Esaurimento precoce della funzione ovarica A. Gallinelli

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1 U.O.C. Ostetricia e Ginecologia Ospedale B. Ramazzini Carpi (Direttore: Dr. P. Accorsi) Centro Procreazione Assistita Equipe medica Responsabile: Dr. A. Gallinelli Dr.ssa M. Berra Dr.ssa S. Ferrari Dr.ssa C. Lanzoni Equipe biologica Dr. ssa Rita Bianchi Assistenza infermieristica e amministrativa I.P. Monica Corradi, Caterina Caporusso Esaurimento precoce della funzione ovarica A. Gallinelli

2 ESAURIMENTO OVARICO PRECOCE (POF) DEFINIZIONE Premature Ovarian Failure (POF) e una sindrome che si esprime con insufficienza ovarica e deplezione oocitaria. E caratterizzata da Ipogonadismo Ipergonadotropo, che si manifesta in donne di eta inferiore a 40 anni, e si presenta con tutto il corollario sintomatologico tipico del periodo menopausale, in maniera tanto piu marcata quanto piu precoce e la cessazione dei flussi mestruali. Il termine insufficienza ovarica e da preferire rispetto a menopausa precoce poiche non tutte queste pazienti hanno una completa e definitiva cessazione della loro attivita ovarica, mantenendo o i segni endocrini di attivita ovarica residua o la presenza di strutture follicolari all esame ecografico.

3 Tale disordine ormonale e determinato dalla perdita della sensibilita ovarica nei confronti delle gonadotropine pituitarie (FSH e LH), che vengono secrete secondo un asse a feedback sia inibitorio che stimolatorio operante tra l ipotalamo, l ipofisi e le gonadi.

4 L esaurimento ovarico precoce e caratterizzato dalla presenza di amenorrea conseguente alla cessazione della funzione ovarica (amenorrea secondaria) o a un difetto primario dell ovaio con assenza completa di menarca (amenorrea primaria). Quest ultima e la forma piu grave e nel 50% dei casi e da riferire ad una disgenesia ovarica.

5 ESAURIMENTO OVARICO PRECOCE (POF) EPIDEMIOLOGIA La POF e una sindrome eterogenea che interessa circa 1:100 donne di eta poco inferiore ai 40 anni, 1:1000 donne all eta di 30 anni e 1: donne all eta di 20 anni. No POF POF?

6 ESAURIMENTO OVARICO PRECOCE (POF) EZIOPATOGENESI

7 ESAURIMENTO OVARICO PRECOCE (POF) EZIOLOGIA 1. Iatrogene (chirurgia, radio-chemioterapia) 2. Autoimmuni 3. Infettive (Herpes Zoster, CMV, parotite) 4. Disordini recettoriali (FSHR, LHR) 5. Difetti Cromosoma X (Sindrome di Turner, X-fragile). 80% ESHRE POF guidelines 2015 Ripetute stimolazioni ovariche in PMA

8 1. Iatrogene Menopausa chirurgica: ovariectomia bilaterale (per esempio, in caso di endometriosi bilaterale o neoplasia). Cure chemioterapiche: nella terapia dei Linfomi di Hodgkin o le leucemie. Cure radioterapiche: irradiazioni al piccolo bacino per curare tumori in quella sede, oppure total body prima di un trapianto di midollo.

9 2. Autoimmuni Presenza di Ab Anti-ovaio. (Di solito associata a Ipotiroidismo o a difetti corticosurrenalici -Morbo di Addison). MEN di I e II tipo, Ipoparatiroidismo, Artrite Reumatoide, Diabete IDDM, Anemia Perniciosa, Porpora Trombocitopenica Idiopatica, Vitiligine, Lupus Eritematoso Sistemico.

10 3. Genetiche Difetti autosomici: Gene: 1. Sindrome BPES FOXL2 cromosoma 3 2. Poliendocrinopatia autoimmune AIRE cromosoma Galattosemia GALT cromosoma 9 4. Recettore FSH FSHR cromosoma 2 5. Recettore LH LHR cromosoma 2

11 ESAURIMENTO OVARICO PRECOCE (POF) LABORATORIO La ridotta riserva ovarica e evidenziata: 1. dal progressivo aumento dei livelli sierici di FSH 2. da ridotti livelli di Estradiolo 3. da ridotti livelli di Inibina B. 4. da ridotti livelli di Ormone Anti-Mulleriano (AMH)

12 Il dosaggio del livello ematico di FSH in terza giornata del ciclo mestruale e l indice di riserva ovarica piu utilizzato attualmente. Questo valore rappresenta una misura indiretta del numero di follicoli. Valori FSH > 15 mui/ml correlano positivamente con l invecchiamento ovarico e con una minore possibilita di ottenere una gravidanza, anche mediante tecniche di PMA.

13 Il valore dell Estradiolo (E2) basale a terzo giorno del ciclo mestruale, come predittivo di riserva ovarica, e dibattuto. Studi dimostrano che il livello di E2 assume un importante ruolo prognostico se correlato all FSH. Tuttavia se il livello ematico di 17-beta estradiolo < 30 pg/ml la ricomparsa del ciclo e poco probabile; se < 20 pg/ml siamo di fronte all esaurimento della funzione follicolare con una produzione residuale di estrogeni.

14 L Inibina B e un ormone glicoproteico appartenente alla famiglia dei TGF-β, prodotto dalle cellule della granulosa nei follicoli in crescita. Rappresenta il piu potente inibitore dell FSH e si riduce quando il numero dei follicoli ovarici e prossimo all esaurimento. La riduzione dei livelli di Inibina B determina un aumento della produzione dell ormone follicolo stimolante. si e osservato che, quando al terzo giorno del ciclo i valori di Inibina B < 45 pg/ml, la risposta alla stimolazione ovarica nei protocolli di PMA e ridotta e la percentuale di gravidanza e significativamente piu bassa rispetto al controllo.

15 Recentemente, l Ormone Anti-Mulleriano (AMH) e stato introdotto come nuovo marker di riserva ovarica. L AMH e prodotto dalle cellula della granulosa dei follicoli antrali e pre-antrali, ed e considerato l indice del reclutamento follicolare. Tende a diminuire gradualmente con l avanzare dell eta femminile ed e correlato al numero dei follicoli antrali. AMH (ng/ml) AMH (ng/ml) Il dosaggio dell AMH puo essere effettuato sia in fase follicolare che luteale, in quanto non si modifica nell arco del ciclo mestruale, anche se manca una precisa standardizzazione dei suoi livelli plasmatici. EFP pg/ml,ov Un valore di riferimento e di 0.25 (years) Menstrual cycle conage una sensibilita, specificita e predittivita del 96,8%. 1 0 LP

16 LIVELLO MEDIO SIERICO DI FSH > 20 mui/ml LIVELLO MEDIO DI ESTRADIOLO < 30 pg/ml LIVELLO MEDIO DI AMH LIVELLO MEDIO DI INIBINA B < 0.25 pg/ml < 45 pg/ml

17 Conta dei follicoli antrali Piccoli follicoli di diametro 2-8 mm. Si misurano ecograficamente nella fase follicolare precoce e correlano con la riserva ovarica. Il cut off che viene usualmente usato e quello di considerare diminuito il patrimonio di follicoli antrali se questo risulta uguale o minore a 10 al terzo giorno del ciclo. Se i follicoli antrali sono meno di 4, il numero di gravidanze ottenute e probabilmente estremamente esiguo. Antral Follicle Counts by Age Antral Follicle Count Age

18 Tutte questi markers offrono informazioni sul numero di follicoli e/o ovociti, NULLA ci dicono direttamente sulla loro qualità che resta il parametro direttamente correlabile alla possibilità di ottenere una gravidanza e all outcome della stessa.

19 ESAURIMENTO OVARICO PRECOCE (POF) PROBLEMATICHE

20 ESAURIMENTO OVARICO PRECOCE (POF) 1. Cicli irregolari e corti SINTOMI 2. Vampate 3. Sudorazioni notturne 4. Riduzione del desiderio sessuale 5. Irritabilita 6. Secchezza vaginale 7. Insonnia Alcune donne con POF possono continuare ad avere cicli mestruali e non presentare alcun sintomo!

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22 In queste donne i sintomi menopausali si presentano anticipati di o più anni e possono essere attenuati mediante Trattamento Ormonale Sostitutivo (TOS) La terapia sostitutiva mira a integrare il deficit di Estrogeni, non piu sintetizzati. Possono essere assunti assieme a Progestinici per contrastare gli effetti indesiderati sull'endometrio indotti da una terapia basata esclusivamente su estrogeni.

23 Nei casi di esaurimento ovarico precoce (POF) e di estrema importanza identificare anticipatamente la potenziale perdita della funzione ovulatoria. In tale caso, difatti, e necessario fornire alla paziente la finestra di potenzialita riproduttiva della quale essa puo disporre. Il 50% delle donne vive la impossibilità di concepimento come un lutto (ESHRE guidelines 2016) In queste donne la fertilita spontanea e molto bassa. Meno del 10% delle donne hanno un concepimento spontaneo e anche la stimolazione dell'ovulazione in genere fallisce. In caso di POF de facto o incipiente, l unica chance di gravidanza realistica è: Diagnosi precoce ricorso alle idonee tecniche di PMA.

24 Gentile concessione Dott.ssa MT Villani

25 ?!? POF! Modificata da Gent.le concessione Dott. F Capodanno, Prof. GB La Sala Centro Sterilità P Bertocchi S.O.C. Ostetricia e Ginecologia

26 Gent.le concessione Dott.ssa MT Villani, Prof. GB La Sala Centro Sterilità P Bertocchi S.O.C. Ostetricia e Ginecologia

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29 Gent.le concessione Dott. F Capodanno, Prof. GB La Sala Centro Sterilità P Bertocchi S.O.C. Ostetricia e Ginecologia

30 Presto, semplice, bene E chiedere troppo?