Dove e quando agiscono gli strumenti dell epigenetica?

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1 Dove e quando agiscono gli strumenti dell epigenetica?

2 Soprattutto nello sviluppo embrionale dove il silenziamento è estremamente importante. La metilazione agisce sulla struttura della cromatina e ciò determina quali geni devono essere silenziati nello sviluppo embrionale dopo la divisione cellulare.

3 Metilazione e gemelli monozigoti Si verifica una nascita di gemelli monozigoti ogni 250 nascite in tutto il mondo. Per ragioni ancora sconosciute, l'ovulo fecondato si clona dando origine a embrioni distinti, ciascuno dei quali sarà geneticamente identico all'altro dall'inizio alla fine della vita nonostante, crescendo e sviluppandosi, vada incontro a differenze ambientali, alcune delle quali potranno modificarne l'aspetto e il comportamento.

4 Gemelli monozigoti (identici?) Geneticamente sì. Ma epigeneticamente?

5 Chromosome regions with differential DNA methylation in young and old monozygous twins. (Image Copyright (2005) National Academy of Sciences, U.S.A) Significant DNA methylation: thick red and green blocks in the ideograms. The 50-year-old twin pair shows abundant changes in the pattern of DNA methylation (green=hypermethylation and red=hypomethylation), 3-year-old twins have a very similar DNA methylation (yellow).

6 Epigenetic differences arise during the lifetime of monozygotic twins. Proc Natl Acad Sci U S A Jul 26;102(30): "...We found that, although twins are epigenetically indistinguishable during the early years of life, older monozygous twins exhibited remarkable differences in their overall content and genomic distribution of 5- methylcytosine DNA and histone acetylation, affecting their gene-expression portrait. These findings indicate how an appreciation of epigenetics is missing from our understanding of how different " phenotypes can be originated from the same genotype.

7 Qualche cambiamento epigenetico mostra ereditarieta Significa che questi cambiamenti possono passare da una generazione all altra?

8 Imprinting genomico Un fenomeno che ha luogo quando l espressione di due alleli con sequenza di basi identica produce effetti diversi nello sviluppo dell embrione a seconda che la copia venga ereditata dal genitore maschio o dalla genitrice femmina. Questo fenomeno avviene in un numero piccolo, ma non trascurabile, di loci umani (oggi stimato intorno a 100)

9 Imprinting In alcune circostanze particolari solo un allele funziona, mentre la trascrizione dell altro risulta inibita (esclusione allelica). Un gene è sottoposto a imprinting materno quando viene inibita selettivamente l espressione dell allele materno e la proteina viene prodotta solo a partire dall allele paterno. Viceversa, esiste il caso in cui viene represso l allele di origine paterna (imprinting paterno) e la proteina viene sintetizzata solamente a partire dallo stampo costituito dall'allele materno.

10 Espressione differenziale di un gene in relazione alla sua origine parentale Bardotto: incrocio tra un asina e un cavallo Mulo: incrocio tra cavalla e asino Cavallo 2N=64 Asino 2N=62

11 il ligre e il tigone

12 Leoni, tigri e attività sessuale I leoni maschi sono fra i mammiferi sessualmente più attivi. Si è osservato che in cattività si accoppiano anche con tigri femmine. Da questa unione nascono dei ligri, che con la loro lunghezza di oltre 3,5 m e un peso doppio rispetto a quello dei genitori, fanno sembrare tigri e leoni dei gattini. Se invece ad accoppiarsi sono una tigre maschio e un leone femmina, l'incrocio che ne risulta, ovvero un tigone, è molto più piccolo. Perché i ligri sono così grandi e i tigoni così piccoli? Perché, se si accoppiano una tigre e un leone, è importante quale dei due sia il padre e quale la madre? Dalla biologia non abbiamo forse imparato che entrambi i genitori forniscono lo stesso contributo genetico? È chiaro che i genitori hanno un influsso diverso sulle modalità di funzionamento dei geni.

13 Inattivazione di un intero cromosoma X nelle femmine dei mammiferi Gatta calico

14 Imprinting Esempi di geni umani repressi per imprinting sono: l'insulinlike growth factor 2, IGF2, un gene localizzato sul cromosoma 11 di cui viene represso selettivamente l'allele materno, e il cui mrna deriva quindi dall'espressione del solo allele paterno, o il gene adiacente chiamato H19, codificante per un RNA non codificante e sottoposto viceversa a imprinting paterno, e di cui viene quindi espresso solo l allele di origine materna. Il meccanismo molecolare con cui la cellula realizza il fenomeno dell imprinting è tuttora sconosciuto, sebbene sia correlato probabilmente alla metilazione del DNA. La repressione di un allele potrebbe avvenire tramite un alto grado di metilazione selettiva

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16 Epigenetica e tumori L'impossibilità di reprimere certi geni può produrre una pericolosa cacofonia. Una metilazione troppo ridotta del DNA può modificare la configurazione della cromatina. Ciò influisce sull'attivazione e la repressione di determinati geni dopo la divisione cellulare. Una metilazione eccessiva può distruggere il lavoro protettivo fatto dai soppressori tumorali e dai geni riparatori del DNA. Tali epimutazioni sono state osservate in un ampio spettro di tumori. Queste regolazioni epigenetiche consentono l'esplorazione di nuove strade terapeutiche.

17 Farmaci epigenetici nel cancro Sono stati usati farmaci epigenetici demetilanti il DNA, quali Azacitidina e Decitabina inibitori della istone deacetilasi, quali la Tricostatina A

18 La dieta altera l espressione genica? Recenti studi di laboratorio su topi inbred (ottenuti cioè mediante accoppiamenti nello stesso ceppo familiare) hanno dimostrato come modifiche alla loro dieta originale possano influenzare la loro progenie. La loro pelliccia può essere marrone, gialla o a chiazze, a seconda di come il GENE AGOUTI viene metilato durante la crescita embrionale. Quando le madri incinte sono state alimentate con supplementi ricchi di gruppi metilici, come acido folico e vitamina B12, la loro progenie ha sviluppato una pelliccia per la maggior parte marrone. La maggior parte dei nuovi nati dei topi di controllo (a cui non erano stati somministrati supplementi) aveva la pelliccia gialla.

19 l'essere umano è "molto più della somma dei suoi geni" Annosa diatriba : fino a che punto l'impronta genetica, piuttosto che i segnali ambientali, influiscono sullo sviluppo e la personalità degli individui? Grazie all' epigenetica, ora sappiamo che esistono meccanismi che vanno oltre il determinismo genetico e questo ci offre la libertà di vivere come veri individui. L'esempio migliore è costituito da gemelli geneticamente identici che possono sviluppare profili patologici e prospettive di vita diverse. Pertanto l'essere umano è "molto più della somma dei suoi geni" e probabilmente la ricerca epigenetica avrà un impatto significativo sui valori etici e culturali della nostra società "postgenomica". Thomas Jenuwein (Vienna, Austria)