due settimane di sviluppo dell'embrione. Il risultato è che si sviluppano due bambini con patrimonio genetico identico. 20

21 DIZIGOTI I gemelli dizigoti si sviluppano da due cellule uovo, rilasciate in una sola ovulazione, che sono fecondate da due diversi spermatozoi. I gemelli dizigoti condividono lo stesso tipo di relazione genetica che esiste tra "comuni" fratelli, da qui il termine di gemelli "fraterni".

22 La definizione della zigosità è semplice nel caso di gemelli di sesso opposto, ma diviene più complessa quando i gemelli sono dello stesso sesso. In passato si pensava che un criterio discriminante potesse essere il numero delle placente rinvenute dopo il parto; oggi si sa che il principio non è attendibile poiché nelle gravidanze di gemelli monozigoti il numero di placente dipende dal momento in cui avviene la divisione dello zigote e la presenza di due placente non necessariamente prova che i gemelli siano dizigoti.

23 La determinazione della zigosità richiede, dunque, procedure più complesse. Questionari che indagano la somiglianza fisica tra gemelli questionario di Goldsmith Tipizzazione del DNA: consiste nel comparare piccole porzioni di materiale genico per verificarne l uguaglianza.

24 ACCERTAMENTO DELLA ZIGOSITA : il questionario di Goldsmith 1) Nelle seguenti domande Le chiediamo alcune informazioni circa le caratteristiche fisiche di ognuno dei due gemelli: Colore degli occhi: Gemello A.. Gemello B.. Quanto secondo Lei i gemelli sono simili per questa caratteristica? nessuna differenza qualche differenza minima sono chiaramente differenti Colore dei capelli: Gemello A.. Gemello B.. Quanto secondo Lei i gemelli sono simili per questa caratteristica? nessuna differenza qualche differenza minima sono chiaramente differenti Tipo capelli (ricci, lisci, ecc.): Gemello A... Gemello B. Quanto secondo Lei i gemelli sono simili per questa caratteristica? nessuna differenza qualche differenza minima sono chiaramente differenti Altezza (in centimetri): Gemello A...Gemello B.. Quanto secondo Lei i gemelli sono simili per questa caratteristica? nessuna differenza qualche differenza minima sono chiaramente differenti

25 ACCERTAMENTO DELLA ZIGOSITA : il questionario di Goldsmith 2) Ora Le chiediamo di rispondere ad alcune domande, scegliendo la risposta che ritiene più appropriata: -I suoi figli vengono confusi l uno con l altro? spesso qualche volta raramente o mai - Da chi vengono confusi l uno con l altro? (E possibile dare più di una risposta): genitori fratelli/sorelle più grandi nonni e/o baby sitter compagni di gioco abituali da nessuno - I suoi gemelli si assomigliano fisicamente come due gocce d acqua? Si No - Secondo Lei i suoi figli: sono gemelli monovulari (monozigoti, identici) sono gemelli biovulari (dizigoti, fraterni) non so - Su quale base ha risposto alla domanda precedente (monovulari/biovulari)? Ritiene che i suoi figli siano biovulari perché: Non sono esattamente uguali Per ragioni che vanno oltre le caratteristiche fisiche (specificare quali)

26 ACCERTAMENTO DELLA ZIGOSITA : il questionario di Goldsmith 3) Ora La preghiamo di rispondere alle seguenti domande che riguardano il suo comportamento nei confronti dei due gemelli. Infatti, alcuni genitori di gemelli tendono a far risaltare le loro somiglianze, mentre altri le loro differenze. a) Può indicarci se lei: tende a sottolineare le somiglianze sempre spesso qualche volta mai oppure tende a sottolineare le differenze sempre spesso qualche volta mai b) Può indicarci se i suoi gemelli: SI NO -Frequentano classi diverse -Sono vestiti in modo diverso -Fanno/hanno giochi diversi -Hanno amici diversi -Fanno attività extra-scolastiche diverse(sport, oratorio, ecc.) -Mangiano cose diverse -Dormono nella stessa stanza (Goldsmith,1991)

27 STUDI SUI GEMELLI La maggiore somiglianza fra i gemelli monozigoti potrebbe essere causata dall ambiente piuttosto che dall influenza genetica (IPOTESI DEGLI AMBIENTI EQUIVALENTI) Secondo l EEA, i gemelli, indipendentemente dalla zigosità, sono ugualmente correlati per il loro grado di esposizione agli eventi ambientali di rilievo per il tratto osservato. Presuppone che le somiglianze causate dall ambiente siano le stesse per entrambi i tipi di gemelli: i gemelli identici condividono le esperienze ambientali comuni nella stessa misura dei gemelli fraterni.

28 EQUAL ENVIRONMENT ASSUMPTION È possibile quantificare in maniera corretta i fattori causali delle differenze fenotipiche solo se l assunto è rispettato Se venisse violato? Se l assunto fosse violato, ossia se i gemelli identici condividessero un ambiente molto più simile dei gemelli fraterni, l influenza genetica verrebbe sovrastimata L assunto è risultato valido per tratti d interesse per la psicologia clinica e la psichiatria

29 Riassumendo Il metodo gemellare si fonda sui seguenti aspetti base: -gemelli MZ sono al 100% uguali geneticamente e condividono le influenze ambientali comuni (C) -gemelli DZ sono al 50% uguali geneticamente e condividono le influenze ambientali comuni (C) -gemelli MZ e DZ sono egualmente correlati per il loro grado di esposizione agli eventi ambientali di rilievo (Equal Environment Assumption- EEA) in grado di influenzare il tratto in osservazione

30 PSICOPATOLOGIA DELLO SVILUPPO & GENETICA DEL COMPORTAMENTO MZ DZ Cosa le unisce?

31 LA PSICOPATOLOGIA DELLO SVILUPPO L approccio della psicopatologia dello sviluppo è volto a comprendere la relazione fra lo sviluppo normale e le sue deviazioni maladattive e sottolinea l importanza di guardare alla psicopatologia in relazione ai maggiori cambiamenti (fisici, cognitivi, socio-emotivi) che tipicamente avvengono nelle principali fasi di transizione che caratterizzano l età evolutiva.

32 LA GENETICA DEL COMPORTAMENTO Quale contributo può dare la genetica del comportamento allo studio della psicopatologia dello sviluppo? Contribuisce alla comprensione dei processi normali e patologici poiché indaga le cause delle differenze individuali Gli individui che appartengono ad una stessa specie, infatti, nonostante si somiglino per molti aspetti,mostrano una considerevole variabilità di comportamenti, esito dell azione tra un insieme di fattori genetici e ambientali, evidente già nelle manifestazioni temperamentali precoci.

33 PSICOPATOLOGIA DELLO SVILUPPO e GENETICA DEL COMPORTAMENTO Il comune interesse per le differenze psicologiche individuali e per l ambito dello sviluppo, rende la psicopatologia dello sviluppo e la genetica del comportamento due discipline con importanti potenzialità di arricchimento reciproco.

34 In che modo la genetica del comportamento contribuisce alla comprensione dei processi di sviluppo normali e patologici? MODELLO GEMELLARE UNIVARIATO QUANTIFICARE LE INFLUENZE GENETICHE E AMBIENTALI SU UN TRATTO COMPORTAMENTALE O UN DISTURBO MODELLO GEMELLARE BIVARIATO CAPIRE LE CAUSE DELLA COMORBILITA TRA DUE O PIU DISTURBI PSICOPATOLOGICI MODELLO GEMELLARE LONGITUDINALE STABILIRE IN CHE MISURA I FATTORI GENETICI E AMBIENTALI CONTRIBUISCONO ALLA STABILITA E AL CAMBIAMENTO DEL COMPORTAMENTO NEL TEMPO

35 MODELLO GEMELLARE UNIVARIATO QUANTIFICARE LE INFLUENZE GENETICHE E AMBIENTALI SU UN TRATTO COMPORTAMENTALE O UN DISTURBO 1/.5 1 A C E A C E Fenotipo Gemello 1 Fenotipo Gemello 2

36 A La varianza genetica (a 2 ) è quella attribuibile a sistemi di più geni, ciascuno con un contributo che si aggiunge a quelli degli altri. L ereditabilità è un indice della proporzione della variazione totale di un tratto dovuta alla variazione genetica tra membri di una popolazione. C La varianza ambientale comune (c 2 ) è quella attribuibile a fattori ambientali condivisi dai gemelli all interno della famiglia (lavoro dei genitori, perdita di un genitore, aspetti normativi delle cure parentali, livello socioculturale ed economico ) e al di fuori di essa (amicizie, ambiente scolastico ). E La varianza ambientale unica (e 2 ) è quella attribuibile a esperienze uniche per ciascun gemello. 24 Novembre 2015 Università Milano Bicocca, Corso di Ecologia dello Sviluppo 36

37 LA VARIANZA FENOTIPICA Una volta misurata la varianza, gli studi di genetica quantitativa hanno lo scopo di scinderla, cioè di dividere la varianza totale in parti attribuibili a componenti genetiche e componenti ambientali. Gli studi sui gemelli consentono di scomporre la VARIANZA FENOTIPICA: Vp=Va+Vc+Ve

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40 LA VARIANZA FENOTIPICA L insieme di questi fattori nel loro contributo specifico singolo e nelle loro interazioni contribuisce a modellare le persone nella loro unicità, e spiega le differenze tra gli individui. Le somiglianze tra persone della stessa famiglia non possono che derivare da ciò che hanno in comune: a e c le differenze non possono che derivare da ciò che non condividono, cioè E (e dalla porzione di patrimonio genetico non condiviso). a= fattori genetici additivi c= fattori ambientali condivisi da entrambi i gemelli Contribuiscono alle somiglianze fra gemelli e= fattori ambientali unici per ciascun gemello Contribuiscono alle differenze fra gemelli

41 CORRELAZIONE FRA GEMELLI Osservando le correlazioni nei MZ e nei DZ è possibile formulare delle ipotesi riguardo all entità dei contributi dei tre fattori causali (A, C, E) La correlazione MZ e DZ rappresenta la fonte di somiglianza tra gemelli a + c rmz= a 2 + c rdz= a 2 /2 + c Ad es. rmz= 1 Ad es. rdz= 0,50 È possibile ipotizzare che il tratto in esame sia influenzato esclusivamente da fattori di natura genetica

42 CORRELAZIONI TRA GEMELLI rmz= 0,80 rdz= 0,50 È possibile ipotizzare che il tratto in esame sia influenzato in larga parte da fattori di natura genetica rmz= 0,80 rdz= 0,75 È possibile ipotizzare che il tratto in esame sia influenzato in larga parte da fattori di natura ambientale condivisa rmz= 0,30 rdz= 0,25 È possibile ipotizzare che il tratto in esame sia influenzato in larga parte da fattori di natura ambientale unica

43 ABILITA DI LETTURA a 2 = 0.56 c 2 = 0.32 e 2 = 0.12 rmz? rdz? rmz= a 2 + c 2 =0.88 rdz= a/2 + c= 0.60

44 ADHD a 2 = 0.68 c 2 = 0.06 e 2 = 0.26 rmz? rdz? rmz= a 2 + c 2 =0.74 rdz= a/2 + c= 0.40

45 MODELLO GEMELLARE BIVARIATO CAPIRE LE CAUSE DELLA COMORBILITA TRA DUE O PIU DISTURBI PSICOPATOLOGICI SCOPO: Chiarire la natura della covariazione tra due condizioni contemporaneamente presenti nello stesso individuo La correlazione fenotipica è dovuta all'azione di geni che predispongono per entrambe le condizioni (pleiotropismo) o a fattori ambientali che agiscono come fattori di rischio per entrambe?

46 MODELLO GEMELLARE BIVARIATO CAPIRE LE CAUSE DELLA COMORBILITA TRA DUE O PIU DISTURBI PSICOPATOLOGICI r A r C r E A C E A C E DISTURBO LETTURA ADHD

47 r A = 0,30 r C = 0,10 r E = 0,60 La covariazione tra il disturbo della lettura e il disturbo antisociale è determinato in gran parte da fattori di origine ambientale non condivisa

48 MODELLO GEMELLARE LONGITUDINALE STABILIRE IN CHE MISURA I FATTORI GENETICI E AMBIENTALI CONTRIBUISCONO ALLA STABILITA E AL CAMBIAMENTO 1 DEL COMPORTAMENTO NEL TEMPO 1/ /0.5 1 A C E A C E A C E A C E Fenotipo Gemello 1 Fenotipo Gemello 2? Fenotipo Gemello 1 Fenotipo Gemello 2 t 1 t 2

49 MODELLO GEMELLARE LONGITUDINALE Il modello gemellare univariato permette di avere solo un idea statica dei fattori che contribuiscono a modellare un dato comportamento. I fattori determinanti un dato fenotipo (genetici ed ambientali) sono sempre gli stessi nel tempo, o variano in natura ed entità?

50 MODELLO GEMELLARE LONGITUDINALE Ragioniamo in termini di fattori ambientali di rischio: Ve ne possono essere alcuni che possono esercitare degli effetti che permangono nel corso della vita e alcuni che potrebbero produrre solo un effetto transitorio sulla suscettibilità ad ammalare Oppure, ragioniamo in termini di geni: Diversi sistemi genici si possono attivare e disattivare nel corso della vita, mentre altri hanno un effetto stabile

51 Differential heritability of adult and juvenile antisocial traits M. J. Lyons, W. R. True, S. A. Eisen, J. Goldberg, J. M. Meyer, S. V. Faraone, L. J. Eaves and M. T. Tsuang Arch Gen Psychiatry Nov;52(11): Antisocial Traits a 2 c 2 e 2 Juvenile Adult In età giovanile sembrerebbero essere più importanti i fattori ambientali condivisi, mentre in età adulta sembrerebbero più importanti i fattori genetici. Il peso dei fattori ambientali unici rimane invariato

52 Conclusioni Le domande sul SE e sul QUANTO i fattori genetici influenzino i caratteri e i disturbi psicologici rappresentano solo i primi passi per la comprensione delle differenze individuali. Il passo successivo sarà quello di comprendere QUALI geni e quali specifici fattori ambientali sono coinvolti in un determinato fenotipo. Genetica molecolare identificazione di polimorfismi associati con il disturbo Misurazioni ambientali negli studi genetici contribuirà all identificazione di fattori di rischio specifici, valutandone l impatto sul tratto in esame.